血友病治療及抑制物處理

1、血友病治療及抑制物處理血友病治療及抑制物處理1 1四川學(xué)學(xué)華西第二醫(yī)院四川學(xué)學(xué)華西第二醫(yī)院 血液科血液科2 23 3血友病特點(diǎn)與危害性血友病特點(diǎn)與危害性 終生替代治療終生替代治療4 4燙烙法燙烙法1100年年冷沉淀物用于治療血友病冷沉淀物用于治療血友病1964年年基因療法開(kāi)始臨床試驗(yàn)基因療法開(kāi)始臨床試驗(yàn)1998年年1934年年斯泰芬斯泰芬血漿首次用于治療血友病血漿首次用于治療血友病1936年年1992年年首支重組首支重組因子因子問(wèn)世1955年年靜脈注射血漿蛋白靜脈注射血漿蛋白發(fā)明發(fā)明因子靜脈注射法因子靜脈注射法1937年年血友病治療發(fā)展歷程血友病治療發(fā)展歷程5 5血友病治療血友病治療 中國(guó)血友

2、病專家共識(shí)中國(guó)血友病專家共識(shí)6 6治療劑量治療劑量u1U/kg可使血漿可使血漿F水平提高水平提高2%，體內(nèi)半，體內(nèi)半衰衰期為期為8-12小時(shí)小時(shí)u F首次需要量首次需要量=（需要達(dá)（需要達(dá)到的到的濃度濃度-基礎(chǔ)基礎(chǔ)濃度）濃度） 體重體重（kg） 0.5；每；每812小時(shí)小時(shí)輸輸注首劑一半，直到出血停止或注首劑一半，直到出血停止或傷口結(jié)痂傷口結(jié)痂血友病血友病A：uF濃縮制劑（血漿或重組）濃縮制劑（血漿或重組）u冷沉淀：冷沉淀： FVIII 60100U/ U 冷沉淀冷沉淀 僅用于無(wú)濃縮物，輕、中型僅用于無(wú)濃縮物，輕、中型 血友病血友病Au新鮮冰凍血漿：新鮮冰凍血漿： 1U FVIII/ml FF

3、P 1030ml/kg，q12h 很難使凝血因子很難使凝血因子25%制劑選擇制劑選擇u 早期早期u 足量足量u 足療程足療程治療原則治療原則血友病治療血友病治療 按需治療按需治療7 7血友病治療血友病治療 按需治療按需治療治療劑量治療劑量u1U/kg可提高可提高 FIX% 1%，半衰期半衰期18-24小時(shí)，每小時(shí)，每12-24小時(shí)輸注一次，嚴(yán)重出血小時(shí)輸注一次，嚴(yán)重出血或手術(shù)則仍需或手術(shù)則仍需12小時(shí)一次小時(shí)一次uF首劑需要量首劑需要量=（需要達(dá)（需要達(dá)到的到的濃度濃度-基礎(chǔ)基礎(chǔ)濃度）濃度） 體體重（重（kg）；每）；每1224小時(shí)小時(shí)輸注首劑一半，直到出血輸注首劑一半，直到出血停止或傷口結(jié)痂

4、停止或傷口結(jié)痂u血友病血友病B：uF濃縮制劑（血漿或重組）濃縮制劑（血漿或重組）u凝血酶原復(fù)合物凝血酶原復(fù)合物u新鮮冰凍血漿：新鮮冰凍血漿： 1U FIX/ml FFP 1030ml/kg，q12h 很難使凝血因子很難使凝血因子25%制劑選擇制劑選擇u 早期早期u 足量足量u 足療程足療程治療原則治療原則8 8血友病治療血友病治療 按需治療按需治療出血程度出血程度欲達(dá)因子水平欲達(dá)因子水平（%）療程療程（天）（天）極重度（顱內(nèi)出血）及大手術(shù)極重度（顱內(nèi)出血）及大手術(shù)60801014重重 度度（威脅生命出血：包括消化道、腹腔、咽喉、（威脅生命出血：包括消化道、腹腔、咽喉、髂腰肌等）髂腰肌等）405

5、0710中中 度度（關(guān)節(jié)、非危險(xiǎn)部位肌肉等出血）（關(guān)節(jié)、非危險(xiǎn)部位肌肉等出血）304057輕輕 度度（皮下、非危險(xiǎn)部位軟組織等出血）（皮下、非危險(xiǎn)部位軟組織等出血）2030349 9血友病治療血友病治療 按需治療按需治療出血程度出血程度因子因子VIII因子因子IX重重 度度（威脅生命出血、顱內(nèi)出（威脅生命出血、顱內(nèi)出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷及大手術(shù)等）血、嚴(yán)重創(chuàng)傷及大手術(shù)等）首日首日50U/kg，q12h維持因子活性維持因子活性50%,57日日必要時(shí)維持活性必要時(shí)維持活性30% ,57日日首日首日80U/kg維持因子活性維持因子活性40%,57日日必要時(shí)維持活性必要時(shí)維持活性30% ,57日日中中 度度（

6、明顯關(guān)節(jié)出血、輕度創(chuàng)（明顯關(guān)節(jié)出血、輕度創(chuàng)傷）傷）20U/kg，q12h，連用，連用2日后可日后可隔日應(yīng)用，直至止血隔日應(yīng)用，直至止血30U/kg，直至止血，直至止血輕輕 度度1015U/kg，q12h1530U/kg，qd，共，共13次次1010血友病治療血友病治療 輔助治療輔助治療休休 息息避免受傷的肢避免受傷的肢體活動(dòng)體活動(dòng)冰冰 敷敷壓壓 迫迫濕毛巾包冰塊濕毛巾包冰塊或冰袋敷或冰袋敷5 5分鐘，分鐘，停停2020分鐘，可分鐘，可反復(fù)，減少疼反復(fù)，減少疼痛與出血痛與出血彈性繃帶或彈力彈性繃帶或彈力襪包扎關(guān)節(jié)或壓襪包扎關(guān)節(jié)或壓迫肌肉迫肌肉抬抬 高高出 血 部 位 抬 高出 血 部 位 抬 高

7、至 心 臟 高 度 以至 心 臟 高 度 以上 ， 減 少 出 血上 ， 減 少 出 血部 位 壓 力 ， 減部 位 壓 力 ， 減少出血少出血急性出血急性出血1111血友病治療血友病治療 輔助治療輔助治療1212血友病治療血友病治療 輔助治療輔助治療1313血友病治療血友病治療 輔助治療輔助治療1414血友病治療血友病治療 FVIII抑制物診斷及處理抑制物診斷及處理FVIII抑制物：是體內(nèi)產(chǎn)生的具有滅活凝抑制物：是體內(nèi)產(chǎn)生的具有滅活凝血因子血因子VIII促凝活性的抗體（即中和抗促凝活性的抗體（即中和抗體），可引起體），可引起FVIII水平降低水平降低同 種 免 疫 抗 體同 種 免 疫 抗

8、體 (allo- antibodies):血友病血友病(HA)患者患者輸注輸注FVIII制品后制品后產(chǎn)生的抗產(chǎn)生的抗FVIII抗抗體體自身免疫抗體自身免疫抗體(Auto-antibodies ，獲得性，獲得性FVIII抑制物抑制物) ：非血友病患者產(chǎn)生非血友病患者產(chǎn)生的抗的抗FVIII抗體抗體1515血友病治療血友病治療 FVIII抑制物診斷處理抑制物診斷處理類型類型發(fā)病率發(fā)病率危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素診斷年齡診斷年齡自發(fā)緩解自發(fā)緩解遺傳性血友病遺傳性血友病重重 度度10% 50%患者因素患者因素：嚴(yán)重程度嚴(yán)重程度種族種族基因型基因型免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)50% 9歲歲出現(xiàn)高峰出現(xiàn)高峰: 50輸注日輸注日相

9、對(duì)少見(jiàn)相對(duì)少見(jiàn)輕或中度輕或中度3%13%治療相關(guān)因素治療相關(guān)因素：替代治療的起止替代治療的起止時(shí)間、種類、劑時(shí)間、種類、劑量及方式量及方式獲得性血友病獲得性血友病1/106/年年特發(fā)性特發(fā)性: 50%自身免疫病自身免疫病妊娠妊娠腫瘤腫瘤平均平均: 65歲歲范圍范圍: 2-90歲歲 30%1616血友病治療血友病治療 FVIII抑制物診斷處理抑制物診斷處理臨床特征臨床特征自身抗體自身抗體同種抗體同種抗體臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)出血特征出血特征軟組織血腫、淤斑、軟組織血腫、淤斑、肌肉出血、消化道或肌肉出血、消化道或泌尿生殖系統(tǒng)出血泌尿生殖系統(tǒng)出血關(guān)節(jié)積血或肌肉出血關(guān)節(jié)積血或肌肉出血出血部位出血部位通常多個(gè)

10、部位通常多個(gè)部位反復(fù)一個(gè)部位反復(fù)一個(gè)部位靶關(guān)靶關(guān)節(jié)節(jié)殘余殘余FVIII 活性活性多數(shù)殘余多數(shù)殘余 FVIII活性活性3% 15%通 常 檢 測(cè) 不 到 殘 余通 常 檢 測(cè) 不 到 殘 余 FVIII活性活性FVIII因因子抑制物子抑制物1717血友病治療血友病治療 FVIII抑制物診斷處理抑制物診斷處理 rF發(fā)生抑制物的危險(xiǎn)高于血漿源性發(fā)生抑制物的危險(xiǎn)高于血漿源性F的的假說(shuō)假說(shuō)？ 單用血漿源性單用血漿源性FVIII：約有：約有80%的抑制物是的抑制物是高反應(yīng)型，且不易消失；單用高反應(yīng)型，且不易消失；單用rFVIII：50%抑制物是高反應(yīng)型，其中抑制物是高反應(yīng)型，其中1/3是一過(guò)性是一過(guò)性的的

11、，可在短時(shí)間內(nèi)消失，可在短時(shí)間內(nèi)消失 在一定輸注次數(shù)范圍內(nèi)，抑制物的發(fā)生率常在一定輸注次數(shù)范圍內(nèi)，抑制物的發(fā)生率常隨著輸注次數(shù)的增加而增加，但超過(guò)一定次隨著輸注次數(shù)的增加而增加，但超過(guò)一定次數(shù)抑制物反而減少數(shù)抑制物反而減少 重型血友病重型血友病A患者在經(jīng)過(guò)患者在經(jīng)過(guò)100次的輸注后多次的輸注后多數(shù)患者數(shù)患者FVIII抑制物可以消失抑制物可以消失 初次使用初次使用FVIII治療的年齡越小越易產(chǎn)生治療的年齡越小越易產(chǎn)生 1個(gè)月患兒接受替代治療后期抑制物發(fā)生率個(gè)月患兒接受替代治療后期抑制物發(fā)生率41%，而，而18個(gè)月患兒只有個(gè)月患兒只有18%1818血友病治療血友病治療 FVIII抑制物診斷處理抑制

12、物診斷處理123臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 突發(fā)出血加重、突發(fā)出血加重、頻率增加，或頻率增加，或?qū)σ酝娲螌?duì)以往替代治療無(wú)效療無(wú)效實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查檢測(cè)檢測(cè)FVIII/FIXFVIII/FIX抑制物抑制物，并排除，并排除狼瘡抗凝物及抗狼瘡抗凝物及抗心磷脂抗體存在心磷脂抗體存在低滴度抑制物：低滴度抑制物：5BU/ml5BU/ml；高滴度抑制物：高滴度抑制物：5BU/ml5BU/ml1919血友病治療血友病治療 FVIII抑制物診斷處理抑制物診斷處理急性出血急性出血抑制物消除抑制物消除HA：低滴度者低滴度者:加大劑量，加大劑量，高滴度者高滴度者:豬豬FVIII、rhFVIIa或或PCCHB：低滴度者低滴

13、度者:加大劑量，加大劑量，高滴度者高滴度者:rhFVIIa免疫耐受誘導(dǎo)免疫耐受誘導(dǎo)Immune tolerance induction, ITI:規(guī)律性使用相同凝血規(guī)律性使用相同凝血因子因子25200u/kg qdqod，數(shù)月至數(shù)年，數(shù)月至數(shù)年抑制物消除抑制物消除免疫抑制劑免疫抑制劑u 對(duì)獲得性血友病療對(duì)獲得性血友病療效肯定效肯定u藥物：藥物：潑尼松潑尼松、環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺、Rituximab、環(huán)胞霉環(huán)胞霉素素、硫唑嘌呤硫唑嘌呤兒童血友病診治面臨的三大問(wèn)題兒童血友病診治面臨的三大問(wèn)題v出血沒(méi)有得到良好控制，導(dǎo)致出血沒(méi)有得到良好控制，導(dǎo)致關(guān)節(jié)形態(tài)和功能異常（關(guān)節(jié)殘關(guān)節(jié)形態(tài)和功能異常（關(guān)節(jié)殘疾）疾

14、）vFVIII治療導(dǎo)致抗體產(chǎn)生和后續(xù)治療導(dǎo)致抗體產(chǎn)生和后續(xù)FVIII治療無(wú)效治療無(wú)效vFVIII治療導(dǎo)致病毒感染治療導(dǎo)致病毒感染20202121血友病治療的目標(biāo)及方式血友病治療的目標(biāo)及方式對(duì)象對(duì)象治療目標(biāo)治療目標(biāo)治療方式治療方式成人成人避免嚴(yán)重出血危及生命避免嚴(yán)重出血危及生命按需治療或預(yù)防治療按需治療或預(yù)防治療盡量降低出血造成的損害盡量降低出血造成的損害防止已形成的關(guān)節(jié)損害繼續(xù)進(jìn)展防止已形成的關(guān)節(jié)損害繼續(xù)進(jìn)展兒童兒童避免出血和靶關(guān)節(jié)形成避免出血和靶關(guān)節(jié)形成常規(guī)預(yù)防治療常規(guī)預(yù)防治療確保骨關(guān)節(jié)形態(tài)和功能正常確保骨關(guān)節(jié)形態(tài)和功能正常避免病毒感染等并發(fā)癥避免病毒感染等并發(fā)癥2222血友病治療血友病治療

15、 預(yù)防治療預(yù)防治療預(yù)防治療預(yù)防治療：有規(guī)律輸入相應(yīng)凝血因子：有規(guī)律輸入相應(yīng)凝血因子血血漿中因子長(zhǎng)期維持一定水平漿中因子長(zhǎng)期維持一定水平減少反復(fù)出減少反復(fù)出血、致殘血、致殘健康成長(zhǎng)健康成長(zhǎng)初級(jí)預(yù)防：初級(jí)預(yù)防：嬰幼兒在確診后嬰幼兒在確診后第第12次出血時(shí)次出血時(shí)或或2歲前即開(kāi)始實(shí)歲前即開(kāi)始實(shí)施預(yù)防治療施預(yù)防治療次級(jí)預(yù)防：次級(jí)預(yù)防：嬰幼兒嬰幼兒/ /患兒有明顯患兒有明顯的靶關(guān)節(jié)出血的靶關(guān)節(jié)出血/ /關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)損害后，開(kāi)始預(yù)防損害后，開(kāi)始預(yù)防治療治療2323血友病治療血友病治療 預(yù)防治療預(yù)防治療預(yù)防治療預(yù)防治療方式方式2424血友病治療血友病治療 預(yù)防治療預(yù)防治療血友病血友病A A血友病血友病B B標(biāo)準(zhǔn)

16、劑量：標(biāo)準(zhǔn)劑量：FVIII 2540U/kg次，次，tiw /qod小劑量：小劑量：10U/kg次，次，biw標(biāo)準(zhǔn)劑量：標(biāo)準(zhǔn)劑量：FIX 2540U/kg次，次，biw小劑量：小劑量：20U/ kg次，次，qw早期開(kāi)始預(yù)防治療可有效降低抗體產(chǎn)生率早期開(kāi)始預(yù)防治療可有效降低抗體產(chǎn)生率2525抑制物產(chǎn)生是目前最嚴(yán)重、治療費(fèi)用最高的血友病相關(guān)并發(fā)癥Samantha C. Treatment-related risk factors of inhibitor development in previously untreated patients with hemophilia A: the CANA

17、L cohort study. Blood 2007 109: 4648-4654預(yù)防治療可有效避免關(guān)節(jié)損害預(yù)防治療可有效避免關(guān)節(jié)損害2626預(yù)防治療與按需治療相比，可有效減少關(guān)節(jié)出血預(yù)防治療與按需治療相比，可有效減少關(guān)節(jié)出血n=33n=32P P0.0010.00187%Manco-Johnson et al. NEJM 2007;357(6):535-544短期預(yù)防治療即可明顯改善活動(dòng)能力短期預(yù)防治療即可明顯改善活動(dòng)能力2727P均均FISH評(píng)分：從自我照顧評(píng)分：從自我照顧(進(jìn)食和理毛、沐浴、穿衣進(jìn)食和理毛、沐浴、穿衣)， 轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移(坐、蹲坐、蹲)、活動(dòng)度、活動(dòng)度(步行、步行、爬樓梯爬樓梯

18、) 3類類7個(gè)方面來(lái)評(píng)價(jià)患者的獨(dú)立能力個(gè)方面來(lái)評(píng)價(jià)患者的獨(dú)立能力 短期預(yù)防治療劑量短期預(yù)防治療劑量10u/kg 10u/kg 每周兩次，持續(xù)每周兩次，持續(xù)8 8周以上周以上短期預(yù)防治療效果的臨床觀察短期預(yù)防治療效果的臨床觀察 （南方醫(yī)院（南方醫(yī)院n=23 n=23 ）預(yù)防治療前預(yù)防治療前預(yù)防治療期間預(yù)防治療期間 變化幅度變化幅度出血頻率（次出血頻率（次/ /月月/ /例）例）4.42.31.20.9 72.7嚴(yán)重出血嚴(yán)重出血 ( (例次例次) )51 80.0每月因用量（每月因用量（U/kg/ /月）月）839.1363.91741.3276.6107.5FISH評(píng)分評(píng)分13.87.423.74.9發(fā)達(dá)國(guó)家和我國(guó)專家提示預(yù)防治療首選重組因子發(fā)達(dá)國(guó)家和我國(guó)專家提示預(yù)防治療首選重組因子v國(guó)內(nèi)外專家診治建議均推薦重組因子用于預(yù)防治療，尤其是沒(méi)有國(guó)內(nèi)外專家診治建議均推薦重組因子用于預(yù)防治療，尤其是沒(méi)有血漿制品暴露史以及未感染病毒的血友病患者：血漿制品暴露史以及未感染病毒的血友病患者：澳大利亞血友病治療指南澳大利亞血友病治療指南6.1.3明確指出明確指出:“重組因子在治療選擇中優(yōu)重組因子在治療選擇中優(yōu)于人血源性因子于人血源性因子 ”2008年發(fā)表于年發(fā)表于Hemophilia雜志的英國(guó)血友病治療指南也指出雜志的英國(guó)血友病治療指南也指出:“先天先天性血友病病人應(yīng)當(dāng)選擇基因重組產(chǎn)品治療，特別是