糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松

1、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松 糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid inducedosteoporosis，GIOP)是一種因?yàn)閮?nèi)源或外源糖皮質(zhì)激素所致的，以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的代謝性骨病。l醫(yī)源性- 長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物 最常見(jiàn)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥最常見(jiàn)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥構(gòu)成骨的物質(zhì)減少構(gòu)成骨的物質(zhì)減少 骨量低下骨量低下骨組織微結(jié)構(gòu)破壞骨組織微結(jié)構(gòu)破壞 骨強(qiáng)度下降骨強(qiáng)度下降 骨脆性增加骨脆性增加 易致骨折易致骨折骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松嚴(yán)重骨質(zhì)疏松嚴(yán)重骨質(zhì)疏松 正常正常Courtesy Dr. A. Boydel美國(guó)一項(xiàng)社區(qū)調(diào)查顯示，總?cè)丝诘拿绹?guó)一項(xiàng)社區(qū)調(diào)查顯示，總?cè)丝诘?0

2、.2-0.5%0.2-0.5%使用使用 GCs GCs 超過(guò)超過(guò)50%50%的的 GCs GCs 使用者出現(xiàn)骨量丟失并導(dǎo)致骨折。使用者出現(xiàn)骨量丟失并導(dǎo)致骨折。l英國(guó)一項(xiàng)大型回顧性研究顯示約英國(guó)一項(xiàng)大型回顧性研究顯示約 0.9%0.9%的成人的成人( (計(jì)計(jì) 409000) 409000) 曾使用曾使用GCsGCs，l調(diào)查表明長(zhǎng)期接受超生理劑量的糖皮質(zhì)激素調(diào)查表明長(zhǎng)期接受超生理劑量的糖皮質(zhì)激素 （強(qiáng)的松）（強(qiáng)的松）7.5mg/d 7.5mg/d 易發(fā)生骨質(zhì)疏松，易發(fā)生骨質(zhì)疏松， 且與糖皮質(zhì)激素的初始量及用且與糖皮質(zhì)激素的初始量及用藥時(shí)間呈正比藥時(shí)間呈正比椎體椎體, ,髖部骨折危險(xiǎn)性與強(qiáng)的松劑量呈

3、顯著相關(guān)髖部骨折危險(xiǎn)性與強(qiáng)的松劑量呈顯著相關(guān)流行病學(xué)快速的骨丟失發(fā)生在快速的骨丟失發(fā)生在GCGC開(kāi)始治療的開(kāi)始治療的最初最初3-3-6 6月，月，6-126-12月達(dá)高峰月達(dá)高峰 隨后是較緩慢的下降隨后是較緩慢的下降, ,骨折危險(xiǎn)性增加骨折危險(xiǎn)性增加, ,這種危險(xiǎn)性不依賴于原這種危險(xiǎn)性不依賴于原有的基礎(chǔ)病變、有的基礎(chǔ)病變、 年齡、性別而獨(dú)立存在年齡、性別而獨(dú)立存在的的F u j i t a T, S a t o m u r a A. C a l c i f T i s s u eI n t , 2 0 0 0 ，6 6 : 1 9 5 一一 1 9 9M c K e n z i e R, R

4、e y n o l d s J C J R h e u m a t o l , 2 0 0 0 ，2 7: 2 2 2 2 - 2 2 2 5流行病學(xué) 強(qiáng)的松應(yīng)用時(shí)間反映強(qiáng)的松應(yīng)用的總劑量強(qiáng)的松應(yīng)用時(shí)間反映強(qiáng)的松應(yīng)用的總劑量長(zhǎng)期使用長(zhǎng)期使用生理劑量的糖皮質(zhì)激素也可引起 骨丟失既使更小劑量如每日2.5mg也難以阻止骨質(zhì) 疏松的發(fā)生絕經(jīng)后婦女及50歲以上的男性為高危人群。流行病學(xué)國(guó)外的調(diào)查顯示在長(zhǎng)期接受激素治療的患國(guó)外的調(diào)查顯示在長(zhǎng)期接受激素治療的患者中不足者中不足1515的患者同時(shí)接受了的患者同時(shí)接受了OPOP的預(yù)防的預(yù)防治療治療流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制糖皮質(zhì)激素

5、性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制lGCGC對(duì)骨組織的直接作用對(duì)骨組織的直接作用 -抑制骨形成抑制骨形成 降低成骨細(xì)胞數(shù)量和活性來(lái)降低成骨細(xì)胞數(shù)量和活性來(lái) 降低骨形成降低骨形成 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)糖皮質(zhì)激素通過(guò)降低骨鈣素、I型 膠原的基因表達(dá)抑制成骨細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)成骨細(xì) 胞和骨細(xì)胞凋亡，使骨細(xì)胞的數(shù)量減少 -增加骨吸收增加骨吸收 GCGC可刺激破骨細(xì)胞合成增加可刺激破骨細(xì)胞合成增加 GC使得破骨細(xì)胞生成增多并降低體內(nèi)護(hù)骨素基因使得破骨細(xì)胞生成增多并降低體內(nèi)護(hù)骨素基因osteoprotegerin(osteoprotegerin(骨形成一個(gè)標(biāo)志骨形成一個(gè)標(biāo)志血清骨鈣素水平血清骨鈣素水平和成骨細(xì)胞合成的抗再吸收細(xì)胞因

6、子和成骨細(xì)胞合成的抗再吸收細(xì)胞因子) )的表達(dá)的表達(dá)lGCGC對(duì)骨組織的間接作用對(duì)骨組織的間接作用 糖皮質(zhì)激素通過(guò)影響成骨細(xì)胞對(duì)甲狀旁腺激素、前列腺激素、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和1,25(0H)2D3，的反應(yīng)影響成骨細(xì)胞的功能 l對(duì)鈣離子代謝的影響對(duì)鈣離子代謝的影響 降低胃腸道鈣離子吸收，降低胃腸道鈣離子吸收， 抑制腎鈣離子的重吸收抑制腎鈣離子的重吸收 持續(xù)過(guò)量的治療導(dǎo)致顯著的高鈣尿癥持續(xù)過(guò)量的治療導(dǎo)致顯著的高鈣尿癥甲狀旁腺素、性激素、生長(zhǎng)激素等都參與了骨甲狀旁腺素、性激素、生長(zhǎng)激素等都參與了骨的代謝誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化增殖的代謝誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化增殖lPTHPTH增強(qiáng)骨吸收，增加骨鈣的釋放增強(qiáng)骨吸收，

7、增加骨鈣的釋放, GC, GC通過(guò)對(duì)通過(guò)對(duì)甲狀旁腺的直接作用降低胃腸道鈣吸收和增加甲狀旁腺的直接作用降低胃腸道鈣吸收和增加尿鈣泄尿鈣泄l通過(guò)影響下丘腦通過(guò)影響下丘腦- -垂體垂體- -腎上腺軸上的不同位點(diǎn)腎上腺軸上的不同位點(diǎn)來(lái)影響性激素的分泌來(lái)影響性激素的分泌lGCGC對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 GCsGCs通過(guò)促進(jìn)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收及抑制成骨細(xì)通過(guò)促進(jìn)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收及抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成引起骨質(zhì)疏松胞介導(dǎo)的骨形成引起骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制影響鈣穩(wěn)態(tài)影響鈣穩(wěn)態(tài): : GCsGCs抑制小腸對(duì)鈣、抑制小腸對(duì)鈣、 磷的吸收，增加尿磷的吸收，增加尿鈣排泄，鈣排泄，

8、 引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥對(duì)性激素的作用對(duì)性激素的作用: : GCs 可降低內(nèi)源性垂體促性腺可降低內(nèi)源性垂體促性腺激素水平并抑制腎上腺雄激素合成，激素水平并抑制腎上腺雄激素合成， 雌激素及雌激素及睪睪酮酮合成減少合成減少lGCs對(duì)骨密度的影響l骨量丟失在用藥后6-12個(gè)月最為明顯， 以 代謝活躍的小梁骨為著l GCs 使用者的骨密度（BMD）在治療的第一 年可降低20%， 以后每年約降低3%l隨著GCs 治療時(shí)間的延長(zhǎng),骨量丟失的速度是 絕經(jīng)后人群骨量丟失速度的2-3 倍l對(duì)骨折危險(xiǎn)性的影響l當(dāng)強(qiáng)的松劑量5mg/d時(shí) 椎體和髖部骨折危險(xiǎn)性約為20%l強(qiáng)的松劑量2

9、0mg/d時(shí), 椎體和髖部骨折危險(xiǎn)性升至60%l隨著GCs劑量的增加 其他部位骨折發(fā)生率亦顯著增加狼瘡性腎炎潑尼松治療后骨密度及骨代謝指標(biāo)的變化狼瘡性腎炎潑尼松治療后骨密度及骨代謝指標(biāo)的變化 盧文 郝麗 章秋 等 摘要摘要 目的目的 觀察狼瘡性腎炎長(zhǎng)期潑尼松治療后骨礦含量及骨代謝生化指標(biāo)的變化。方法方法 研究對(duì)象為女性。健康對(duì)照A組 20例，患者組 25例（腎功能正常），于潑尼松治療前、治療后2個(gè)月、4個(gè)月分別用雙能X線骨密度儀測(cè)定相關(guān)部位骨密度，同時(shí)測(cè)定空腹血鈣、磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素（PTH-M）、骨鈣素（BGP）及其它生化指標(biāo)。結(jié)果結(jié)果 LN治療前組除腰L2外各部分骨密度與對(duì)照組無(wú)

10、顯著性差異（p0.05）。潑尼松治療后2個(gè)月骨密度無(wú)明顯變化，治療4個(gè)月時(shí)橈骨骨密度較治療前下降（p0.01）患者治療后2個(gè)月、4個(gè)月血PTH均較治療前上升(p0.01)，血BGP均較治療前下降（p0.01）結(jié)論結(jié)論 狼瘡性腎炎長(zhǎng)期潑尼松治療后各部位骨密度逐漸下降，橈骨骨密度較早發(fā)生改變 強(qiáng)的松治療后血BGP下降,PTH上升，血BGP和PTH是反映繼發(fā)性骨量減少的敏感性生化指標(biāo)較骨形態(tài)學(xué)改變?cè)纭?中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2002，6（6）420-423， 糖皮質(zhì)激素對(duì)狼瘡性腎炎患者骨代謝影響的相關(guān)性研究糖皮質(zhì)激素對(duì)狼瘡性腎炎患者骨代謝影響的相關(guān)性研究 盧文盧文; ;郝麗郝麗; ;邵宜波邵宜波; ;黃家

11、麟黃家麟; ;楊明功楊明功; ; 摘要摘要 目的目的 觀察狼瘡性腎炎患者長(zhǎng)期強(qiáng)的松治療后骨礦含量及骨代謝生化指標(biāo)的變化.方法方法 研究對(duì)象包括對(duì)照組(A組)20例,強(qiáng)的松治療前組(B組)25例,強(qiáng)的松治療后組(C組)31例,用雙能X線骨密度儀測(cè)定相關(guān)部位的骨密度,同時(shí)測(cè)定血鈣、磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素(PTH-M)、骨鈣素(BGP)、24小時(shí)尿鈣及尿肌酐.結(jié)果結(jié)果(1)C組病人各部位骨密度較A組和B組明顯下降(P0.01、P0.05);(2)C組病人血PTH、尿鈣/肌肝(Ca/Cr)分別高于A組和B組(P0.01),血BGP分別低于A組和B組(P0.01);(3)C組病人中骨量減少發(fā)生率隨

12、強(qiáng)的松應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)而增加.多元逐步法回歸分析結(jié)果顯示,腰L2L4、大轉(zhuǎn)子、wards三角區(qū)的骨密度僅與強(qiáng)的松應(yīng)用時(shí)間相關(guān),與病情活動(dòng)、CTX沖擊、血總蛋白、尿Ca/Gr無(wú)關(guān).結(jié)論結(jié)論狼瘡性腎炎患者長(zhǎng)期強(qiáng)的松治療后可引起骨量減少或骨質(zhì)疏松,隨時(shí)間的延長(zhǎng)發(fā)生率漸增,血BGP和PTH是反映繼發(fā)性骨量減少的敏感性生化指標(biāo),較骨形態(tài)學(xué)改變?cè)? 臨床內(nèi)科雜志臨床內(nèi)科雜志2003,20(1):26-282003,20(1):26-28臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 值得注意的是：許多骨質(zhì)疏松癥患者早期無(wú)明顯自覺(jué)癥狀，許多骨質(zhì)疏松癥患者早期無(wú)明顯自覺(jué)癥狀，往往在骨折發(fā)生后經(jīng)往往在骨折發(fā)生后經(jīng)X X線或骨密度檢查時(shí)線或骨密

13、度檢查時(shí)才發(fā)現(xiàn)已有骨質(zhì)疏松改變才發(fā)現(xiàn)已有骨質(zhì)疏松改變骨盆正位像顯示雙側(cè)股骨頭壞死，右股骨骨折 雙側(cè)脛腓骨像顯示左脛骨骨折實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查骨形成的指標(biāo)骨形成的指標(biāo)-如血清堿性磷酸酶、骨鈣素、如血清堿性磷酸酶、骨鈣素、I I型前膠原羧基型前膠原羧基末端肽、氨基末端膚等末端肽、氨基末端膚等骨吸收的指標(biāo)骨吸收的指標(biāo)-如尿鈣和肌酐比值、血抗酒石酸酸性磷酸酶、如尿鈣和肌酐比值、血抗酒石酸酸性磷酸酶、尿吡啶啉和脫氧吡啶啉等尿吡啶啉和脫氧吡啶啉等美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) GIOP 委員會(huì)建議長(zhǎng)期（即大于長(zhǎng)期（即大于3 3個(gè)月）接受個(gè)月）接受GCs GCs 治療之初治療之初即應(yīng)測(cè)量腰椎和（或即應(yīng)測(cè)量腰椎和（或) )髖

14、部髖部 BMDBMD在治療期間應(yīng)每在治療期間應(yīng)每 6 6個(gè)月個(gè)月-1-1年重復(fù)測(cè)量年重復(fù)測(cè)量BMDBMD以檢測(cè)有無(wú)骨量丟失以檢測(cè)有無(wú)骨量丟失 治療原則及方案治療原則及方案一般措施基礎(chǔ)藥物治療抗骨質(zhì)疏松藥物治療盡量減少糖皮質(zhì)激素用量， 更換劑型或 給藥途徑， 加用其他免疫抑制劑保證營(yíng)養(yǎng)和足夠的飲食鈣攝人適當(dāng)?shù)呢?fù)重體育活動(dòng)，戒煙，避免酗酒一般措施基礎(chǔ)藥物治療基礎(chǔ)藥物治療鈣劑維生素 D制劑+研究證實(shí)鈣劑加維生素研究證實(shí)鈣劑加維生素 D D 制劑對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用制劑對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用強(qiáng)的松強(qiáng)的松15mg/ d15mg/ d以下劑量的患者可以保持骨量以下劑量的患者可以保持骨量必須定期檢查血鈣，必要時(shí)檢查尿鈣必須定

15、期檢查血鈣，必要時(shí)檢查尿鈣（尿鈣尿鈣 300m g/24h)300m g/24h)GCs GCs 補(bǔ)充鈣劑補(bǔ)充鈣劑 補(bǔ)充維生素補(bǔ)充維生素D D制劑制劑 3 3月月 元素鈣元素鈣1500mg/d1500mg/d左右左右 400-500IU/d( 400-500IU/d(6565歲）歲） （含飲食中的鈣量）（含飲食中的鈣量） 800-1000IU/d 800-1000IU/d（6565歲歲) 或或 1,25(OH) 1,25(OH)2 2Vit DVit D3 3 0.25-0.5ug/d0.25-0.5ug/d 3 3月月 除以上治療外，酌情加用除以上治療外，酌情加用抗骨質(zhì)疏松藥物抗骨質(zhì)疏松藥物

16、抗骨質(zhì)疏松治療措施抗骨質(zhì)疏松治療措施雙膦酸鹽雙膦酸鹽性激素替代治療性激素替代治療 （HRTHRT）降鈣素類降鈣素類甲狀旁腺素氨基端片段甲狀旁腺素氨基端片段（PTH1-34)PTH1-34)骨吸收抑制劑骨形成促進(jìn)劑氟制劑氟制劑: :小規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)可小規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)可增加脊柱增加脊柱BMD ,BMD ,尚須進(jìn)一步驗(yàn)證尚須進(jìn)一步驗(yàn)證雙膦酸鹽雙膦酸鹽l較大規(guī)模的臨床試驗(yàn)表明可增加股骨近端和 脊柱 BMD, 能降低椎體骨折危險(xiǎn)性,對(duì)保持骨 量最有效最有效.l聯(lián)合應(yīng)用維生素D制劑可增強(qiáng)雙膦酸鹽的效果。目前日本、美國(guó)及英國(guó)及國(guó)內(nèi)均目前日本、美國(guó)及英國(guó)及國(guó)內(nèi)均推薦將雙膦酸鹽用于推薦將雙膦酸鹽用于糖皮質(zhì)激

17、素性骨質(zhì)疏松預(yù)防及治療的糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松預(yù)防及治療的一線用藥一線用藥依替磷酸鈉依替磷酸鈉(etidronate)會(huì)引起骨礦化障礙，需周期性間歇治療會(huì)引起骨礦化障礙，需周期性間歇治療， 雙磷酸鹽雙磷酸鹽第第代代第二代第二代 氯甲雙磷酸二鈉氯甲雙磷酸二鈉(骨磷骨磷)，帕米磷酸二鈉，帕米磷酸二鈉(博寧博寧)等等 第三代第三代 阿侖磷酸鈉阿侖磷酸鈉抑制骨吸收能力增強(qiáng)抑制骨吸收能力增強(qiáng)(較依替磷酸鈉增強(qiáng)較依替磷酸鈉增強(qiáng)1000倍倍) 治療劑量不會(huì)引起骨礦化障礙治療劑量不會(huì)引起骨礦化障礙 預(yù)防（每天預(yù)防（每天5mg）和治療（每天）和治療（每天10mg或每周一次或每周一次70mg） 阿侖磷酸鈉應(yīng)用注意點(diǎn)

18、阿侖磷酸鈉應(yīng)用注意點(diǎn)l必須空腹一大杯水送服藥物，保持至少必須空腹一大杯水送服藥物，保持至少30分鐘分鐘 非臥位和不進(jìn)食非臥位和不進(jìn)食l對(duì)食管炎、食管潰瘍、糜爛、吞咽困難患者禁用對(duì)食管炎、食管潰瘍、糜爛、吞咽困難患者禁用 l開(kāi)始使用本品治療前必須糾正低鈣血癥和維生素開(kāi)始使用本品治療前必須糾正低鈣血癥和維生素D缺乏缺乏l腎功能異?；颊呱饔媚I功能異?；颊呱饔?惡心、嘔吐、腹瀉等惡心、嘔吐、腹瀉等 不良反應(yīng)性激素替代治療性激素替代治療 （HRTHRT）限于圍絕經(jīng)期婦女雌激素缺乏癥狀明顯者絕經(jīng)后婦女不適合應(yīng)用雙膦酸鹽者男性性激素水平減低的男性患者尚有爭(zhēng)議尚有爭(zhēng)議l可阻止骨丟失，增加脊柱和髖部的 BMD小規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)男性病人補(bǔ)充睪酮可小規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)男性病人補(bǔ)充睪酮可顯著增加脊柱顯著增加脊柱BMD BM