原發(fā)性膽汁性肝硬化指南解讀PPT通用課件

1、LOGO1原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis （PBC） 指南與進(jìn)展2014.11.262概述概述v一種原因不明的慢性炎性膽汁淤積性肝病一種原因不明的慢性炎性膽汁淤積性肝病v一種原因不明的主要由一種原因不明的主要由T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性肝內(nèi)微細(xì)胞介導(dǎo)的慢性肝內(nèi)微膽管破壞性炎癥膽管破壞性炎癥v一種小葉間和葉間隔肝內(nèi)膽管的慢性炎癥性病變一種小葉間和葉間隔肝內(nèi)膽管的慢性炎癥性病變v自身免疫有關(guān)自身免疫有關(guān)v小葉間破壞呈不可逆進(jìn)行性進(jìn)展小葉間破壞呈不可逆進(jìn)行性進(jìn)展v80%-90%為女性為女性v84%伴有肝外自身免疫性綜合征伴有肝外自身免疫性綜合征3發(fā)現(xiàn)史

2、發(fā)現(xiàn)史v 1826年，年，Rayer發(fā)表了第一篇有關(guān)發(fā)表了第一篇有關(guān)黃瘤黃瘤發(fā)生在中年婦女身上發(fā)生在中年婦女身上的文章。的文章。v 1851年，年，Addison和和Gall觀察到了皮膚的觀察到了皮膚的結(jié)節(jié)性黃瘤和肝臟結(jié)節(jié)性黃瘤和肝臟病理病理的相關(guān)性。的相關(guān)性。v Virchon是第一位描述這些是第一位描述這些皮膚損害和膽汁郁積和肝硬化皮膚損害和膽汁郁積和肝硬化的相的相關(guān)性。關(guān)性。v 在在1876年，年，Hanot描述了高營(yíng)養(yǎng)肝硬化和慢性瘙癢之間的關(guān)描述了高營(yíng)養(yǎng)肝硬化和慢性瘙癢之間的關(guān)系，這闡明了由于肝實(shí)質(zhì)損害所致的系，這闡明了由于肝實(shí)質(zhì)損害所致的膽汁郁積是瘙癢的原因膽汁郁積是瘙癢的原因。4病

3、因?qū)W病因?qū)WPBC 發(fā)病原因不清楚，有以下因素：發(fā)病原因不清楚，有以下因素：1、遺傳因素、遺傳因素2、環(huán)境因素、環(huán)境因素3、免疫學(xué)的因素、免疫學(xué)的因素4、細(xì)菌學(xué)的因素、細(xì)菌學(xué)的因素5、淋巴細(xì)胞改變、淋巴細(xì)胞改變6、白三烯作為致病因素、白三烯作為致病因素7、肝細(xì)胞膜抗體、肝細(xì)胞膜抗體5遺傳因素遺傳因素v 自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因v 單卵雙生雙胞胎、一級(jí)親屬、家庭成員單卵雙生雙胞胎、一級(jí)親屬、家庭成員v 遺傳易感性，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)基因致病遺傳易感性，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)基因致病v PBC及其它自身免疫性疾病女性患者及其它自身免疫性疾病女性患者X染色單體增加染色單

4、體增加v 導(dǎo)致特定的導(dǎo)致特定的X連鎖基因單倍體不足連鎖基因單倍體不足v PBC患者膽管細(xì)胞表達(dá)患者膽管細(xì)胞表達(dá)雌激素受體雌激素受體v 雌激素受體基因多態(tài)性與雌激素受體基因多態(tài)性與PBC病存在聯(lián)系病存在聯(lián)系v 雌激素信號(hào)可維持膽管細(xì)胞正常形態(tài)雌激素信號(hào)可維持膽管細(xì)胞正常形態(tài)6環(huán)境因素環(huán)境因素v 環(huán)境中各種毒素、感染性物質(zhì)、化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)引起自環(huán)境中各種毒素、感染性物質(zhì)、化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)引起自身連續(xù)性免疫反應(yīng)身連續(xù)性免疫反應(yīng)v PBC最常發(fā)生于工業(yè)和煤炭開(kāi)采地區(qū)（英國(guó)）最常發(fā)生于工業(yè)和煤炭開(kāi)采地區(qū)（英國(guó)）v 大量有毒物質(zhì)包繞的聯(lián)邦廢棄物處置地（紐約）大量有毒物質(zhì)包繞的聯(lián)邦廢棄物處置地（紐約）v

5、硫辛酸硫辛酸及同類(lèi)化合物（及同類(lèi)化合物（6-溴己酸）溴己酸） 可以和抗線粒體抗體發(fā)生交叉反應(yīng)可以和抗線粒體抗體發(fā)生交叉反應(yīng) 可以在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中誘導(dǎo)產(chǎn)生可以在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中誘導(dǎo)產(chǎn)生AMAv 微生物微生物 細(xì)菌含有細(xì)菌含有丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDC） 可與哺乳動(dòng)物發(fā)生完全交叉免疫反應(yīng)可與哺乳動(dòng)物發(fā)生完全交叉免疫反應(yīng)v PBC患者肝組織引流區(qū)淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)患者肝組織引流區(qū)淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)人類(lèi)反轉(zhuǎn)錄病毒人類(lèi)反轉(zhuǎn)錄病毒7免疫因素免疫因素v AMA靶抗原是靶抗原是2-酮酸脫氫酶復(fù)合物成員酮酸脫氫酶復(fù)合物成員PDCv PBC患者患者T細(xì)胞自身免疫應(yīng)答可能會(huì)導(dǎo)致膽管損傷細(xì)胞自身免疫應(yīng)答可能會(huì)導(dǎo)致膽管損

6、傷v CD4、CD8自身反應(yīng)性自身反應(yīng)性T細(xì)胞靶抗原為細(xì)胞靶抗原為PDC-E2v 膽管損傷程度與與膽管損傷程度與與T細(xì)胞對(duì)自身細(xì)胞對(duì)自身PDC攻擊程度一致攻擊程度一致v CD4 T細(xì)胞亞群分泌細(xì)胞亞群分泌IL-178v抗線粒體抗體（抗線粒體抗體（AMA）v線粒體內(nèi)膜的酮酸脫氫酶復(fù)合體（線粒體內(nèi)膜的酮酸脫氫酶復(fù)合體（PDC）表達(dá)）表達(dá)v高度特異高度特異v見(jiàn)于見(jiàn)于90%-95%患者（患者（ vs 1%）9原發(fā)性膽汁性肝硬化（原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）總膽管Duodenum小膽管的破壞小膽管的破壞10流行病學(xué)流行病學(xué)v女性女性65/100 000，男性，男性12/100 000v有家庭聚集性有家庭

7、聚集性 病人親屬的線粒體抗體檢出率升高病人親屬的線粒體抗體檢出率升高v環(huán)境因素環(huán)境因素 v90%的的PBC患者為女性患者為女性v年齡多為年齡多為4060歲，也有小至歲，也有小至20歲或大至歲或大至80歲歲11自然史自然史v一般人群一般人群AMA陽(yáng)性率陽(yáng)性率0.5%v從從AMA陽(yáng)性到持續(xù)肝功能異常陽(yáng)性到持續(xù)肝功能異常6年年（1-19年）年）vAMA陽(yáng)性發(fā)展為陽(yáng)性發(fā)展為PBC 不到不到10%v無(wú)癥狀患者無(wú)癥狀患者10年生存率年生存率 50%-70%v無(wú)癥狀患者平均生存期無(wú)癥狀患者平均生存期 16年年v有癥狀患者平均生存期有癥狀患者平均生存期 5-8年年v組織學(xué)分期進(jìn)展組織學(xué)分期進(jìn)展1期期 1.5年

8、年v54%的無(wú)癥狀的無(wú)癥狀PBC患者死于其它疾病患者死于其它疾病12v英國(guó)英國(guó)770例例PBC患者，患者，5年肝衰竭年肝衰竭 15%v歐洲歐洲236例例PBC患者，患者，5年肝衰竭年肝衰竭25%v256例例PBC患者（患者（28%肝硬化），隨訪肝硬化），隨訪5.6年，年， 食管靜脈曲張食管靜脈曲張 31%， 食管靜脈曲張患者食管靜脈曲張患者3年生存率年生存率59%， 第第1次出血后次出血后3年生存率年生存率46%。 13診斷診斷符合下列標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)符合下列標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)v膽汁淤積的生化學(xué)證據(jù)：膽汁淤積的生化學(xué)證據(jù)：ALPALP升高；升高； （ALPALP2ULN，或，或GT 5ULN）；）；vA

9、MAAMA陽(yáng)性；陽(yáng)性；v肝活檢：非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破肝活檢：非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞的組織學(xué)證據(jù)。壞的組織學(xué)證據(jù)。14生化檢測(cè)生化檢測(cè)vALP肝內(nèi)膽管缺失、炎癥嚴(yán)重度；肝內(nèi)膽管缺失、炎癥嚴(yán)重度；vALT/AST匯管區(qū)、小葉壞死和炎癥程度；匯管區(qū)、小葉壞死和炎癥程度；vIgG升高升高匯管區(qū)、小葉壞死和炎癥程度；匯管區(qū)、小葉壞死和炎癥程度；v膽紅素膽紅素肝內(nèi)膽管缺失、膽管碎片樣壞死程度肝內(nèi)膽管缺失、膽管碎片樣壞死程度v自發(fā)性消退的黃疸自發(fā)性消退的黃疸可除外可除外PBCvALT、AST升高升高4倍倍可能存在其它疾病可能存在其它疾病15Immunological abnorm

10、ality Autoantibody Positive ratevAMA/AMA-M2 96%vRF 70%vSMA 66%vThyroid specific antibody 41%vANA 23%vanti-DNA Ab 22%vIgM 80%16Histology組織學(xué)上分四期：組織學(xué)上分四期：v期期 ，鮮紅色膽管病變（匯管區(qū)炎癥膽管損傷），鮮紅色膽管病變（匯管區(qū)炎癥膽管損傷）v期，期，小膽管增生小膽管增生v期，期，疤痕（間隔纖維化和橋接形成）疤痕（間隔纖維化和橋接形成）v期，期，肝硬化肝硬化 唯一有診斷意義的病變是唯一有診斷意義的病變是間隔或小葉間膽管受損間隔或小葉間膽管受損 這種分期

11、具有局限性，因?yàn)楦闻K的這種分期具有局限性，因?yàn)楦闻K的變化是局灶性的，所以不同部分以變化是局灶性的，所以不同部分以不同速度進(jìn)展，各期可重疊。不同速度進(jìn)展，各期可重疊。17v每期大約歷經(jīng)每期大約歷經(jīng)2年年v肝活檢并非診斷肝活檢并非診斷PBC所必需所必需vPBC活檢取樣誤差很常見(jiàn)活檢取樣誤差很常見(jiàn)v年齡超過(guò)年齡超過(guò)70歲或有其它嚴(yán)重并發(fā)癥，歲或有其它嚴(yán)重并發(fā)癥，PBC不改變不改變預(yù)期壽命，不需要肝活檢預(yù)期壽命，不需要肝活檢18組化：組化：PBC病人的病人的Mallory （馬洛里馬洛里）小體）小體 （ 820）19病理組化：病理組化：PBC病人的膽汁淤積病人的膽汁淤積 （ 1600）20臨床表現(xiàn)臨床

12、表現(xiàn)v疲乏疲乏v瘙癢瘙癢v干燥干燥綜合征綜合征( (SjogrenSjogren syndrome syndrome，SSSS) ) v門(mén)脈高壓門(mén)脈高壓v骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松v高脂血癥高脂血癥v維生素缺乏維生素缺乏21膽汁淤積的臨床和生化表現(xiàn)膽汁淤積的臨床和生化表現(xiàn)v 膽汁成分淤積表現(xiàn)膽汁成分淤積表現(xiàn)u堿性磷酸酶升高堿性磷酸酶升高u谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高u高膽紅素血癥高膽紅素血癥u高結(jié)合膽紅素血癥高結(jié)合膽紅素血癥u高膽固醇血癥及黃色瘤形成高膽固醇血癥及黃色瘤形成u血清膽汁酸鹽升高血清膽汁酸鹽升高uCA-199升高升高v 肝外表現(xiàn)肝外表現(xiàn)u瘙癢瘙癢u疲倦疲倦u脂肪吸收不良所致脂肪瀉脂肪吸收

13、不良所致脂肪瀉u脂溶性維生素吸收不良脂溶性維生素吸收不良u膽固醇吸收不良膽固醇吸收不良u骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松22PBC: Clinical manifestationv Fatigue（乏力）（乏力） 70v Pruritus （瘙癢）（瘙癢） 69v Jaundice（黃疸）（黃疸） 30v Pigmentation （色素沉著）（色素沉著） 55v Hepatomegaly（肝腫大）（肝腫大） 50v Splenomegaly（脾腫大）（脾腫大） 30v Xanthoma（黃瘤）（黃瘤） 20v Asymptomatic（無(wú)癥狀（無(wú)癥狀 ） 3023PBC5期期Schaffner和和Poppe

14、r劃分劃分PBC為為5個(gè)期個(gè)期1、前驅(qū)期、前驅(qū)期2、少癥狀期、少癥狀期3、有癥狀無(wú)黃疸期、有癥狀無(wú)黃疸期4、黃疸期、黃疸期5、后期、后期241、前驅(qū)期、前驅(qū)期v無(wú)特征性癥狀（如乏力、虛脫、短暫的輕度瘙癢無(wú)特征性癥狀（如乏力、虛脫、短暫的輕度瘙癢 ）v輕度肝腫大輕度肝腫大（30%），不伴脾腫大），不伴脾腫大v若酶學(xué)提示膽汁淤積和抗線粒體抗體升高，就可以若酶學(xué)提示膽汁淤積和抗線粒體抗體升高，就可以做出早期診斷做出早期診斷 25 2、少癥狀期、少癥狀期v頻繁加重的頻繁加重的瘙癢瘙癢 v輕度心理改變?nèi)タ淳窨戚p度心理改變?nèi)タ淳窨苬乏力，可能發(fā)生關(guān)節(jié)痛乏力，可能發(fā)生關(guān)節(jié)痛v肝腫大（肝腫大（50%），多

15、無(wú)脾大，食管靜脈曲張出血），多無(wú)脾大，食管靜脈曲張出血少見(jiàn)少見(jiàn)26 3、有癥狀無(wú)黃疸期、有癥狀無(wú)黃疸期v瘙癢瘙癢-瘙痕遍布背部、四肢瘙痕遍布背部、四肢v乏力減輕乏力減輕v瞼黃瘤和黃瘤不常觀察到瞼黃瘤和黃瘤不常觀察到v可導(dǎo)致肢體感覺(jué)異常可導(dǎo)致肢體感覺(jué)異常 v可見(jiàn)肝掌，蜘蛛痣可見(jiàn)肝掌，蜘蛛痣，偶見(jiàn)手指杵狀變。，偶見(jiàn)手指杵狀變。27分別出現(xiàn)什么分別出現(xiàn)什么現(xiàn)象現(xiàn)象 4、黃疸期、黃疸期v瘙癢、黃疸瘙癢、黃疸v血清膽紅素通常超過(guò)血清膽紅素通常超過(guò)5mg/dLv脂溶性維生素吸收障礙脂溶性維生素吸收障礙（VitA、D、E 、K）v少數(shù)病人出現(xiàn)血銅少數(shù)病人出現(xiàn)血銅 尿銅排出尿銅排出 28 5、后期、后期v肝硬

16、化完整征象肝硬化完整征象 v黃疸可伴隨黃疸可伴隨皮膚黑色素沉著，瞼黃瘤、黃瘤皮膚黑色素沉著，瞼黃瘤、黃瘤以及肝以及肝掌增多掌增多 v腹水，食管胃底靜脈曲張出血腹水，食管胃底靜脈曲張出血 v膿毒癥或肝昏迷最終引致死亡膿毒癥或肝昏迷最終引致死亡 v肝細(xì)胞癌發(fā)生肝細(xì)胞癌發(fā)生 （33%的男性和的男性和5%的女性病人）的女性病人）29 30PBC: Differential diagnosis PBCv female +v pruritus+v ALT/ASLv AKP/rGTv AMA-M2v ERCPv Sjogren AIHyoung /middle age femlepruritus+ALT/A

17、STAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP SLE/RA PSCmale+pruritus+ALT/ASLAKP/rGTANCAERCPUC31特殊情況特殊情況AMA陰性陰性PBCv與與AMA陽(yáng)性陽(yáng)性PBC臨床表現(xiàn)、肝臟組織學(xué)及自然史基臨床表現(xiàn)、肝臟組織學(xué)及自然史基本一致。本一致。v抗核抗體（抗核抗體（ANA）/抗平滑肌抗體（抗平滑肌抗體（SMA）陽(yáng)性。）陽(yáng)性。v診斷需肝臟活檢證實(shí)。診斷需肝臟活檢證實(shí)。vMRCP/ERCP排除原發(fā)性硬化性膽管炎排除原發(fā)性硬化性膽管炎/膽道梗阻。膽道梗阻。v瘙癢少見(jiàn)、肝外自身免疫性疾病（如瘙癢少見(jiàn)、肝外自身免疫性疾?。ㄈ鏡A、硬皮?。?、硬皮?。┒?/p>

18、見(jiàn)；多見(jiàn)；IgM水平低水平低v對(duì)對(duì)UDCA生化反應(yīng)無(wú)區(qū)別生化反應(yīng)無(wú)區(qū)別32PBC-AIH重疊綜合征重疊綜合征vAMA陽(yáng)性陽(yáng)性PBC+AIHv先有先有PBC，后出現(xiàn)，后出現(xiàn)AIH，多見(jiàn)，多見(jiàn)v先有先有AIH后有后有PBC，少見(jiàn)，少見(jiàn)v確診為確診為PBC者，應(yīng)考慮是否存在者，應(yīng)考慮是否存在PBC-AIH重疊重疊33診斷：診斷：v1.國(guó)際自身免疫性肝炎組（國(guó)際自身免疫性肝炎組（IAIH-G）評(píng)分或）評(píng)分或v2.ALT5ULN； IgG2ULN和或和或ASMA陽(yáng)性；陽(yáng)性； 肝活檢：中重度匯管區(qū)周?chē)?。（肝活檢：中重度匯管區(qū)周?chē)?。?/3 ）34vPBC/AIH重疊較重疊較PBC預(yù)后差預(yù)后差v289例

19、例PBC長(zhǎng)期隨訪，長(zhǎng)期隨訪，4.3%出現(xiàn)出現(xiàn)AIHv1400例例PBC隨訪，隨訪，5例出現(xiàn)例出現(xiàn)AIHv對(duì)對(duì)UDCA治療反應(yīng)與單獨(dú)治療反應(yīng)與單獨(dú)PBC無(wú)區(qū)別。無(wú)區(qū)別。35AMA陽(yáng)性的陽(yáng)性的AIHv 166例例AIH，5例例AMA陽(yáng)性，組織學(xué)無(wú)膽管變化，陽(yáng)性，組織學(xué)無(wú)膽管變化，長(zhǎng)期隨訪，未發(fā)展為長(zhǎng)期隨訪，未發(fā)展為PBC。36治療治療v癥狀治療（乏力、瘙癢、干燥綜合征）癥狀治療（乏力、瘙癢、干燥綜合征）v預(yù)防性治療（骨質(zhì)疏松、食管靜脈曲張、肝癌、預(yù)防性治療（骨質(zhì)疏松、食管靜脈曲張、肝癌、高膽固醇血癥）高膽固醇血癥）v疾病改善治療疾病改善治療37治療目標(biāo)治療目標(biāo)v癥狀改善癥狀改善( relievin

20、g symptoms)v生化指標(biāo)改善生化指標(biāo)改善(improving biochemical tests)v組織學(xué)改善組織學(xué)改善( halting histological progression)v生存改善生存改善( improving survival)v肝移植的需求減少肝移植的需求減少( decreasing the need of OLT)38vUDCA （Ursodeoxycholic Acid） 13-15mg/kg/d， FDA批準(zhǔn)用于批準(zhǔn)用于PBC 治療的唯一藥物。治療的唯一藥物。39v1981年，年，Leuschner首次發(fā)現(xiàn)首次發(fā)現(xiàn)UDCA能改能改善肝臟指標(biāo)，但其確善肝臟指

21、標(biāo)，但其確切機(jī)制尚不清楚。切機(jī)制尚不清楚。40v親水性膽汁酸親水性膽汁酸v降低潴留的內(nèi)源性疏水性膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞膜的損降低潴留的內(nèi)源性疏水性膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞膜的損害害v減少膽汁酸在回場(chǎng)末端吸收減少膽汁酸在回場(chǎng)末端吸收v上調(diào)小管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上調(diào)小管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Mrp241vPromote bile secretion Ca+ influx, PKC, MAPK：Erk-1, 2vAnti-apoptosis oppose cytotoxicity of hydrophobic bile acidsvImmune regulation ? inhibit HLA-I, II expression in hep

22、atocytes, bile duct epithelium inhibit production of IL-2, IL-4, IFNg by PBMC corticosteriod-like action?UDCA: mechanism of actionBeuers U, et al. Hepatology 1998; 28(6):1449-53.Makino I, et al. J Gastroenterol and Hepatol 1998; 13:659-64.42Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28; 28(6):1449-53.43v組織學(xué)分

23、期早反應(yīng)好組織學(xué)分期早反應(yīng)好v13-15mg/kg優(yōu)于優(yōu)于5-7mg/kg、23-25mg/kgvUDCA不確定時(shí)間的持續(xù)應(yīng)用不確定時(shí)間的持續(xù)應(yīng)用v肝腎病時(shí)不需調(diào)整劑量肝腎病時(shí)不需調(diào)整劑量v消膽胺、膽汁酸多價(jià)螯合劑干擾消膽胺、膽汁酸多價(jià)螯合劑干擾UDCA吸收吸收44v6-9個(gè)月個(gè)月 90% 肝功能改善肝功能改善 2年后年后 20%恢復(fù)恢復(fù) 5年后年后 35%恢復(fù)恢復(fù)v改善改善 LDH-C、靜脈曲張風(fēng)險(xiǎn)、組織學(xué)、靜脈曲張風(fēng)險(xiǎn)、組織學(xué)v不改善不改善 疲乏疲乏/乏力乏力、瘙癢、骨病、自身免疫特征、瘙癢、骨病、自身免疫特征v其它藥物其它藥物 合用不能進(jìn)一步改善肝臟疾病，不優(yōu)于合用不能進(jìn)一步改善肝臟疾病

24、，不優(yōu)于單獨(dú)單獨(dú)UDCA治療。治療。45 16個(gè)個(gè)RCT薈萃分析薈萃分析vUDCA治療治療2年年生存率無(wú)改變生存率無(wú)改變v治療治療4年年或更長(zhǎng)時(shí)間可延緩進(jìn)展到肝移植的時(shí)間或更長(zhǎng)時(shí)間可延緩進(jìn)展到肝移植的時(shí)間v未能減輕肝組織纖維化，但能減緩其發(fā)展過(guò)程未能減輕肝組織纖維化，但能減緩其發(fā)展過(guò)程46UDCA improves survial of PBC patientsPoupan RE, et al. N Engl J Med 1994; 330:1332-7.47PBC- 10 years UDCAPoupan RE, et al. Hepatology 1999;29;1668-71.48UDC

25、A應(yīng)答欠佳患者的治療應(yīng)答欠佳患者的治療v UDCA治療無(wú)應(yīng)答：治療無(wú)應(yīng)答： 在在UDCA治療的情況下治療的情況下PBC仍進(jìn)展為肝硬化和門(mén)靜脈高壓。仍進(jìn)展為肝硬化和門(mén)靜脈高壓。原因：原因：v UDCA劑量不足劑量不足v 不服從治療不服從治療v 合并合并AIH的重疊綜合征的重疊綜合征v 同時(shí)存在動(dòng)脈同時(shí)存在動(dòng)脈-門(mén)靜脈簍等其他肝病門(mén)靜脈簍等其他肝病v 甲狀腺疾病甲狀腺疾病v 口炎性腹瀉?？谘仔愿篂a。49應(yīng)答欠佳者應(yīng)答欠佳者應(yīng)答較好者應(yīng)答較好者提示意義提示意義 主要主訴主要主訴皮膚、鞏膜黃染皮膚、鞏膜黃染體檢肝功能異體檢肝功能異常常疾病進(jìn)展期疾病進(jìn)展期 TBIL、AKP、 GGT 組織學(xué)組織學(xué)-期期

26、多多少少 轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)氨酶明顯升高明顯升高重疊重疊AIH 高球蛋白血癥高球蛋白血癥 IgG升高升高UDCAUDCA應(yīng)答欠佳患者的特點(diǎn)應(yīng)答欠佳患者的特點(diǎn)50v對(duì)對(duì)UDCA生化學(xué)應(yīng)答欠佳的無(wú)肝硬化（生化學(xué)應(yīng)答欠佳的無(wú)肝硬化（13期）患期）患者，可考慮者，可考慮UDCA聯(lián)合布地奈德聯(lián)合布地奈德6-9mg/d治療。治療。v聯(lián)合苯扎貝特聯(lián)合苯扎貝特v聯(lián)合非諾貝特聯(lián)合非諾貝特v聯(lián)合舒林酸聯(lián)合舒林酸v聯(lián)合秋水仙堿聯(lián)合秋水仙堿v聯(lián)合甲氨蝶呤聯(lián)合甲氨蝶呤51PBC-AIH重疊綜合征重疊綜合征vUDCA+糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素v單獨(dú)單獨(dú)UDCA治療治療3個(gè)月，若未出現(xiàn)理想的生化學(xué)應(yīng)個(gè)月，若未出現(xiàn)理想的生化學(xué)應(yīng)答，加用糖

27、皮質(zhì)激素。答，加用糖皮質(zhì)激素。v強(qiáng)的松，初始劑量強(qiáng)的松，初始劑量0.5mg/（kgd），ALT水平出水平出現(xiàn)下降開(kāi)始逐漸減量，總療程現(xiàn)下降開(kāi)始逐漸減量，總療程6個(gè)月以上。個(gè)月以上。52對(duì)癥治療對(duì)癥治療v有有瘙癢瘙癢的的PBC患者初始應(yīng)采用膽酸多價(jià)螯合劑；患者初始應(yīng)采用膽酸多價(jià)螯合劑；v膽酸多價(jià)螯合劑療效不佳可用以下藥物：膽酸多價(jià)螯合劑療效不佳可用以下藥物： a.利福平利福平150-300mg，bid； b.阿片拮抗劑，納曲酮阿片拮抗劑，納曲酮50mg，qd； c.舍曲林，舍曲林，75-100mg，qd。v抗組胺藥物不能用于治療抗組胺藥物不能用于治療PBC誘發(fā)的瘙癢，無(wú)效，誘發(fā)的瘙癢，無(wú)效，且可

28、加重乏力。且可加重乏力。 53膽汁淤積瘙癢常用藥物膽汁淤積瘙癢常用藥物Bergasa N. Clin Liver Dis 12 (2008) 219234藥物治療原理劑量不良反應(yīng)消膽胺消膽胺（考來(lái)烯胺）（考來(lái)烯胺）增加糞便排泄瘙增加糞便排泄瘙癢原癢原餐后服用餐后服用4g，口服，每天不超過(guò)，口服，每天不超過(guò)16g腹脹、便秘、吸收不腹脹、便秘、吸收不良良UDCA保護(hù)肝細(xì)胞和膽保護(hù)肝細(xì)胞和膽管，增加膽汁排管，增加膽汁排泄泄13-15mg/kg/日，口服日，口服大便次數(shù)多大便次數(shù)多S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸增加肝細(xì)胞膽汁增加肝細(xì)胞膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)1.0-2.0g/日，靜脈注射日，靜脈注射安全性好安全性好利福

29、平利福平未明未明如血清膽紅素如血清膽紅素3mg/dl，口服，口服150mg，bid；如血清膽紅素；如血清膽紅素3mg/dl，口服，口服150mg，tid。肝毒性、溶血肝毒性、溶血阿片拮抗劑阿片拮抗劑降低阿片類(lèi)物質(zhì)降低阿片類(lèi)物質(zhì) 納洛酮納洛酮 0.4mg靜脈內(nèi)滴注，靜脈內(nèi)滴注，0.2g/kg/min；納曲酮納曲酮50mg/日，口服，日，口服，12.5mg起起阿片戒斷樣反應(yīng)；阿片戒斷樣反應(yīng)；罕見(jiàn)肝毒性反應(yīng)罕見(jiàn)肝毒性反應(yīng)舍曲林（舍曲林（5-羥色胺羥色胺再攝取抑制劑）再攝取抑制劑）未明未明75-100mg/日，口服日，口服失眠失眠54眼睛干燥眼睛干燥v人工淚液人工淚液（羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素） ；v人工淚液無(wú)效可用毛果蕓香堿或西維美林（人工淚液無(wú)效可用毛果蕓香堿或西維美林（M受受體激動(dòng)劑）；體激動(dòng)劑）；v環(huán)孢霉素環(huán)孢霉素A眼膏。眼膏。55口干燥和咽下困難口干燥和咽下困難v漱口、含氟牙膏、咀嚼口香糖、油質(zhì)唇膏；漱口、含氟牙膏、咀嚼口香糖、油質(zhì)唇膏；v唾液替代物（唾液替代物（羧甲基纖維素鈉、黏蛋白、亞麻油、透明羧甲基纖維素鈉、黏蛋白、亞麻油、透明質(zhì)酸質(zhì)酸）；）；v毛果蕓香堿或西維美林。毛果蕓香堿或西維美林。56骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥v基線及每基線及每2-3年骨密度檢測(cè)；年骨密度檢測(cè)；v進(jìn)展期每年檢測(cè)維生素進(jìn)展