基因治療行業(yè)深度報(bào)告

1、2018基因治療行業(yè)深度報(bào)告導(dǎo)語：從上世紀(jì)90年代興起的基因治療，經(jīng)歷了20多年的起伏，又重新受到廣泛關(guān)注。2017年，伴隨著兩款CAR-T療法和Spark公司的基因治療產(chǎn)品在美國獲批，更被認(rèn)為是“基因治療”之年。本文將通過以下內(nèi)容，詳細(xì)介紹基因治療在全球范圍內(nèi)的進(jìn)展和前景。第一部分：介紹基因治療的定義、發(fā)展歷程、主要的分類，包括體內(nèi)和體外基因療法；第二部分：詳細(xì)介紹基因治療在月中瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，主要是通過體外基因改造、培養(yǎng)T細(xì)胞，以CAR-似TCR-T勺形式，重新回輸?shù)襟w內(nèi)，攻擊癌細(xì)胞。CAR-儂術(shù)目前相對(duì)成熟，領(lǐng)先公司包括諾華、Kte等；TCR-T在實(shí)力瘤領(lǐng)域被寄予厚望，代表公司有Adapt

2、immuneTherapeutics、Medigene等；第三部分：詳細(xì)介紹基因治療在罕見遺傳病領(lǐng)域的進(jìn)展，除了已獲批的Luxturna,其他領(lǐng)先的基因治療產(chǎn)品包括：BioMarin針對(duì)血友病A的BMN270,AveXis針對(duì)脊髓型肌肉萎縮癥的AVXS-101等；第四部分：展示了我國基因治療發(fā)展現(xiàn)狀，CAR-T技術(shù)關(guān)注度最高，多家公司致力于該技術(shù)的研發(fā)，代表公司有南京傳奇、恒潤達(dá)生、科濟(jì)生物、博生吉等?；蛑委熢诤币姴☆I(lǐng)域的應(yīng)用，由于我國政策、醫(yī)保覆蓋等原因，還處在比較早期的階段。第五部分：展望未來，基因治療作為一種新興的生物科學(xué)技術(shù)，尤其是伴隨著基因編輯技術(shù)的興起，給癌癥以及罕見病患者帶來了

3、新的希望。在我國，面對(duì)著競爭日趨激烈的CAR-T領(lǐng)域，創(chuàng)始人背景、科研實(shí)力、技術(shù)路徑、靶點(diǎn)的選擇、CAR-T的質(zhì)量控制、工藝的穩(wěn)定性等多方面因素將決定未來誰有可能勝出。目錄一、基因治療的發(fā)展歷程和分類1.1 基因治療近三十年的發(fā)展歷程：從興起，低潮再到重新崛起1.2 基因編輯技術(shù)的進(jìn)步助力基因治療1.3 基因治療的分類二、基因治療在癌癥領(lǐng)域的主要應(yīng)用：CAR-用口TCR-T2.1 CAR-T月中瘤免疫治療的熱門技術(shù)2.2 CAR-*法的代表公司：諾華2.3 TCR-T有望在實(shí)體瘤領(lǐng)域突破的月中瘤免疫療法2.4 TCR-T勺代表公司：AdaptimmuneTherapeutics三、基因治療在罕

4、見病領(lǐng)域的應(yīng)用：眼科、血友病、神經(jīng)遺傳性疾病等3.1 基因治療在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用，代表公司Spark3.2 基因治療在血友病領(lǐng)域的應(yīng)用，代表公司：BioMarin3.3 基因治療在神經(jīng)遺傳性疾病的應(yīng)用，以及代表公司AveXis3.4 基因治療在其他罕見遺傳病領(lǐng)域的應(yīng)用四、我國基因治療領(lǐng)域的發(fā)展4.1 Car-T我國基因治療的熱門領(lǐng)域4.2 我國基因治療在罕見病領(lǐng)域：起步較晚、進(jìn)展較慢五、總結(jié)和未來展望一、基因治療的發(fā)展歷程和分類1.1 基因治療近三十年的發(fā)展歷程：從興起，低潮再到重新崛起基因治療：廣義的基因治療包括所有糾正、修復(fù)DNA缺陷的方法，從而達(dá)到疾病治療的目的。早在上世紀(jì)90年代，科學(xué)家

5、們已開始這樣的嘗試。上世紀(jì)90年代，四歲的阿香提患有重癥聯(lián)合免疫缺陷病（SCID,這是一種因?yàn)橄俑拭摪泵傅幕蛉毕輰?dǎo)致的免疫系統(tǒng)幾乎崩潰的罕見遺傳病。美國的安德森醫(yī)生和其他合作者，從阿香提體內(nèi)提取白細(xì)胞，將正常的腺甘脫氨酶導(dǎo)入這些細(xì)胞，然后把基因改造后的白細(xì)胞重新輸入病人體內(nèi)，手術(shù)后的阿香提體內(nèi)生產(chǎn)出了正常的腺音脫氨酶。阿香提的成功案例點(diǎn)燃了人們對(duì)于基因治療的熱情，之后多個(gè)國家多個(gè)科學(xué)家迅速投入到基因治療的浪潮之中，很多人認(rèn)為基因治療的時(shí)代已經(jīng)來臨，一直到1999年，18歲的杰西在一項(xiàng)基因治療臨床試驗(yàn)中因?yàn)椴《据d體引起的劇烈免疫反應(yīng)不幸去世，給科學(xué)家們敲響了警鐘，讓人們重新審視基因治療這項(xiàng)技術(shù)

6、。在此之后，基因治療又出現(xiàn)了幾例臨床試驗(yàn)的失敗，這些失敗讓基因治療陷入了低潮期。一直到最近幾年病毒載體安全性和有效性的不斷改進(jìn)，基因編輯技術(shù)的興起等，基因治療熱度漸升。2017年，更是被認(rèn)為是基因治療的突破之年，在這一年，兩款CAR-T產(chǎn)品問世，同時(shí)來自Spark公司的具有跨時(shí)代意義的眼部罕見病基因治療產(chǎn)品Luxturna獲批在美國上市。從全球范圍來看，目前獲批的基因治療產(chǎn)品主要有以下：A1受球糖四內(nèi)找瓶的主安基內(nèi)啟行產(chǎn)司依司上市酎1.幣閨*tfllturn1；H0粘的停息怛邪巴慢2017強(qiáng)國S1SCALLI20*用七f七翻印T|PhJKitfr地EVW.M型B蝌MMWEzscMl!忘I履LJ

7、X&cl&qi2UT?MSE像2口V、工:國JQC7白lEr2咱上91三!生均環(huán)擢曹陰啟2005事闡電立*旋GondKinri一百1£就因在靠。Jfic20W中江米出唱理HMz65Liiktjrra-，-p"輒口HE!4；Wi.liesftf照AiQiltr如111flIgBriiCell二20M*總_iT73i毋WL用/，道方宵x-I檸g因用療產(chǎn)麗叼生重硝心不k%年1?三同行L說圖1:1995-2016年積極開發(fā)的基因治療項(xiàng)目的數(shù)量資料來源：Pharmaprojects(June2019圖1展示了1995年-2016年之間全球積極開發(fā)的基因治療項(xiàng)目的數(shù)量，

8、從2012年左右，積極開發(fā)的基因治療的項(xiàng)目數(shù)量呈指數(shù)級(jí)提升，并在2016年達(dá)到了約500例，由此可見基因治療行業(yè)經(jīng)歷了寒冬逐漸迎來曙光，并且發(fā)展迅速。1.2 基因編輯技術(shù)的進(jìn)步助力基因治療基因編輯技術(shù)的突破也在一定程度上力推基因治療的發(fā)展，其中人工核酸內(nèi)切酶介導(dǎo)的基因組編輯技術(shù)，主要包括三種：ZFNsTALEN矯口CRISPR/Cas被術(shù)。和傳統(tǒng)基因工程中的病毒載體相比，基因編輯技術(shù)提供了一個(gè)精準(zhǔn)的手術(shù)刀”進(jìn)行基因的增加，減少以及修改。尤其是以CRISPR/Cas被術(shù)為核心的三大基因編輯公司：EditasMedicine,CRISPRTherapeutic®IntelliaThera

9、peutics,陸續(xù)登陸美股，且這三大基因編輯公司均致力于基因治療產(chǎn)品的研發(fā)，雖然目前還是在非常早期的階段，但是給基因治療未來的發(fā)展帶來很多希望。$a售共*3*景*J井也MlWdiuihMiinrpitfIm-rnsT4i1心*(ju二ruiTirjUZCR-"rmi小3MiJU-PRir一案孱樽*直41ZFMi誨FT：111S.噥二J；Hl陟曼a些可來菰EoitssWedicre,iZFiSFRTMrapajtiHf二n生舊Therapeutc占士用公告；注：(5IL£B06221.3 基因治療的分類基因治療按照治療方式，主要分為兩大類：1）體內(nèi)基因治療（InVivoGe

10、neTherapy）:直接向血液或者目標(biāo)器官中注射攜帶所需基因的載體。例如，Spark公司的Luxturna屬于該類型；2）體外基因治療（ExVivoGeneTherap/:把患者的細(xì)胞從體內(nèi)移出，通過在體外對(duì)于細(xì)胞進(jìn)行基因改造，重新輸入至患者的體內(nèi)，例如體外基因改造對(duì)造血干細(xì)胞，以Bluebird在研的用于治療鐮刀型貧血癥的基因治療產(chǎn)品LentiGlobin為代表，或者對(duì)免疫T細(xì)胞的基因改造，包括CAR-TTCR-T等。基因治療按照治療領(lǐng)域分類，又可以細(xì)分為癌癥，單基因罕見遺傳病，心血管疾病，傳染病等。同時(shí)根據(jù)Pharmaprojects在2016年的報(bào)告，癌癥和罕見病是當(dāng)前基因治療臨床研究

11、最多的兩個(gè)領(lǐng)域，如下內(nèi)容將詳細(xì)介紹這兩個(gè)領(lǐng)域的基因治療現(xiàn)狀和前景。圖2:在研的基因治療數(shù)量（按照疾病分類）資料來源：Pharmaprojects(June2016)二、基因治療在癌癥領(lǐng)域的主要應(yīng)用:CAR-TffiTCR-T目前基因治療在月中瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，主要是通過在體外基因改造T細(xì)胞，通過CAR-T或者TCR-T勺形式，再把基因改造后的T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，讓改造后的T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，從而達(dá)到治療月中瘤的目的。2.1 CAR-T月中瘤免疫治療的熱門技術(shù)CAR-T(ChimericAntigenReceptorT-Cell,中文全稱叫做嵌合抗原受體T細(xì)胞。簡單地說，是通過基因改造技術(shù)，在T細(xì)胞

12、(人體內(nèi)一種重要的免疫細(xì)胞)上加入一個(gè)嵌合抗原受體，其主要是由胞外抗原結(jié)合區(qū)、跨膜鏈接區(qū)和胞內(nèi)信號(hào)區(qū)三個(gè)部分組合，從而讓免疫T細(xì)胞不僅能夠特異性地識(shí)別癌癥細(xì)胞，同時(shí)可以激活T細(xì)胞殺死癌癥細(xì)胞。CAR-T技術(shù)治療癌癥的過程，主要是四個(gè)步驟：1)T細(xì)胞的收集、活化；2)T細(xì)胞的體外基因轉(zhuǎn)導(dǎo)：通過基因工程技術(shù)，讓CAR嵌合到T細(xì)胞上；3)構(gòu)建好的CAR-TM胞的體外增值培養(yǎng)；4)CAR-T的回輸和患者的觀測。圖3:CAR-T細(xì)胞治療流程HCEHwid*所'1Uh#<!.Ajith*MpakmmfMbL1*:一JL，、TB|nfcw4*CAftTT.資料來源：NationalCancer

13、Institute盡管CAR-T的理論由來已久,上個(gè)世紀(jì)90年代就有科學(xué)家提出，但是在過去的幾年中，CAR-TK術(shù)突飛猛進(jìn)，尤其是在2017年美國FDA批準(zhǔn)了兩款CAR-T治療方案，分別是來自諾華和Kite（現(xiàn)在已經(jīng)被Gilead收購）的Kymriah和Yescarta（如表1）,除此之外，全球還有多家公司致力于CAR-T領(lǐng)域，代表公司包括：Juno（現(xiàn)已被Celgene收購）、Bluebird、Cellectis等。2.2 CAR-T療法的代表公司：諾華早在1999年，Dr.CarlJuneffi其團(tuán)隊(duì)在賓夕法尼亞大學(xué)已展開CAR-K究。經(jīng)過了十幾年的努力，2012年，諾華宣布和和賓夕法尼亞

14、大學(xué)合作，共同研發(fā)和商業(yè)化CAR-T免疫療法，其中就包括了CTL019一款以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T月中瘤免疫療法。同時(shí)在2012年，患有急性淋巴細(xì)胞白血病的美國7歲女孩艾米麗接受該CAR-*法，成為了世界上首個(gè)接受CTL019治療的患者，艾米麗的癌癥至今也沒有再復(fù)發(fā)。2017年8月，諾華宣布CTL019（商品名：Kymriah）獲FDA批準(zhǔn)用于25歲以下難治或者復(fù)發(fā)的B-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，也是全球第一款獲批上市的CAR-T其獲批主要是基于一項(xiàng)全球臨床多中心關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（ELIANAStudy）。2018年1月，諾華更新了該試驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，對(duì)于接受CAR-T臺(tái)療的75名患者，

15、在這之后的三個(gè)月或者更長時(shí)間的隨訪中，Kymriah展現(xiàn)出了整體的總緩解率達(dá)到81%。60%的患者達(dá)到了完全緩解（CompleteResponse,CR,同時(shí)21%的患者達(dá)到了CR,但血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)不完全。對(duì)于所有應(yīng)答患者，沒有檢測出微小殘留病，中位的隨訪時(shí)間是13.1個(gè)月。2018年5月，諾華批準(zhǔn)了Kymriah用于成人復(fù)發(fā)或者難治的大B細(xì)胞淋巴瘤，包括了非彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，以及高度的B細(xì)胞淋巴瘤。2.3 TCR-T有望在實(shí)體瘤領(lǐng)域突破的月中瘤免疫療法TCR-T（Tcellreceptor-geneengineeredTcellsTCR-T,中文全稱是T細(xì)胞受體基因工程改造T細(xì)胞：通過基

16、因工程的手段，直接改造T細(xì)胞識(shí)別月中瘤抗原的表面受體：TCR（Tcellreceptor：T細(xì)胞受體），從而加強(qiáng)T細(xì)胞識(shí)別和殺傷月中瘤細(xì)胞的能力。盡管和CAR-T療法一樣，同屬于月中瘤免疫治療，也同樣是體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造的基因治療。但是和CAR-T療法不同的地方在于：1）CAR-*法是在T細(xì)胞上構(gòu)建一個(gè)嵌合型抗體受體，而TCR-T技術(shù)是改造T細(xì)胞的表面受體，增強(qiáng)其親和性；2）和CAR-TR能識(shí)別月中瘤細(xì)胞表面抗原不同，TCR-T可以靶向細(xì)胞內(nèi)或者細(xì)胞表面的月中瘤抗原，從而讓TCR-T有了更多的靶點(diǎn)可供選擇，尤其包括多個(gè)和癌癥相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)抗原，這也是部分學(xué)者認(rèn)為TCR-T在實(shí)力瘤領(lǐng)域具備巨

17、大潛力的原因。例如，月中瘤-睪丸抗原（Cancer-testisAntigen,簡稱CTAS,是一類發(fā)現(xiàn)于多種月中瘤組織內(nèi)，但是正常細(xì)胞內(nèi)較少出現(xiàn)的細(xì)胞質(zhì)蛋白，被認(rèn)為和很多癌癥息息相關(guān)，而這一類的抗原，也成為了目前多款TCR-*法的目標(biāo)靶點(diǎn)，包括NY-ESO-1,MAGEA4,MAGEA1第。圖4:TCR-有口CAR-T的區(qū)另I資料來源：AdaptimmuneTherapeutics當(dāng)然，TCR-*法目前還存在不少挑戰(zhàn)，尚未有一款產(chǎn)品獲批，面對(duì)的困難包括:月中瘤微環(huán)境的抑制作用，脫靶毒性、神經(jīng)毒性，以及和CAR-T臺(tái)療遇到的類似的CRS（細(xì)胞因子釋放綜合征）等等。目前積極從事TCR-T療法開發(fā)

18、的公司包括Adaptimmune、Medigene、Kite等。AdaptimmuneTherapeutics是英國的一家生物醫(yī)藥公司，成立于2014年，2015年登陸美國納斯達(dá)克。公司的核心技術(shù)是其特有的TCR-T技術(shù)平臺(tái)：SPEAR(SpecificPeptideEnhancedAffinityReceptor)T田胞技術(shù)，可以對(duì)特定抗原增強(qiáng)T細(xì)胞親和力，該技術(shù)平臺(tái)的研發(fā)已有超過15年的歷史。圖5:TCR-T療法的步驟c；incerwithTCR-Ts資料來源：Medigene2.4 TCR-T勺代表公司：AdaptimmuneTherapeutics以該技術(shù)平臺(tái)為基礎(chǔ)，公司旗下有四款TC

19、R-T臺(tái)療產(chǎn)品在臨床階段，分別以MAGE-A10,MAGE-A4,AFPffiNY-ESQ靶點(diǎn)，涉足多個(gè)月中瘤類型，包括實(shí)體瘤和血液瘤。進(jìn)度最領(lǐng)先的一款TCR-*法：NY-ESQTCR已在多個(gè)癌癥領(lǐng)域中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括血液瘤領(lǐng)域的多發(fā)性骨髓瘤，實(shí)體瘤領(lǐng)域里的黑色素瘤，卵巢癌，非小細(xì)胞肺癌，滑膜肉瘤等。不過根據(jù)之前的條款，這款產(chǎn)品的全球權(quán)利已經(jīng)授權(quán)給GSK表3：A山iptImmune產(chǎn)品管線ns點(diǎn)'Jir-jGt-AiOTCR:，制臨陽相一擔(dān)W注怕用皿"CH-帖牌N¥-bS(./ICR的南相整清祥脂空向荏臨床聞符發(fā)性骨匾施臨閑1明:即羊素1淳臨田,臨床1明E宣皆發(fā)起

20、文到小一國反制啊行費(fèi)研究所.方向：白癡、曾睇焉清腔研究杳發(fā)起的霸究,T恪庠聞三、基因治療在罕見病領(lǐng)域的應(yīng)用:眼科、血友病、神經(jīng)遺傳性疾病等全球確認(rèn)的罕見病大約有7000多種，但僅有幾百種罕見病擁有獲批的治療藥物，基因治療在罕見病領(lǐng)域意義重大，因?yàn)槌^80%的罕見病是由單基因缺陷引起(資料來源：NIH)。對(duì)于罕見病，傳統(tǒng)小分子藥物，通常是通過減輕癥狀而發(fā)揮作用，與此相反，基因治療擁有糾正基因缺陷的潛能，尤其對(duì)于單基因罕見病，提供一個(gè)潛在的治愈方案，而不是簡單的管理癥狀。進(jìn)一步來說，成功的基因治療或許僅僅需要一次治療，而不是終生的持續(xù)治療。3.1 基因治療在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用，代表公司Spark遺傳性

21、視網(wǎng)膜病變(InhehtedRetinalDiseases,IRD§是一組罕見的眼睛疾病，由遺傳性基因突變?cè)斐?，常?huì)導(dǎo)致視力喪失或者失明。IRDs又可以細(xì)分為視網(wǎng)膜色素變性(RetinitisPigmentosa,RP)雷伯氏先天性黑口蒙(LeberCongenitalAmaurosis,LCA)先天性靜止性夜盲(CongenitalStationaryNightBlindness,CSNB)等。由于IRDs大多由單個(gè)基因缺陷引起(由單個(gè)基因缺陷導(dǎo)致的IRDs的發(fā)病率大約是1/3000),同時(shí)因?yàn)檠劬κ侨梭w內(nèi)相對(duì)獨(dú)立的，容易進(jìn)行治療的器官，所以IRDs成為了基因治療的熱門研究領(lǐng)域。以

22、Spark公司為例，該公司成立于2013年，有超過20年的基因治療研究基礎(chǔ)，技術(shù)平臺(tái)來源于費(fèi)城兒童醫(yī)院，2015年初，登陸美國納斯達(dá)克。Spark公司2017年獲批上市的Luxturna是一款用于治療RPE65S因缺陷的遺傳性視網(wǎng)膜病變，只需要一次性治療。其中，RPE65基因編碼的RPE65®白是我們的視覺系統(tǒng)中一種非常重要的酶，可以催化11-順-視網(wǎng)膜(11-cis-retinal)異構(gòu)化成為全反式視黃醛(All-trans-retinal),從而觸發(fā)光傳導(dǎo)通路(PhototransductionPathway),最終讓大腦皮質(zhì)的視覺中樞產(chǎn)生視覺。Spark預(yù)計(jì)在全美以及歐洲主要五

23、國的患者人數(shù)達(dá)到3500人。Spark的Luxturna是通過AAV病毒(腺病毒相關(guān)病毒)攜帶正常的RPE65SH,進(jìn)入到視網(wǎng)膜內(nèi)，正常的RPE658因并不整合到人體細(xì)胞的DNA中，而是在細(xì)胞核中合成正常的RPE65®白，從而幫助觸發(fā)光傳導(dǎo)通路，恢復(fù)正常的視覺功能。當(dāng)然,除了Spark,Editas等其他公司的產(chǎn)品管線內(nèi)都有在研的針對(duì)IRDs的基因治療產(chǎn)品。3.2 基因治療在血友病領(lǐng)域的應(yīng)用，代表公司：BioMarin基因治療另外一個(gè)潛在的重要領(lǐng)域就是血友病。血友病主要包括血友病A和血友病B,都屬于罕見的X染色體隱形遺傳病，分別由于缺乏足夠的凝血因子VIII和凝血因子IX兩種蛋白，從

24、而導(dǎo)致凝血功能異常，發(fā)生持續(xù)性出血，嚴(yán)重時(shí)可以影響生命。全球血友病聯(lián)盟預(yù)測全球有超過15萬人患有血友病A,接近3萬人患有血友病BoBioMarin、Spark、Bioverative等公司都致力于研發(fā)血友病領(lǐng)域的基因治療產(chǎn)品，以下以BioMarin公司為例。BioMarin是一家美國上市的生物科技公司，旗下的基因治療產(chǎn)品BMN270針對(duì)血友病A,和Spark一樣，也是采用AAV病毒，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床三期。在17年美國ASH會(huì)議上，BioMarin公布了BMN270的最新數(shù)據(jù)，表明：對(duì)于注射劑量在6e13vg/kg的7名患者，在接受治療的78周后，凝血因子VIII水平的中位數(shù)和平均數(shù)分別達(dá)到90

25、%?口89%,根據(jù)全球血友病聯(lián)盟的定義，正常人的凝血VIII因子的水平在50%-150吐問。同時(shí)，數(shù)據(jù)顯示，在接受治療的四周后，中位數(shù)的年化流血率（AnnualizedBleedingRate）以及凝血因子VIII的注射次數(shù)（AnnualizedFVIIIInfusions均為0,代表了沒有出現(xiàn)流血現(xiàn)象和接受傳統(tǒng)的替代療法。該數(shù)據(jù)非常正面，讓科研人員看到了基因治療在未來可以徹底治愈血友病的希望。3.3 基因治療在神經(jīng)遺傳性疾病的應(yīng)用，代表公司AveXis長久以來，基因治療在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病挑戰(zhàn)非常大，困難包括病毒載體的安全性，運(yùn)送病毒載體的方式等。而如今，以上兩個(gè)方面都取得了巨大的進(jìn)步。尤其是

26、科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)AAV9病毒載體的相對(duì)安全性和有效性，以及可以穿過血腦屏障（Blood-BrainBarrier,BBB）,成為了多個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因治療項(xiàng)目的首選載體，其中為代表的包括AveXis公司（已被諾華收購）。表4：部分使用AAV9基因療法治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病婀臨床支監(jiān)：適應(yīng)在紿藥方式斌監(jiān)粉稷的發(fā)單位TM音解呻皿節(jié)簾血沛關(guān)他忤臨床AvoXis巴相舌癥Y【.N印育髓酒崢/自期Na4ionvJG6ChilcrerHospital八取黏易煙空血埴1期Glgoi怕！愚r(nóng)邳也巨輔索碑經(jīng)病骨髓液Nationalfrstitutes0fHesltfl伊.料來港：Cln心知廣日AveXis是美國的一家生物科

27、技公司，成立于2010年，致力于開發(fā)罕見和致命的神經(jīng)遺傳疾病的基因治療產(chǎn)品，2016年登陸美國納斯達(dá)克。公司的主要產(chǎn)品AVXS-101是一款在研的用于治療脊髓型肌肉萎縮癥（SpinalMuscularAtrophy,又簡稱SMA）的基因治療產(chǎn)品。SMA是一種嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉疾病，由SMN1基因缺陷所致，發(fā)生率大約是每一萬個(gè)新生兒童中有一個(gè)例患有該疾病。在AVXS-101基因治療產(chǎn)品中，AAV9病毒載體被用于攜帶正常工作的人類SMN基因并通過靜脈給藥，被病毒攜帶進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)的SMN基因，并不整合到細(xì)胞原有的DNA分子內(nèi)，而是通過轉(zhuǎn)錄和翻譯，制造出合適水平的SMN蛋白。AVXS-101已經(jīng)完成針對(duì)S

28、MA一型患者的臨床一期試驗(yàn)（公開標(biāo)簽、劑量爬坡、用于衡量產(chǎn)品的安全性和耐受性），正在開展關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)（PivotalClinicalTrial）。臨床I期試驗(yàn)中，共入組了15名SMA一型嬰兒患者，分為兩組，一組是建議的劑量，入組了12名患者，一組是低劑量，入組了3名患者。在嬰兒患者年齡達(dá)到13.6個(gè)月的時(shí)候，無事件生存率（Event-freeSurvival）達(dá)到100%。而相對(duì)應(yīng)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，患者在13.6個(gè)月的時(shí)候，無事件生存率僅為25%。截止臨床I期試驗(yàn)結(jié)束，對(duì)于建議劑量的12名入組患者，中位年齡是20.2個(gè)月,有9名患者可以至少5秒鐘無需幫助的坐著。止匕外，該基因治療方案展示了良好

29、的安全性和耐受性。3.4 基因治療在其他罕見遺傳病領(lǐng)域的應(yīng)用基因治療目前在研的罕見病還包括鐮刀型貧血癥、Beta型地中海貧血癥、脂蛋白酶缺乏癥、黏多糖貯積癥、腎上腺腦白質(zhì)失養(yǎng)癥等，除了我們上述提到的基因治療的公司，領(lǐng)先企業(yè)還包括Bluebird,uniQure、Sarepta、Tocagen等。四、我國基因治療領(lǐng)域的發(fā)展4.1CAR-T我國基因治療的熱門領(lǐng)域我國的基因治療目前主要是集中在CAR-T領(lǐng)域，從全世界的角度來看，全或CAR-T研究的公司主要集中在中國和美國，兩個(gè)國家從事CAR-T研究的公司占比超過80%。資料來源：Celltrials圖6:全球CAR-T公司地理分布中國，美國南韓英國

30、日本法國其他2016年12月，原CFDA（現(xiàn)在改名為：國家藥品監(jiān)督管理局，SDA）頒布細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則，旨在規(guī)范和指導(dǎo)細(xì)胞治療產(chǎn)品，并在2017年底正式推出細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行），按照藥品研發(fā)以及管理規(guī)范對(duì)CAR-T等細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)管，明確CAR-T等細(xì)胞治療產(chǎn)品的中報(bào)原則。同時(shí)，南京傳奇生物的LCAR-B38M已經(jīng)成功搶彳#國內(nèi)首個(gè)CAR-T臨床批件。除了南京傳奇生物，我國從事CAR-T療法的公司還包括優(yōu)卡迪生物、北京馬力喏、恒潤達(dá)生、博生吉等，不過大部分還是集中在血液瘤領(lǐng)域，多以CD19和BCMA為靶點(diǎn)，布局實(shí)力瘤的包括科濟(jì)生物等。與此同時(shí)，在監(jiān)管層面

31、，我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)也開始走向正規(guī)。早在2009年，免疫細(xì)胞療法作為第三類醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行管理，后在2015年7月衛(wèi)計(jì)委決定取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批。2016年的魏則西事件”震驚全國，反應(yīng)了我國在該領(lǐng)域一直存在著監(jiān)管不嚴(yán)，亂象叢生的現(xiàn)狀。和全球趨勢一樣，我國從事TCR-T研發(fā)的公司較少，主要有香雪、因諾生物等公司致力于TCR-T技術(shù)的研發(fā)。另外，我國也已有公司開始把基因編輯技術(shù)應(yīng)用到構(gòu)建通用型CART”的研發(fā)過程中，例如上海邦耀生物，但是還處在非常早期的階段?；驀鳦ARrTCHI通用甲1代工公司公司再解桂心產(chǎn)品更點(diǎn)祚先伯口|CAH-ILLW-FI3HV個(gè)：在行昌再批件/陸生諾JWC陪期日C

32、D1SW手也,二"3行口白工M探嗚唐批用_北京修力霹F1C©河鬲金一飾的自CD1S住I川巴端電，射液卷噸S，柬小山由清線序堂電優(yōu)先幣It二占恒刈包三引人口。19口里用注射液GDIS露生片巴細(xì)是白下工-=；.，工.：優(yōu)先不忙上?？朴扇嬭司W(wǎng)威而歸注酹手口？幡-GPC-33CGFC-3J國臺(tái)畫安。償怖的自M1灶胞K亭臨床試嚙申諳葩用爰鼻；優(yōu)矢而生蘇州博生吉僵藥梅槎有原靶向CCn白官體嵌合抗昂雯CD1S公司體T細(xì)展程注卯|二汰.心一陣適注E支運(yùn)ICR1有一制藥修靠用1T蛆杷二二明£S01(TCH期他沿方ItfE進(jìn)廠土更若發(fā)。的修毒捌因諾憲霞啊限公司TCR-T姐胞治行項(xiàng)目NT-ES0-1實(shí)體福正荏避行耕窕者鬣遑的口二L知怦三歸UCAPK星藥據(jù)附制依CD1SMHCUrCRalBi®胞赤臂工茯迎耳用究者發(fā)迎的解卜【講究二，二一f-.l收營；.不，u,-；-口，而：nRV”iqm4.2我國基因治療在罕見病領(lǐng)域：起步較