溶出度概況及注意事項 (1)

1、藥物固體制劑溶出度測定概況主要內容一、溶出度的基本概念二、溶出度測定法在中國藥典中的沿革三、溶出度測定注意事項一、溶出度的基本概念何為溶出度？ 崩解時限與溶出度？ 溶出度與溶出曲線？ 一、溶出度的基本概念 何為溶出度？溶出度 系指活性藥物成分從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。 中國藥典2010年版活性藥物成分 固體制劑 規(guī)定條件 溶出 速率和程度一、溶出度的基本概念 何為溶出度？溶出度測定法 是將某種固體制劑的一定量分別置于溶出度儀的轉籃（或溶出杯）中，在370.5恒溫下，在規(guī)定的轉速、溶出介質中依法操作，在規(guī)定的時間內取樣并測定其溶出量。中國藥品檢驗標準操作規(guī)范201

2、0年版一、溶出度的基本概念 何為溶出度？溶出度試驗 是一種控制藥物制劑質量的體外檢測方法，是以實驗為基礎，以溶解為理論，并用數學分析手段處理溶出度試驗數據，是研究制劑所含主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質、生產工藝等對制劑質量統(tǒng)一性的方法。體外檢測方法 實驗為基礎 溶解為理論一、溶出度的基本概念 崩解時限與溶出度？崩解 系指口服固體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應全部通過篩網。崩解和溶解的意義不一樣，藥物崩解的快慢并不能反映其被人體吸收的快慢，崩解僅是溶解的前奏，崩解時限只能表示溶解過程的最初階段，而溶解才是機體吸收的先決條件，溶出度檢查與體內

3、吸收情況更密切些。一、溶出度的基本概念 溶出度與溶出曲線？溶出曲線系把在不同時間點中測得的溶出量按次序依次連接起來，成為一條連續(xù)的曲線。（點動成線，平面上的曲線可以看作是由具有某種規(guī)律的點組成的集合。是動點按某種規(guī)律運動而成的軌跡。）溶出曲線可以看成是由具有其本身溶出特征的不同時間溶出量組成的集合。溶出曲線表示制劑的整個溶出過程，相同處方同一生產工藝的產品，其溶出曲線應該是相近的。一、溶出度的基本概念 溶出度與溶出曲線？溶出度是指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。規(guī)定條件中的時間如果是一點，測得的溶出量就是單點溶出度；時間如果是連續(xù)的多個點，測得的溶出量按次序連

4、起來就是溶出曲線。溶出曲線是溶出度的表達形式之一，它可以更直觀地反映溶出過程的規(guī)律。二、溶出度測定法在中國藥典中的沿革1、方法沿革1985年版 籃法、槳法1995年版 籃法、槳法、小杯法2、品種沿革1985年版 7個1990年版 44個1995年版 128個2000年版 205個2005年版 275個2010年版 418個3、儀器沿革三、溶出度測定事項（一）2010年版藥典附錄內容匯總（二）溶出度測定的要求及注意事項（一）中國藥典2010年版溶出度概況 內容匯總附錄：附錄 C 溶出度測定法定義第一法 籃法第二法 槳法第三法 小杯法儀器裝置、測定法、結果判定溶出條件和注意事項溶出度儀適用性及性能

5、確認、溶出介質要求、膠囊殼干擾排除（一）中國藥典2010年版溶出度概況 新增內容附錄溶出度測定法新增內容1、明確三種測定方法的名稱；第一法（籃法）、第二法（槳法）、第三法（小杯法）1、文字上細化對儀器的要求；轉籃 均為不銹鋼或其他惰性材料2、增加準確量取溶出介質的量化要求；實際量取的體積與規(guī)定體積的偏差不超過1%3、增加準確取樣時間的量化要求；實際取樣時間與規(guī)定時間的差異不得過2%4、增加小杯法采用沉降裝置的描述。當在正文規(guī)定需要使用沉降裝置時，可將片劑或膠囊劑先裝入規(guī)定的沉降裝置內（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內容附錄溶出度測定法修訂內容1、定義上明確為是對“活性”藥物的溶出度要

6、求；2、修訂對儀器部分參數的規(guī)格要求；籃網絲徑：2005：0.25mm；2010：0.28mm0.03mm溶出杯高：2005：168mm8mm：2010：185mm25mm3、溶出介質量不在附錄中明確；2005：除另有規(guī)定外，分別量取經脫氣處理的溶出介質900ml，置各溶出杯內2010：分別量取經脫氣處理的溶出介質，置各溶出杯內（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內容附錄溶出度測定法修訂內容4、修訂測定法中加樣與啟動儀器順序；修訂測定法中加樣與啟動儀器順序；2005：啟動儀器至規(guī)定轉速并平穩(wěn)已放置樣品的轉籃降入溶出杯中（或樣品投入溶出杯中）自供試品接觸溶出介質起立即計時20102010：

7、已放置樣品的已放置樣品的轉籃降入溶出杯中轉籃降入溶出杯中（或樣品投入溶（或樣品投入溶出杯中）出杯中） 按各品種項下規(guī)定的轉速啟動儀器，計時；按各品種項下規(guī)定的轉速啟動儀器，計時；（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內容附錄溶出度測定法修訂內容5、不再要求取樣完成時間；刪去：應按照品種各論中規(guī)定的取樣時間取樣，自6杯中完成取樣的時間應在1分鐘內6、“溶出度儀的校正”改稱為“溶出度儀的適用性及性能確認試驗”，同時“校正片”改稱為“標準片”；7、溶出介質脫氣方法只作為“可采用”的方法；（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內容附錄溶出度測定法修訂內容8、不再要求除另有規(guī)定外的取樣時間及限度

8、；刪去：除另有規(guī)定外，取樣時間為45分鐘，限度（Q）為標示量的70%9、不再在注意事項中強調每個溶出杯中僅允許投入1個單元的供試品；（測定法中已作明確）10、取樣點由在距溶出杯內壁10mm處修訂為不小于10mm處；11、對濾膜不作具體要求；刪去：濾孔應不大于0.8m，并使用惰性材料制成的濾器，以免吸附活性成分或干擾分析測定（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內容附錄溶出度測定法修訂內容12、修訂對使用沉降籃的要求；2005：除另有規(guī)定外，如片劑或膠囊劑浮于液面，應先裝入沉降籃內（槳法）；如膠囊上浮，可用一小段耐腐蝕的細金屬絲輕繞于膠囊外殼（小杯法）20102010：當正文規(guī)定需要使用沉降

9、籃或其他沉降裝置時，可將片劑或膠囊當正文規(guī)定需要使用沉降籃或其他沉降裝置時，可將片劑或膠囊劑先裝入規(guī)定的沉降裝置內劑先裝入規(guī)定的沉降裝置內（槳法）；（槳法）；當在正文規(guī)定需要使用沉降裝當在正文規(guī)定需要使用沉降裝置時，可將片劑或膠囊劑先裝入規(guī)定的沉降裝置內置時，可將片劑或膠囊劑先裝入規(guī)定的沉降裝置內只有在品種各論中規(guī)定要求使用沉降籃時，方可使用。中國藥品檢驗標準操作規(guī)程2010版（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內容原2005年版品種修訂溶出度測定法本版藥典對大部分難溶性口服固體制劑進行了篩選，除增加了大量品種的溶出度檢查項外，同時也修改了一部分原有的不合理的溶出度方法，參數更合理。如：

10、鹽酸洛哌丁胺膠囊2005：小杯法，0.004mol/L鹽酸溶液150ml，轉速100轉/分；液相檢測2010：籃法，0.004mol/L鹽酸溶液 500ml，轉速75轉/分；液相檢測（二）對溶出度測定的要求及影響因素（二）對溶出度測定的要求及影響因素要將一個固體制劑在一定條件和規(guī)定時間內的溶出百分數作為限度規(guī)定，而且要求每批產品都控制在某一限度上,這就需要用規(guī)范的儀器，建立統(tǒng)一的測定方法與判定標準。這些有效的測定方法和判定標準是在不同的測試單位,在所規(guī)定條件下，對從不同藥廠生產的若干個批號樣品中隨機抽取的樣品，經過大量測試和統(tǒng)計學處理后制訂的。1. 1. 溶出儀的研發(fā)溶出儀的研發(fā)溶出度測定儀的

11、設計和研究，自50年代至70年代報道最多，而今根據其方法原理又有不少改進的類型。其設計與選用原則：(1)(1)適用性廣適用性廣 體外溶出儀應模擬體內胃腸蠕動、pH變化等生理現象，還要考慮到藥物制劑品種繁多，藥物性質各異,所以適應性要廣。(2)(2)重現性要好重現性要好 不論哪一種儀器在測定同一品種,同樣條件進行實驗,要能得到比較精密的數據。(3)(3)裝置要簡單易行裝置要簡單易行, ,便于操作，造價低廉。便于操作，造價低廉。(4)(4)應與國際上的溶出儀有相同的性能，與國際標準相符。國內生產的溶出儀還需向自動化以及靈敏度高的測定儀器方面發(fā)展。轉籃法有以下弱點：(1)機械穩(wěn)定性較差。網籃在長期使

12、用后，絲徑和網孔會改變 。(2)妨礙直觀檢查(在試驗過程中，無法看到籃內殘留物的多少和狀態(tài)）。(3)外界的震動、晃動引起的變化以及溫度計和取樣管阻力的影響均較大。(4)不便于分時開始實驗。(5)每次測定完畢后的清洗不便。2 轉籃法轉籃法應用轉籃法試驗時，應注意轉籃的潔凈程度，一般在陽光下觀察轉籃的空隙是否有堵塞。如有堵塞，可采用超聲或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的辦法進行清理，否則將影響溶出度數據的準確性。尤其是在低轉速時，影響更為明顯。試驗時應取用干燥的轉籃 3 槳法為防止腐蝕,避免溶出溶媒受外來離子的污染通常從槳葉到其軸的2/3處鍍一層聚四氟乙烯、黃金或其他惰性金屬材料。也可以用聚四氟乙烯

13、將槳葉與轉軸連接處封固,以免積聚污染物。槳葉不應該有銳利的邊緣，尤其是尖端處,因為它能產生湍流，會使測定的結果偏快。槳葉的形狀和尺寸應與容器底部的園弧相匹配；槳在運動時要十分均勻，不擺動；如擺動，會造成一定的液流,使角速加快；各國藥典均規(guī)定漿板厚度為(4.01.0)mm。經測定，各儀器生產廠商間還是存在一定的差異。從流體力學的角度來講，槳板的厚度決定了所產生的漩渦力大小，即藥品所受物理力的大小。在轉速一定的情況下，槳板越厚，所產生的物理機械力越大。4. 4. 溶出儀的檢定項目及影響因素溶出儀的檢定項目及影響因素 溶出儀的機械參數（如轉速、槳桿轉動時振幅、槳桿距溶出杯圓心的偏離程度等），均可通過

14、溶出儀生產廠家自行設計的某些儀器予以校正與核準，4.14.1儀器要防震安放儀器要防震安放將儀器在防震的水平臺上放穩(wěn)后,用水平儀調節(jié)水平（水平儀氣泡不得超過水平儀中的標示范圍）。盡量避免儀器周圍有較大的震動。（振動儀測定,在儀器水浴槽下部墊上減震塑料墊等）溶出儀的震動來自多方面的原因，如液體流動狀態(tài)的變化，水浴擋板和傳動裝置的震動,電機的震動,乃至實驗室的通風櫥,空調系統(tǒng)，排風扇，離心機，真空泵等都會帶來震動，影響結果的準確。在測定溶出度時,應盡可能加以排除和控制，以保證試驗結果的準確和重現。4.2 4.2 溶出杯溶出杯容器底部呈半圓型,不能有坑洼處（結果會偏低）?？蓪е氯艹霰瓋炔康撞啃螤顬橐徊?/p>

15、規(guī)則可導致溶出杯內部底部形狀為一不規(guī)則半球形，轉動時形成半球形，轉動時形成“亂流亂流”，有時導，有時導致對樣品本身溶出度評估的偏差。致對樣品本身溶出度評估的偏差。溶出杯應有蓋,以防止溶媒的揮發(fā)。在測試的過程中，溶媒的體積應保持不變。在實際的操作過程中，溶媒的蒸發(fā)損失遠比取樣的損失重要得多。在37及溫度較低的環(huán)境中，溶媒的蒸發(fā)量是相當可觀的, 100ml溶媒在直徑10cm的容器中，于3037靜置3小時，其蒸發(fā)損失量為1923ml。因此，為了防止溶媒蒸發(fā)損失,要在容器上加蓋子。水浴溫度應該比杯內溫度約高1 2,預熱溫度也應相應的延長一些，此外應做到杯內溫度恒定后,即進行溶出度試驗,以減少溶媒的蒸發(fā)

16、損失。千萬不要在進行溶出試驗前,早早把溶液加好,而且不蓋蓋子。外圍水浴高度應超過溶出杯里液面高度，否則將影響溶出杯中溶出液的溫度，導致結果偏低；尤其是進行緩、控釋制劑試驗時，由于試驗時間較長，更需注意。4.3 4.3 籃或槳的位置籃或槳的位置各國藥典均規(guī)定籃、槳的下端距容器底部為252mm。小杯法為151mm。4.4 4.4 轉速與允差范圍轉速與允差范圍1. 溶出度測定通常選用低的轉速,這樣可接近胃的蠕動情況，若無特殊規(guī)定時,一般槳法的正常轉速50rpm,這樣的速度約與轉籃法100rpm相當。2. 四國藥典均規(guī)定為轉速允差范圍應小于4%。3. 一般均采用同步驅動器,也就是恒定轉速的變速箱來驅動

17、,為了減輕機械攪拌對軸的負荷,驅動應采用可伸縮連接器,可用轉速測定儀測定。也可以在轉動軸上設一個固定點(如貼一小塊單面貼），用秒表計時,目視記數檢測。例如預置轉速100rpm,檢測結果應在96104rpm的范圍內,其儀器的電子顯示的數據應與檢測的實際轉速一致。4.5 4.5 轉動軸的垂直度與偏心度轉動軸的垂直度與偏心度轉軸的垂直程度應與容器中心線相吻合,用直角三角板檢查轉動軸與溶出杯平面的垂直度。轉軸的偏心度，各國藥典對此均有規(guī)定，USP規(guī)定偏離不得超過2mm。中國藥典規(guī)定為轉籃旋轉時擺動幅度不得超過1.0mm。槳法擺動幅度不得超過0.5mm。轉軸的傾斜度不得超過容器中心線2mm,但是這個允許

18、的擺動數值,足以影響試驗結果。例如：對一個150mm長的轉軸來說,在規(guī)定的傾斜度內(4mm),就會產生3.8的偏差。根據Hansen儀器的實驗結果，偏差在25之間時，所得的溶出度數據可以增大223%。由此可見實驗時控制轉軸的傾斜度是非常重要的。4.6 4.6 轉軸與溶出杯同軸度的調節(jié)轉軸與溶出杯同軸度的調節(jié)儀器的每個溶出杯孔旁有三個偏心輪，用來調整溶出杯的位置。先將儀器所帶的測定同心圓的蓋子放在第一個溶出杯上，將轉桿反過來從儀器的上端插入,直到通過同心圓蓋上的孔。如位置不對,應調整三個偏心輪的位置，使溶出杯固定于中心位置上。在用同樣方法調整第六個杯子的位置，然后把水槽的位置固定好, 然后再調整

19、其他四個杯的位置(調整后應將每個溶出杯編號，此后如不移動溶出儀，則不需要每次實驗都進行調整)。4.7 4.7 溫控精度的控制溫控精度的控制將該品種項下所規(guī)定的溶劑脫氣后使用。按規(guī)定量置于溶出杯中,開啟儀器的預制溫度，一般應根據室溫情況,可稍高于37,以使溶出杯中溶劑的溫度保持在37。應使用0.1分度的溫度計（需校正），逐一在溶出杯中測量，六個溶出杯之間的差異應在0.5之內。4.8 4.8 取樣位置取樣位置各國藥典均有嚴格的控制,我們假設大量液體是充分均勻的,但靠近轉軸處可能比容器邊緣的濃度要低,所以要規(guī)定一個固定的取樣位置，使測定結果更為一致,可靠，就顯得十分必要。2010年版：距內壁10mm

20、的一個圓內任何一點4.9 4.9 溶出度測試所用溶劑的脫氣方法溶出度測試所用溶劑的脫氣方法溶出度試驗規(guī)定溶出介質試驗前應進行脫氣處理，因為介質中的氣泡會影響樣品的崩解、擴散和溶出。脫氣與否對轉籃法的影響較明顯，因為溶液中的氣泡會堵塞轉籃空隙，影響樣品溶出。而對槳板法影響不大。脫氣方法有：煮沸法、抽濾法、超聲法等。煮沸法煮沸法水可以直接煮沸。酸液或緩沖液應先煮沸后配制（煮沸時間為沸騰后1520分鐘即可)。含有機溶媒的溶出液,應先將水脫氣后,放冷,在按比例加入有機溶媒，搖勻,溶液配置應將整個溶出度測定所需的溶劑一次配好。煮沸的效果是肯定的，但費時費事,不夠經濟。也可用新鮮的蒸餾水。 抽濾（減壓除氣

21、）法減壓除氣）法減壓除氣是經濟有效的方法之一。即在真空條件下，將水通過一個噴頭，抽濾到一個較大的且耐壓的容器中。由于噴頭將水噴成霧狀,其表面積增大，在接觸真空時,原來溶解的氣體在真空和室溫的新條件下,重新平衡而放出氣體，達到除氣的目的。等到容器抽滿時,加蓋密閉，可以保存三天,不會溶入更多的新氣體。4.10 4.10 濾膜吸附的影響濾膜吸附的影響對濾過的要求是：從容器內取出規(guī)定體積的溶液從容器內取出規(guī)定體積的溶液, ,應立即用不大于微孔應立即用不大于微孔濾膜濾過濾膜濾過, ,自取樣至濾過應在自取樣至濾過應在3030秒鐘內完成。秒鐘內完成。 取樣過濾時，應充分注意到有可能存在的損失。因為濾膜與主成

22、分間存在著一個吸附飽和過程，這一過程是一絕對值的過程，即濾膜只有吸附到一定量之后，方能達到飽和、不再吸附。對濾膜的要求是：1. 濾膜應是惰性的。2. 不能明顯吸附溶液中的有效成分。3. 不能含有能被溶出介質提取的物質而使規(guī)定的分析方法受到干擾。4. 在實驗前,必須進行濾膜有無干擾的確認試驗。方法如下：1. 先用對照品溶液在測定波長處測定吸收度；2. 然后再用濾膜濾過,可先棄去5ml,取續(xù)濾液測定；如有吸附,吸收度一定低于未濾過的數值，則再棄去5ml,同法測定,一直進行到吸收度不再改變?yōu)橹埂?. 計算一共棄去多少毫升?然后另取一個濾膜，一次棄去一定的體積，看吸收度是否一樣。4. 濾膜吸附應在2%

23、以下,如果濾膜的吸附較大,可以將濾膜在水中煮沸1小時以上,如果還有很大吸附,應再尋找新的溶劑或新的濾過方法。4.11 4.11 空膠囊的影響空膠囊的影響取6?？漳z囊,同法測定，干擾應在2%以下。新藥報批時最好是用未使用的同批號膠囊測定,干擾應在在2%以下。如果高于2%,應該采用空白校正。另外USP和BP同時規(guī)定空膠囊的干擾超過25%以上時,不能采用空白校正。4.12 4.12 溶劑的體積、取樣量與含量測定的關溶劑的體積、取樣量與含量測定的關系系溶劑的體積與藥物溶解度以及溶劑的性質有關。一般一個劑量單位，以溶劑900ml或1000ml為最普遍。有時樣品量很小,也可用常用體積的2/43/4。小杯法

24、為100250ml,轉速也應相應變化。溶出介質的量應超過使藥物飽和的介質所需要的量，至少是使藥物飽和時用量的510倍。對于極難溶的藥物,則應選用新的溶出方式（流通池法),使溶解過程成為動態(tài)，溶解了的藥物模擬體內轉移的過程，藥物不斷地與新的溶劑接觸，從而保持溶劑中的藥物濃度遠遠小于藥物飽和濃度(CsC)。（使溶出度測定始終處于漏槽條件）4.13 配制溶出介質的試劑和試液溶出介質中所用到的無機鹽或有機溶劑(乙醇或異丙醇等)，不同廠商的差異不顯著；而水則由于來源各異、pH不同，導致測定結果的差異。表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉(SDS)、吐溫-80、溴化十六烷基三甲銨、三羥甲基氨基甲烷等，因品牌的不同

25、可能導致測定結果的差異較大。實際中發(fā)現在部分品種(如馬來酸替加色羅片、非洛地平緩釋片)的溶出度測定中曾有此類情況，有時甚至會影響結果的判定。純化水pH值不同，對一些藥物制劑的溶出速率也就不同。比如潑尼松校正片(USP)在pH6.0，6.6和7.4時，溶出結果偏差可在2%-10%之間。這種片劑在除氣的水中,溶出度要高出30%, 而且片中的賦形劑因受pH的影響而使崩解和解聚時間的延長，或攪拌速度加快而產生大量氣體也會影響溶出度結果。 4.14 溶液穩(wěn)定性主成分在溶出介質中的穩(wěn)定性也是一個不容忽視的問題。如溶液穩(wěn)定性不佳，質量標準中明確注明“取樣后立即測定”。4.15 取樣時間的影響操作中攪拌桿不夠垂直,徑向跳動和電機震動以及微型泵的脈沖,均會使溶出度加快,前邊已講了取樣位置應固定,且要定時定量迅速準確取樣。但取樣總要有一定的時間，嚴格說,這時溶解仍在進行，故藥典附錄中規(guī)定要在取樣后3030秒鐘內濾過秒鐘內濾過。如果來不及取樣,應分時投樣和取樣,自動取樣可解決這一問題。4.16 轉桿,轉籃和濾材的吸附影響一般轉桿和轉籃在酸性溶劑中的腐蝕也能影響測定的準確性。各國藥典規(guī)定為惰性材料4.17多次取樣的校正或替補1）做溶出曲線時,因多次取樣所引起的誤差,所以在取樣的同時,補進同體積的溶液。2）溶出曲線的取樣點不宜過多(57個)；3）小劑