惡性腫瘤骨轉移診療專家共識之解讀（課堂PPT）

1、1惡性腫瘤骨轉移診療惡性腫瘤骨轉移診療專家共識之解讀專家共識之解讀 2惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病 v惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病常見惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病常見v骨轉移及骨相關疾病嚴重影響生活質量骨轉移及骨相關疾病嚴重影響生活質量v減少骨相關事件，改善減少骨相關事件，改善QoLQoL，合理利用有限醫(yī)療，合理利用有限醫(yī)療資源資源, ,需要規(guī)范化綜合治療需要規(guī)范化綜合治療3中國抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會（CRPC）中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）全國多學科組成骨轉移診療專家組骨轉移診療專家共識骨轉移診療專家共識 編寫編寫4共識證據(jù)級別共識證據(jù)級別共

2、識證據(jù)級別共識證據(jù)級別A A級：級：Ia, IbIa, Ib類證據(jù)類證據(jù)B B級：級：IIa, IIb, IIIIIa, IIb, III類證據(jù)類證據(jù)C C級：級：IVIV類證據(jù)類證據(jù)GPP(Good Practice Points):GPP(Good Practice Points):推薦診療規(guī)范推薦診療規(guī)范5惡性腫瘤骨轉移及骨相惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共關疾病臨床診療專家共識識總總 論論6惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識床診療專家共識 總論總論惡性腫瘤骨轉移惡性腫瘤骨轉移概述概述診斷診斷治療治療抗癌治療抗癌治療止痛藥物止痛藥物放射治療放射

3、治療雙膦酸鹽雙膦酸鹽手術治療手術治療高鈣血癥高鈣血癥7一、惡性腫瘤骨轉移8概 述9概述：骨轉移發(fā)病情況腫瘤類型腫瘤類型骨轉移發(fā)生率骨轉移發(fā)生率中位生存時間中位生存時間 (月月)多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤70%95%654腎癌腎癌20%25%6黑色素瘤黑色素瘤14%45%6甲狀腺癌甲狀腺癌60%48肺癌肺癌30%40%6乳腺癌乳腺癌65%75%19-25前列腺癌前列腺癌65%75%12-5310概述：骨轉移的影響惡性腫瘤骨轉移嚴重影響患者生活質量惡性腫瘤骨轉移嚴重影響患者生活質量 骨疼痛骨疼痛 骨損傷骨損傷 骨相關事件骨相關事件11骨相關事件骨相關事件skeletal-related events

4、 (SRE)嚴重影響生活質量嚴重影響生活質量(QoL-Quality of Life)骨痛的重新出現(xiàn)或加劇骨痛的重新出現(xiàn)或加劇 50%90%病理性骨折椎體壓縮、變形病理性骨折椎體壓縮、變形 10%40%脊髓壓迫脊髓壓迫 (SCC) 3.5109/L，PLT80109/L。v禁忌癥：骨顯像示轉移灶僅為溶骨型冷區(qū)；v嚴重骨髓、肝、腎功能障礙的患者；v近期（6周內）進行過細胞毒藥物治療的患者。36放射性核素治療骨轉移放射性核素治療骨轉移4 4項隨機對照研究的系統(tǒng)分析項隨機對照研究的系統(tǒng)分析結果及評價：結果及評價：病例數(shù)不多病例數(shù)不多( (共共325325例例) )，而且觀察時間較短。，而且觀察時間較

5、短。放射性核素緩解疼痛持續(xù)時間放射性核素緩解疼痛持續(xù)時間1 16個月個月白細胞減少和血小板減少是不良反應白細胞減少和血小板減少是不良反應RoquRoqu et al, Cochrane Review Cochrane Review 20042004骨轉移治療：骨轉移治療：放射性核素治療37MetaMeta分析：分析：2020項體外照射項體外照射4343種分次方式，種分次方式，8 8項放射項放射性核素試驗。性核素試驗。結果：結果：（1 1）單次放療與分次放療止痛療效無明顯差異，）單次放療與分次放療止痛療效無明顯差異，不良事件（惡心嘔吐，腹瀉及骨折）相似不良事件（惡心嘔吐，腹瀉及骨折）相似（2 2

6、）體外照射與放射性核素止痛效果相似）體外照射與放射性核素止痛效果相似放射性核素或半身放療可減少骨痛新病灶放射性核素或半身放療可減少骨痛新病灶McQuay et alMcQuay et al，The Cochrane Library, Issue 2, 2005. 骨轉移治療：骨轉移治療：放射治療38雙膦酸鹽治療39骨轉移治療：骨轉移治療：雙膦酸鹽治療v雙膦酸鹽治療骨轉移的地位雙膦酸鹽治療骨轉移的地位基礎用藥基礎用藥不能取代現(xiàn)有的疼痛治療不能取代現(xiàn)有的疼痛治療不能取代放射治療和其他治療手段不能取代放射治療和其他治療手段證據(jù)水平推薦級別推薦證據(jù)水平推薦級別推薦治療骨轉移疼痛：治療骨轉移疼痛：I I

7、A A共識推薦共識推薦降低骨相關事件：降低骨相關事件：I IA A共識推薦共識推薦治療高鈣血癥：治療高鈣血癥：I IA A共識推薦共識推薦40雙膦酸鹽藥理作用及機制1）可以被破骨細胞選擇性吸收，并選擇性抑制破骨細胞活性，誘導破骨細胞凋亡，從而抑制骨吸收； 2）抑制破骨細胞成熟； 3）抑制成熟破骨細胞的功能； 4）抑制破骨細胞在骨質吸收部位的聚集； 5）抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和黏附于骨質。雙膦酸鹽能抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞，因此能阻止腫瘤轉移引起的溶骨型病變、減少骨吸收、減輕骨痛及由骨轉移所致的高鈣血癥及其他骨相關事件。 6） 部分雙膦酸鹽對癌細胞有直接抗腫瘤作用，抑制腫瘤細胞浸潤和骨基

8、質的粘附性，阻斷腫瘤細胞釋放破壞骨質釋放的細胞因子和生長因子，并可誘導腫瘤細胞凋亡。41骨轉移治療：骨轉移治療：雙膦酸鹽證據(jù)水平推薦級別推薦證據(jù)水平推薦級別推薦治療骨轉移疼痛：治療骨轉移疼痛：I IA A共識推薦共識推薦降低骨相關事件：降低骨相關事件：I IA A共識推薦共識推薦治療高鈣血癥：治療高鈣血癥：I IA A共識推薦共識推薦42雙膦酸鹽分類第一代：氯磷酸鈉；第二代：帕米膦酸鹽；帕米膦酸鹽；第三代：伊班膦酸鹽，唑來膦酸第三代：伊班膦酸鹽，唑來膦酸氯膦酸鹽（固令）氯膦酸鹽（固令）帕米膦酸鹽帕米膦酸鹽伊班膦酸鹽伊班膦酸鹽 唑來膦酸鹽唑來膦酸鹽 1500 mg iv 4 h60 / 90 m

9、g iv 2h60 / 90 mg iv 2h4 mg iv 15min43骨轉移治療：雙膦酸鹽骨轉移治療：雙膦酸鹽 v氯膦酸鹽氯膦酸鹽1600 mg/d，口服；或，口服；或 氯膦酸鹽注射液氯膦酸鹽注射液 1500mg/d，iv 4h，改口服，改口服v帕米膦酸鹽帕米膦酸鹽 90 mg iv 2h 34周；周；v唑來膦酸唑來膦酸 4 mg iv 15min，3-4周周v伊班膦酸伊班膦酸 6mg iv，3-4周周44Diel ASCO 1999;Untch SABCS 2001身體狀況評分的變化口服=靜脈？固令靜脈口服與帕米膦酸鹽的隨機對照研究口服雙膦酸鹽和靜脈雙膦酸鹽等效，且更適合長期使用45雙

10、磷酸鹽使用適應癥和用藥時機 專家觀點 推薦使用不推薦骨轉移引起高鈣血癥 骨轉移引起骨痛 ECT異常,X線（或CT/MRI）證實的骨轉移 ECT異常,X線正常，但CT/MRI顯示骨破壞） 影像學診斷骨破壞，即使沒有骨痛癥狀 ECT異常,X線正常，但CT/MRI未顯示骨破壞）存在骨轉移風險（LDH或ALP升高）的患者46骨轉移治療：骨轉移治療：雙膦酸鹽v雙膦酸鹽的用藥時間雙膦酸鹽的用藥時間開始用藥時間：確診為骨轉移即開始應用開始用藥時間：確診為骨轉移即開始應用持續(xù)用藥時間：建議持續(xù)用藥持續(xù)用藥時間：建議持續(xù)用藥6 6個月以上，長期個月以上，長期能獲益的患者，用藥時間可達能獲益的患者，用藥時間可達2

11、 2年年中位用藥時間中位用藥時間6-186-18個月個月停藥指針：出現(xiàn)不能耐受的不良反應，或預期繼停藥指針：出現(xiàn)不能耐受的不良反應，或預期繼續(xù)用藥不能獲益，經其他治療骨痛緩解不是雙膦續(xù)用藥不能獲益，經其他治療骨痛緩解不是雙膦酸鹽的停藥指針酸鹽的停藥指針。47雙膦酸鹽臨床療效雙膦酸鹽臨床療效Meta分析：分析：v絕大部分研究結果支持雙膦酸鹽可降低骨相關事件絕大部分研究結果支持雙膦酸鹽可降低骨相關事件的發(fā)生率的發(fā)生率v雙膦酸鹽降低椎體骨折、非椎體骨折、復合型骨折、雙膦酸鹽降低椎體骨折、非椎體骨折、復合型骨折、骨轉移病灶的放療、高鈣血癥有顯著意義骨轉移病灶的放療、高鈣血癥有顯著意義 48 骨轉移治療

12、骨轉移治療雙膦酸鹽的不良反應流感樣癥狀流感樣癥狀（如發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)、骨關節(jié)痛和肌痛）（如發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)、骨關節(jié)痛和肌痛）胃腸道反應胃腸道反應（如惡心、消化不良、腹痛和食管疾病）（如惡心、消化不良、腹痛和食管疾?。┑土籽Y低磷血癥（無明顯臨床癥狀）（無明顯臨床癥狀）腎功能不良腎功能不良（監(jiān)測腎功能）（監(jiān)測腎功能）下頜骨壞死下頜骨壞死（保持口腔清潔及慎行口腔外科治療）（保持口腔清潔及慎行口腔外科治療）49 惡性腫瘤骨轉移治療雙膦酸鹽類藥物治療的演變保持骨密度預防骨轉移雙膦酸鹽研究進展50雙膦酸鹽副反應51雙膦酸鹽不含氮固令含氮第二、三代雙膦酸鹽OralOralIV食道炎10+0腹瀉2+00急性

13、毒性0+葡萄膜炎/虹膜炎3,40+腎功能損害500+頜骨壞死6,70+毒性與沙利度胺（反應停）合用造成腎功能受損比例12.5%52主要發(fā)生頜骨壞死雙膦酸鹽類型報道病例報道病例靜脈制劑靜脈制劑帕米磷酸鹽帕米磷酸鹽唑來磷酸鹽唑來磷酸鹽口服制劑口服制劑阿倫磷酸鹽阿倫磷酸鹽 高風險！腫瘤類型 多發(fā)性骨髓瘤 乳腺癌 肺癌 前列腺癌531203 patients (904 MM, 299 BC) in survey.Incidence of ONJ (6.2%) and suspected ONJ (6.4%)雙膦酸鹽應用后不可逆下頜骨壞死的發(fā)生率Durie et al, 2004.54雙磷酸鹽用藥注意事

14、項監(jiān)測患者血清電解質水平；患者一般狀況、疾病的總體情況；可與化療、靶向治療、放療等抗癌治療及鎮(zhèn)痛藥聯(lián)用；用藥期間應定期（3個-6個月）監(jiān)測血鈣，長期使用雙膦酸鹽應注意每日補充500 mg鈣和適量維生素D；應定期（3個-6個月）監(jiān)測腎功能，肌酐清除率30 L/min的患者，除口服氯膦酸鹽和伊班膦酸無需調整劑量外，其他雙膦酸鹽應根據(jù)產品說明書進行減量或延長輸注時間；對少數(shù)患者長期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生頜骨壞死的風險（由高到低為唑來膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸，應在用藥前進行口腔檢查，并進行適當?shù)念A防性治療。55骨轉移治療：手術治療原則骨轉移治療：手術治療原則v預計病人可存活三個月以上

15、；v全身狀況好，能夠耐受手術創(chuàng)傷及麻醉；v預計外科治療后較術前更好的生活質量，能夠立即活動，要有助于進一步治療和護理；v預計原發(fā)腫瘤治療后有較長的無瘤期；v經全身治療后，溶骨病灶趨于局限、骨密度增高；v孤立的骨轉移病灶；病理骨折風險高者。56骨轉移治療：手術治療骨轉移治療：手術治療外科手術治療適應癥外科手術治療適應癥骨損傷固定術、置換術和神經松解術骨損傷固定術、置換術和神經松解術手術治療選擇性用于病理性骨折或脊髓壓手術治療選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預期生存時間迫，預期生存時間3月的骨轉移患者月的骨轉移患者預防性固定術選擇性用于負重長管狀骨轉預防性固定術選擇性用于負重長管狀骨轉移灶直徑移灶

16、直徑2.5cm，或股骨頸骨轉移，或，或股骨頸骨轉移，或骨皮質破壞骨皮質破壞50%，預期生存，預期生存3月的骨轉月的骨轉移患者移患者57骨轉移治療：手術治療適應證骨轉移治療：手術治療適應證負重長管狀骨內固定的適應證負重長管狀骨內固定的適應證v即將發(fā)生骨折即將發(fā)生骨折v已發(fā)生骨折已發(fā)生骨折v病變直徑病變直徑 2.5 cmv病變病變 50% 皮質皮質v完全溶骨完全溶骨v負重下疼痛負重下疼痛v放療后疼痛放療后疼痛58骨轉移治療：手術治療適應證骨轉移治療：手術治療適應證脊柱轉移癌脊柱轉移癌神經功能受損神經功能受損脊柱不穩(wěn)定脊柱不穩(wěn)定即將發(fā)生骨折即將發(fā)生骨折疼痛疼痛59骨轉移治療：手術治療適應證骨轉移治療

17、：手術治療適應證骨盆轉移癌 髖臼即將或已發(fā)生病理骨折 頑固性疼痛 對側即將發(fā)生骨折60骨轉移治療：手術治療骨轉移治療：手術治療v骨轉移外科治療必須與其他治療相結骨轉移外科治療必須與其他治療相結合合v骨轉移癌外科治療綜合評估有利于正骨轉移癌外科治療綜合評估有利于正確決策確決策61高鈣血癥治療62高鈣血癥高鈣血癥 v高鈣血癥是威脅患者生命的嚴重并高鈣血癥是威脅患者生命的嚴重并發(fā)癥發(fā)癥v發(fā)病率低：國內調查其患病率發(fā)病率低：國內調查其患病率0. 92 % v中、重度高血鈣需立即治療中、重度高血鈣需立即治療參考文獻參考文獻王濤，宋三泰，江澤飛等，伊班膦酸治療惡性腫瘤性高鈣血癥的臨床研究，中華腫瘤雜志Ch

18、in J Oncol , December 2004 , Vol 26 , No. 12:739-741Body JJ . Current and future directions in medical therapy : hypercalcemia. Cancer , 2000 ,88 (12 Suppl ) :3054-3058. 63高鈣血癥治療治療前評估：治療前評估：高鈣血癥血總鈣值高鈣血癥血總鈣值輕度輕度2.75-3mmol/L；中度中度3-3.5mmol/L；重度重度3.5mmol/L，高鈣危象高鈣危象3.75mmol/L治療適應證：有癥狀、體征的中重度高血鈣治療適應證：有癥狀、體征的中重度高血鈣64高鈣血癥治療v高血鈣治療方法高血鈣治療方法v1、擴容、促尿鈣排泄、擴容、促尿鈣排泄v2、利尿：爭取尿量達到、利尿：爭取尿量達到3-4L,避免用噻嗪類利尿劑避免用噻嗪類利尿劑v3.限制鈣攝入限制鈣攝入v3、抑制破骨細胞活性：中度或重度高鈣、抑制破骨細胞活性：中度或重度高鈣 雙膦酸鹽：雙膦酸鹽：有效方法，推薦確診后盡早用藥，有效方法，推薦確診后盡早用藥，2-4日起效，日起效， 4-7日達最好療效，日達最好療效，60-70患者，血鈣降至正常水平，患