延遲更換二線藥物的后果

1、 目前我國(guó)的首選方案 什么情況下更換藥物 延遲更換的后果 1個(gè)非核苷+兩個(gè)核苷類藥物：EFV（NVP）+3TC+AZT（或者D4T或者TDF） 三級(jí)以及以上藥物毒性：掌握具體的指標(biāo) 治療失?。翰《緦W(xué)、免疫學(xué)、臨床學(xué) 消化道反應(yīng)是否需要換藥？原則？ 末梢神經(jīng)炎是否需要換藥？原則？ 皮疹換藥原則？ 肝毒性換藥原則 高乳酸血癥/乳酸酸中毒 脂肪萎縮、高血脂的問(wèn)題 嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)毒性 骨髓抑制 死亡：直接死亡、并發(fā)感染而死亡 不可逆轉(zhuǎn)的改變：神經(jīng)毒性 其他原因：抑郁、影響正常的工作 患者，張某，男，34歲，主因“腹瀉7月，頭暈乏力加重10天”門(mén)診以艾滋病于2008-10-25收住我院。 患者7個(gè)月前出現(xiàn)

2、腹瀉，HIV陽(yáng)性，CD4:9個(gè)/ul。當(dāng)?shù)亟o予：AZT+3TC+NVP治療，同時(shí)復(fù)方新諾明2片，預(yù)防PCP，患者自述一直在防疫站進(jìn)行監(jiān)測(cè)，CD41個(gè)月前達(dá)到48個(gè)。近10天來(lái)出現(xiàn)頭痛、頭暈、乏力。 來(lái)我院后暈倒在我院門(mén)診，測(cè)血壓正常 其他化驗(yàn)：白細(xì)胞1500/ul，粒細(xì)胞500/ul，血紅蛋白2.1g/dl，血糖正常 。 入院第二天死亡 患者死于什么原因？ 7個(gè)月的抗病毒監(jiān)測(cè)了什么? 更換藥物的指標(biāo)是什么？ 患者孫曉春，男，28歲，主因“乏力、間斷發(fā)熱2月余，記憶力減退2月”門(mén)診以“艾滋病”于2009-11-2收入院。 4個(gè)月前體檢抗HIV（+），當(dāng)時(shí)CD4 61/ul 。2個(gè)月前給予AZT+

3、3TC+EFV 抗病毒治療。 血紅蛋白最低9.05g/dl，白細(xì)胞450個(gè)/ul,粒細(xì)胞:0 合并疾?。罕透窝?結(jié)局：死亡 抗病毒治療方案是否合適？ 患者死于什么原因？ 粒細(xì)胞集落刺激因子的應(yīng)用以及作用 2006.1.20發(fā)現(xiàn)抗HIV（+），CD4 22/L 2006.2.17開(kāi)始服用d4T+3TC+NVP 患者服藥11個(gè)月后CD4 上升至146/L 2007.6.4 ：出現(xiàn)惡心、嘔吐，伴間斷低熱37.5C，輕度上腹痛，周身麻木和疼痛 1周，體重下降10kg 腹部壓痛（+），動(dòng)脈血?dú)馐綪H 7.50，HCO321.3 mmol/l，PO2 11.1kpa, PCO23.6kpa, 血糖正常，

4、腎功能正常 入院后第3天，患者嘔吐更加頻繁，T 37.4C，伴周身酸痛，腹痛、頭痛，時(shí)有心慌，心率尚正常。此時(shí)測(cè)血乳酸7.7mmol/l，乳酸與丙酮酸比值20/1。 第4天，患者病情惡化，腹壓痛（+），反跳痛（+），肝肋下2 cm 第5天，病人出現(xiàn)神志恍惚，煩躁不安，呼吸困難，R30次/分，SO2 98%，HR增快至130-150次/分，BP 100/60mmHg 肝大，輕度脂肪肝 第6天，死亡 持續(xù)血液凈化 三天和其他治療病例時(shí)間性別年齡HAART 用藥時(shí)間PHAGHCO3 mmol/l血乳酸mmol/l血乳酸/丙酮酸轉(zhuǎn)歸例16.4男45歲d4T+3TC+NVP16個(gè)月7.50016.821

5、.37.720/16.77.3987.08923.59.8死亡 2年前發(fā)現(xiàn)抗HIV（+），CD4200/L，診為艾滋病 d4T+3TC+NVP治療1.5年 入院前半個(gè)月以來(lái), 患者感乏力、惡心、上腹不適伴周身肌肉酸痛，以上腹疼痛明顯。近2個(gè)月體重下降5kg。 患者外周血CD4 253 cells/l，病毒載量檢測(cè)不到。動(dòng)脈血?dú)馐綪H 7.463，HCO321.8 mmol/l，PO2 11.75 kpa，PCO2 4 kpa, SO2 97。血乳酸7.0mmol/l 入院第2天，將d4T3TC改為雙汰芝（1 Bid），予每日大量液體靜點(diǎn) 第3天，患者周身酸痛明顯，下肢麻木感

6、，惡心、間斷嘔吐 第5天，肌肉疼痛伴麻木感加重，惡心嘔吐頻繁 第7天，病情繼續(xù)加重，精神萎靡，雙下肢肌腱反射減弱，HR130次/分，血AMY正常。血乳酸11.6mmol/l，乳酸與丙酮酸比值100/1 病例時(shí)間性別年齡HAART 用藥時(shí)間PHAGHCO3 mmol/l血乳酸mmol/l血乳酸/丙酮酸轉(zhuǎn)歸例25.24女33歲d4T+3TC+NVP18個(gè)月7.4635.30 7.46017.34815.98.911.6100/16.47.43915.7218.317.3好轉(zhuǎn) 出現(xiàn)這些情況的原因 我們的處理有哪些不妥 如何正確的處理 病

7、毒學(xué) 免疫學(xué) 臨床學(xué) 持續(xù)使用原方案的后果 病毒抑制：經(jīng)確認(rèn)的血清病毒抑制：經(jīng)確認(rèn)的血清 HIV-1 RNA 水平持續(xù)低于可水平持續(xù)低于可檢測(cè)限檢測(cè)限(eg, 48 copies/mL) 病毒學(xué)失敗：病毒復(fù)制無(wú)法得到抑制到病毒學(xué)失敗：病毒復(fù)制無(wú)法得到抑制到HIV-1 RNA level 200 copies/mL 病毒反彈：病毒抑制以后，經(jīng)確認(rèn)重新測(cè)得病毒反彈：病毒抑制以后，經(jīng)確認(rèn)重新測(cè)得HIV-1 RNA ( 200 copies/mL) 持續(xù)低病毒血癥：經(jīng)確認(rèn)的持續(xù)持續(xù)低病毒血癥：經(jīng)確認(rèn)的持續(xù)HIV-1 RNA levels 200 copies/mL，并且與病毒進(jìn)展和耐，并且與病毒進(jìn)展和

8、耐藥突變累積相關(guān)藥突變累積相關(guān) 當(dāng)當(dāng)HIV-1 RNA 500 copies/mL時(shí)尤其突變累積常見(jiàn)時(shí)尤其突變累積常見(jiàn) 如果確認(rèn)了如果確認(rèn)了 HIV-1 RNA 200 copies/mL, 則應(yīng)該探究則應(yīng)該探究病毒學(xué)失敗的原因并更換方案病毒學(xué)失敗的原因并更換方案 病毒學(xué)病毒學(xué) “blips” Undetectable detectable undetectable HIV-1 RNA on consecutive tests 通常與其后是否出現(xiàn)病毒學(xué)失敗無(wú)關(guān)，因此不要急于更通常與其后是否出現(xiàn)病毒學(xué)失敗無(wú)關(guān)，因此不要急于更換方案換方案DHHS. Adult Antiretroviral Gui

9、delines. January 2011. 可以做病毒載量時(shí)，應(yīng)該根據(jù)病毒載量檢測(cè)來(lái)判斷治療可以做病毒載量時(shí)，應(yīng)該根據(jù)病毒載量檢測(cè)來(lái)判斷治療失敗失敗 建議每建議每6個(gè)月檢測(cè)一次病毒載量個(gè)月檢測(cè)一次病毒載量 當(dāng)病毒載量持續(xù)當(dāng)病毒載量持續(xù)5000拷貝拷貝/ml時(shí)，可以定義為治療失敗時(shí)，可以定義為治療失敗 當(dāng)病毒載量檢測(cè)不可及時(shí)，可以根據(jù)免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)確定治當(dāng)病毒載量檢測(cè)不可及時(shí)，可以根據(jù)免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)確定治療失敗療失敗 WHO 2009條件建議依從性良好是更換二線前提依從性良好是更換二線前提耐藥檢測(cè)顯示發(fā)生耐藥突變耐藥檢測(cè)顯示發(fā)生耐藥突變,一般一般情況下病毒載量超過(guò)情況下病毒載量超過(guò)1000copies

10、/ml換藥換藥VL5000拷貝拷貝/ml沒(méi)有條件進(jìn)行耐藥檢測(cè)沒(méi)有條件進(jìn)行耐藥檢測(cè)換藥換藥免疫學(xué)失敗免疫學(xué)失敗(定義）定義）沒(méi)有條件進(jìn)行耐藥和VL檢測(cè)換藥換藥 無(wú)論病毒是否被完全抑制，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降到或低于治療前的基線水平，或降低至峰值的50%，或經(jīng)過(guò)治療1年持續(xù)低于100/mm3，病毒學(xué)失敗可導(dǎo)致免疫學(xué)失敗，而免疫學(xué)失敗可導(dǎo)致臨床失敗Murri R, et al. JAIDS. 2006;41:23-30.Losina E et al, 15th CROI 2008, #823臨床失敗臨床失敗免疫學(xué)失敗免疫學(xué)失敗病毒學(xué)失敗病毒學(xué)失敗26 患者申如葉，女，35歲，主因“發(fā)現(xiàn)抗HIV抗

11、體陽(yáng)性8年，發(fā)熱，伴咳嗽咳痰一個(gè)月”門(mén)診以艾滋病于2010-8-24收入院。 患者8年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)抗HIV抗體陽(yáng)性，當(dāng)時(shí)未測(cè)CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)，7年前，患者CD4細(xì)胞數(shù)200個(gè)/ul左右，當(dāng)?shù)亻_(kāi)始抗病毒治療，方案為d4T+3TC+NVP。一個(gè)月前，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，起初體溫最高在38.5左右，伴咳嗽，咳痰，為白粘痰，當(dāng)?shù)赜枰韵讓?duì)癥治療，具體用藥不詳，2周后，體溫降至正常，2天后再次發(fā)熱，體溫高峰達(dá)41，咳嗽咳痰加重。 患者7年中間具體監(jiān)測(cè)指標(biāo)不詳。1年前開(kāi)始在我院門(mén)診就診。具體時(shí)間和數(shù)值如下表。 胸部CT：右肺下葉結(jié)核，病變內(nèi)空洞。右肺門(mén)及縱隔內(nèi)淋巴結(jié)增大時(shí)間病毒載量CD420091033

12、000278201005920001672010085720101215000021 該患者發(fā)生了什么疾病？ 與將要更換的藥物有無(wú)沖突？ 為什么到2010年12月病毒載量達(dá)到150000，還沒(méi)有更換藥物？來(lái)自烏干達(dá)和津巴布韋的DART病毒學(xué)子研究(n=377)對(duì)377 例ZDV/3TC + TDF 治療的患者進(jìn)行48周 臨床或臨床+免疫代謝的監(jiān)測(cè)（沒(méi)有前瞻性VL監(jiān)測(cè)） 回顧性VL和基因型耐藥檢測(cè)在回顧性取樣中，63%患者48周時(shí)血漿HIV RNA 1000拷貝/ml的患者，在24-48周之間持續(xù)存在的病毒血癥導(dǎo)致核苷類似物突變的增加帶有帶有TAMS的病毒血癥患者的病毒血癥患者Pillay D,

13、 et al. 14th CROI, Los Angeles 2007, #6424227544443902040608010024周周48周周患者患者0 TAMs1-3 TAMs4-6 TAMs31病毒學(xué)反彈后治療的周數(shù)Melby T, et al. CROI 2001. Abstract 448.帶有突變的患者比例32 南非的3727名患者，每6個(gè)月檢測(cè)CD4和VL 1007 (27%) 患者出現(xiàn)病毒血癥(VL 1000c/ml) 對(duì)815名患者隨后進(jìn)行VL檢測(cè)，331（41%）再次抑制 其余者至少存在6個(gè)月的病毒血癥，90人做了耐藥試驗(yàn)檢測(cè)出病毒血癥的時(shí)間（月）檢測(cè)出病毒血癥的時(shí)間（月）

14、位點(diǎn)突變比率NNRTIM184V/ITAMHoffmann CJ, et al. CROI 2009, Montreal, Canada. #65633 泰國(guó)98名一線ART失敗（D4T,3TC,NVP的復(fù)合制劑）的患者做基因型耐藥檢測(cè)；持續(xù)ART治療時(shí)間的中位值為20月 92% 具有1 NNRTI耐藥突變 95% 具有1 NRTI耐藥突變作者推斷48%患者二線治療受限34Sungkanuparph S, et al, Clin Inf Dis 2007, 44: 441-452M184V:89%TAMs:37%K65R:6%Q151M:8% 150,000 患者在ART治療 一線方案: NV

15、P + d4T + 3TC 二線方案: LPV/r + ZDV/3TC + TDF ART治療失敗的定義： 臨床：新發(fā)/進(jìn)展WHO4期疾病 免疫：CD4+細(xì)胞數(shù)從峰值下降50% 或降至基線以下 治療失敗的96名患者中，確定RNA 1000 拷貝/ml,94名做基因型檢測(cè)有廣泛耐藥 在選擇二線NRTI骨干藥物時(shí)，2250% 做表型檢測(cè)無(wú)活性藥物可用Hosseinipour M, et al. XVII IAC, Mexico 2008, #TUAB0105突變類型突變類型發(fā)生率發(fā)生率總TAMs56%其中：116%216%324%Q151M or 69 插入17%M184V/I81%K65R or

16、 K70E23%NNRTI 突變(中位值)93%一線一線ART治療失敗的治療失敗的94名患者中名患者中RT突變的類型和發(fā)生率情況突變的類型和發(fā)生率情況35直到出現(xiàn)臨床或免疫學(xué)失敗才更換方案意味著病人病毒學(xué)失敗已經(jīng)有一段時(shí)間了缺乏病毒載量的監(jiān)測(cè)可導(dǎo)致在藥物的亞治療濃度之下的病毒復(fù)制不能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)直到出現(xiàn)免疫或臨床失敗，才更換二線治療的后果包括： 增加發(fā)病率/病死率的風(fēng)險(xiǎn) 增加病人的費(fèi)用（患病、住院、歧視） 增加潛在交叉耐藥的機(jī)率，導(dǎo)致對(duì)二線方案組成的藥物耐藥，因此減少了二線治療方案的選擇出現(xiàn)病毒反彈不久就更換治療可減少用于二線治療的NRTI高度耐藥的可能性36PIDDIPI/rEFV 或或 NV

17、PPI/rDDI 或或 TDFABC 或或 3TC加加AZT或不加或不加AZTWHO二線方案，（如果曾用標(biāo)準(zhǔn)的一線方案）二線治療方案，（如果曾用三聯(lián)NRTI）NRTIs和 PI 和NRTIsPINNTRI和和Gilks CF et al, Lancet 2006; 368: 505-10WHO HIV Treatment Guidelines, Adults and Adolescents, 2006: /hiv/pub/guidelines/en/37耐藥活性藥物3TC, FTC, ZDV, d4T ABC, ddl, TDF ?ABC, ?ddl, ?TD

18、FTDF, 3TC, FTC,RP ABC, RP ddlZDV, d4TZDV, d4T, TDFABC ddl3TC, FTCCozzi-Lepri A, et al. Antiviral Therapy 2005; 10: 791-802Johnson V, et al. Topics in HIV Medicine 2007; 15:119-125AZT/d4T/3TCABC/3TCTDF/XTC耐藥耐藥活性藥物活性藥物M184V+ TAMSM184V+ L74VM184V+ K65R突變突變突變38Chimbete, et al. 15th CROI 2008, Boston, #832一線換藥者一線換藥者477466468467469450433407381350314275227一線未換藥者一線未換藥者2821266526172574256925362523248924672454246124352427換用含換用含LPV/r的二線者的二線者47740533583102612281841501109079492739患者