大環(huán)內(nèi)脂類,氨基苷類抗生素等

1、 西安醫(yī)學(xué)院西安醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室藥理學(xué)教研室 講講 授授 內(nèi)內(nèi) 容容 一、氨基糖苷類抗生素的共性一、氨基糖苷類抗生素的共性 二、主要氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用二、主要氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用天然氨基糖苷類天然氨基糖苷類 分分 類類阿米卡星、奈替米星阿米卡星、奈替米星異帕卡星、阿貝卡星異帕卡星、阿貝卡星來自來自鏈霉菌屬鏈霉菌屬來自來自小單胞菌屬小單胞菌屬鏈霉素、卡那霉素鏈霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素新霉素、妥布霉素 大觀霉素大觀霉素慶大霉素、西索米星慶大霉素、西索米星 小諾米星、福提米星小諾米星、福提米星 根據(jù)來源：根據(jù)來源：半合成氨基糖苷類半合成氨基糖苷類一、氨基糖苷類抗生素的共性

2、一、氨基糖苷類抗生素的共性 （一）（一）化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)相似相似（二）（二）體內(nèi)過程體內(nèi)過程相似相似（三）（三）抗菌譜抗菌譜相似相似（四）（四）抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制相似相似（五）（五）不良反應(yīng)不良反應(yīng)相似相似五五 個(gè)個(gè) 相相 似似（一）化學(xué)性質(zhì)相似（一）化學(xué)性質(zhì)相似 有機(jī)堿，極性和解離度大，難以跨膜有機(jī)堿，極性和解離度大，難以跨膜（二）體內(nèi)過程相似（二）體內(nèi)過程相似 1.1.吸收：吸收：極性及解離度大，口服難吸收，口服僅用于極性及解離度大，口服難吸收，口服僅用于 腸道感染和腸道消毒；腸道感染和腸道消毒； 2.2.分布：分布：血漿蛋白結(jié)合率低，主要分布于細(xì)胞外液；血漿蛋白結(jié)合率低，主要分布于細(xì)胞外液

3、； 在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中濃度高；在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中濃度高； 可透過胎盤屏障，不易透過血腦屏障可透過胎盤屏障，不易透過血腦屏障 3.3.消除：消除：不被代謝，原形腎小球?yàn)V過排泄不被代謝，原形腎小球?yàn)V過排泄; ; 堿化尿液，堿化尿液，可提高其對(duì)泌尿系感染的治療?？商岣咂鋵?duì)泌尿系感染的治療。 （三）抗菌譜相似（三）抗菌譜相似 1 1、 G G- -菌菌 對(duì)對(duì) G G- -桿菌桿菌有強(qiáng)大的殺滅作用；有強(qiáng)大的殺滅作用； 對(duì)對(duì) G G- -球菌效差球菌效差 耐藥金葡菌：有效耐藥金葡菌：有效 3 3、結(jié)核桿菌：、結(jié)核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星 2 2、 G G+ +球菌球菌

4、 （四）抗菌機(jī)理相似（四）抗菌機(jī)理相似 抑制蛋白質(zhì)合成的全過程抑制蛋白質(zhì)合成的全過程（起始、延伸、終止）（起始、延伸、終止） 為為靜止期殺菌藥靜止期殺菌藥1.1.起始階段起始階段：抑制：抑制30S30S亞基始動(dòng)復(fù)合物和亞基始動(dòng)復(fù)合物和70S70S亞基始動(dòng)復(fù)亞基始動(dòng)復(fù) 合物的形成；合物的形成；2.2.延伸階段：延伸階段：與與30S30S亞基的亞基的P P1010蛋白結(jié)合，致蛋白結(jié)合，致A A位歪曲，位歪曲， mRNAmRNA錯(cuò)譯，合成異常無功能的蛋白質(zhì)；錯(cuò)譯，合成異常無功能的蛋白質(zhì)；3.3.終止階段：終止階段：阻止終止密碼子與阻止終止密碼子與A A位結(jié)合；位結(jié)合； 阻止阻止70S70S亞基的解離

5、，核蛋白體耗竭。亞基的解離，核蛋白體耗竭。原核生物核蛋白體結(jié)構(gòu)模式原核生物核蛋白體結(jié)構(gòu)模式1.1. 耳毒性：耳毒性：損害第損害第8 8對(duì)腦神經(jīng)，包括：對(duì)腦神經(jīng)，包括： 前庭神經(jīng)損害：前庭神經(jīng)損害：眩暈、頭昏、惡心、嘔吐；眩暈、頭昏、惡心、嘔吐； 耳蝸神經(jīng)損害：耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽力降低、甚至永久性耳聾耳鳴、聽力降低、甚至永久性耳聾 預(yù)防：預(yù)防： 詢問早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽力，詢問早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽力， 避免與有耳毒性的藥物合用，如萬古霉素、高效避免與有耳毒性的藥物合用，如萬古霉素、高效 利尿藥呋塞米及脫水藥甘露醇合用，利尿藥呋塞米及脫水藥甘露醇合用， H1H1受體阻斷劑可

6、掩蓋其耳毒性，避免合用。受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用。 兒童、老人、孕婦慎用兒童、老人、孕婦慎用（五）主要不良反應(yīng)相似（五）主要不良反應(yīng)相似 2 2、腎毒性：藥源性腎衰最常見因素、腎毒性：藥源性腎衰最常見因素 表現(xiàn)：表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等；蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等； 預(yù)防：預(yù)防： 1 1）定期檢查尿常規(guī)、腎功定期檢查尿常規(guī)、腎功 2 2）避免與腎毒性的藥物合用，避免與腎毒性的藥物合用， 如第一代頭如第一代頭 孢菌素、萬古霉素、多粘菌素等。孢菌素、萬古霉素、多粘菌素等。 （五）主要不良反應(yīng)相似（五）主要不良反應(yīng)相似（五）主要不良反應(yīng)相似（五）主要不良反應(yīng)相似4 4、

7、過敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)（以鏈霉素多見）（以鏈霉素多見） 表現(xiàn)：表現(xiàn)：皮疹、藥熱、過敏性休克等皮疹、藥熱、過敏性休克等 特點(diǎn)特點(diǎn)：過敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高過敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高 防治：防治：（1 1）皮試）皮試 （2 2）鈣劑鈣劑 + + 腎上腺素腎上腺素（五）主要不良反應(yīng)相似（五）主要不良反應(yīng)相似第一個(gè)用于臨床的本類抗生素，第一個(gè)抗結(jié)核藥。第一個(gè)用于臨床的本類抗生素，第一個(gè)抗結(jié)核藥。慶大霉素（慶大霉素（GentamycinGentamycin）臨床最常用的氨基糖苷類抗生素臨床最常用的氨基糖苷類抗生素1 1、對(duì)、對(duì)G G- -桿菌桿菌包括包括綠膿桿菌綠膿桿菌作用強(qiáng)，金葡菌有效，作用強(qiáng)，

8、金葡菌有效， 結(jié)核桿菌療效差或無效；結(jié)核桿菌療效差或無效；2 2、臨床用途、臨床用途 （1 1）一般）一般G G- -桿菌桿菌感染感染首選首選 （2 2）綠膿桿菌感染：綠膿桿菌感染：+ + 羧芐羧芐 （3 3）泌尿系手術(shù)前后）泌尿系手術(shù)前后預(yù)防感染預(yù)防感染， 口服口服用于腸道感染及術(shù)前準(zhǔn)備用于腸道感染及術(shù)前準(zhǔn)備 （4 4）局部局部用于皮膚、粘膜及五官的感染用于皮膚、粘膜及五官的感染卡那霉素（卡那霉素（KanamycinKanamycin）1.1.抗菌譜與鏈霉素相似，對(duì)抗菌譜與鏈霉素相似，對(duì)結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌有效，有效， 對(duì)綠膿桿菌無效；對(duì)綠膿桿菌無效；2.2.耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，細(xì)菌

9、耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，細(xì)菌 易耐藥；易耐藥；3.3.臨床少用，可作為臨床少用，可作為二線抗結(jié)核藥二線抗結(jié)核藥 小小 結(jié)結(jié)1 1、氨基糖苷類抗生素的共性、氨基糖苷類抗生素的共性（五個(gè)相似）（五個(gè)相似）2 2、氨基糖苷類抗菌譜、氨基糖苷類抗菌譜3 3、氨基糖苷類抗菌機(jī)理、氨基糖苷類抗菌機(jī)理4 4、氨基糖苷類不良反應(yīng)（四個(gè)）、氨基糖苷類不良反應(yīng)（四個(gè)）5 5、肌毒性的搶救措施、肌毒性的搶救措施6 6、過敏性休克的搶救措施、過敏性休克的搶救措施7 7、兔熱病、鼠疫首選、兔熱病、鼠疫首選抑制蛋白質(zhì)的合成抑制蛋白質(zhì)的合成新斯的明新斯的明 + + 鈣劑鈣劑葡萄糖酸鈣葡萄糖酸鈣 + + 腎上腺素腎上

10、腺素 鏈霉素鏈霉素二、多粘菌素類二、多粘菌素類多粘菌素多粘菌素B B、E E、M M【抗菌作用抗菌作用】 G G（- -）桿菌：）桿菌：銅綠假單孢菌、大腸桿菌、克雷伯銅綠假單孢菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌、嗜血桿菌桿菌、嗜血桿菌,NDM-1,NDM-1等等【抗菌作用機(jī)制抗菌作用機(jī)制】1.1.與與G G（- -）膜磷脂膜磷脂中帶負(fù)電荷的中帶負(fù)電荷的磷酸根磷酸根結(jié)合，膜面結(jié)合，膜面積擴(kuò)大，通透性增加，胞內(nèi)物質(zhì)外漏積擴(kuò)大，通透性增加，胞內(nèi)物質(zhì)外漏2.2.影響核質(zhì)和核糖體功能影響核質(zhì)和核糖體功能 窄譜、窄譜、靜止期和繁殖期的慢效殺菌藥靜止期和繁殖期的慢效殺菌藥 不易產(chǎn)生耐藥性不易產(chǎn)生耐藥性【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)

11、用】1.1.銅綠假單孢菌感染：銅綠假單孢菌感染：敗血癥、泌尿道和燒傷敗血癥、泌尿道和燒傷創(chuàng)面感染創(chuàng)面感染2.G2.G（- -）：）：其他抗菌藥耐藥或療效不佳的感染其他抗菌藥耐藥或療效不佳的感染3.3.口服：口服：腸道術(shù)前消毒及消化道感染腸道術(shù)前消毒及消化道感染4.4.局部應(yīng)用：局部應(yīng)用：五官、皮膚、粘膜感染及燒傷創(chuàng)五官、皮膚、粘膜感染及燒傷創(chuàng)面感染面感染大環(huán)內(nèi)酯類、林克霉素類大環(huán)內(nèi)酯類、林克霉素類西安醫(yī)學(xué)院西安醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與毒理學(xué)教研室藥理學(xué)與毒理學(xué)教研室第一節(jié)第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 含義：含義：是一類含有是一類含有14161416個(gè)碳組成并且具個(gè)碳組成并且具有內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的抗

12、生素。有內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的抗生素。 分類分類 按按來源來源分類分類 按按結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)分類分類天然藥物（第一代）如天然藥物（第一代）如紅霉素紅霉素半合成藥物（第二代）如半合成藥物（第二代）如羅紅霉素羅紅霉素14元大環(huán)內(nèi)酯類元大環(huán)內(nèi)酯類 如如紅霉素紅霉素15元大環(huán)內(nèi)酯類元大環(huán)內(nèi)酯類 如如阿奇霉素阿奇霉素16元大環(huán)內(nèi)酯類元大環(huán)內(nèi)酯類 如如乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類抗菌作用及機(jī)制抗菌作用及機(jī)制 抗菌譜抗菌譜 1.G1.G+ + : : 金葡菌、肺炎球菌、白喉?xiàng)U菌等金葡菌、肺炎球菌、白喉?xiàng)U菌等2.2.部分部分G G- - : : 腦膜炎球菌、流感桿菌腦膜炎球菌、流感桿菌3.3.厭氧球菌：厭氧球菌

13、：4.4.非典型病原體：軍團(tuán)菌非典型病原體：軍團(tuán)菌、彎曲菌、彎曲菌、支原體支原體、 衣原體、弓形蟲、非典型分支桿菌衣原體、弓形蟲、非典型分支桿菌抗菌活性抗菌活性: : 為為抑菌抑菌藥藥, ,高濃度時(shí)為殺菌藥高濃度時(shí)為殺菌藥 抗菌作用機(jī)制抗菌作用機(jī)制 不可逆地與細(xì)菌核糖體不可逆地與細(xì)菌核糖體50S50S亞基亞基結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶，阻止肽鏈延長(zhǎng)，從而終止蛋白質(zhì)的合成。酶，阻止肽鏈延長(zhǎng)，從而終止蛋白質(zhì)的合成。 用藥注意用藥注意 結(jié)合位點(diǎn)與結(jié)合位點(diǎn)與林可霉素、克林霉素和氯霉素林可霉素、克林霉素和氯霉素相相同或相近，故不能與同或相近，故不能與之合用之合用 由于細(xì)菌與哺乳動(dòng)物體內(nèi)的核糖體不同，

14、因由于細(xì)菌與哺乳動(dòng)物體內(nèi)的核糖體不同，因而而對(duì)哺乳動(dòng)物核糖體幾無影響對(duì)哺乳動(dòng)物核糖體幾無影響紅霉素（紅霉素（ erythromycin）代表藥代表藥鏈霉菌培養(yǎng)液中提取獲得鏈霉菌培養(yǎng)液中提取獲得n耐青霉素的耐青霉素的G G+ +球菌：輕、中度金葡菌感染球菌：輕、中度金葡菌感染n青霉素過敏替代青霉素過敏替代n厭氧菌所致的口腔感染厭氧菌所致的口腔感染n治療治療軍團(tuán)菌病、支原體肺炎軍團(tuán)菌病、支原體肺炎、白喉帶菌者、沙眼衣、白喉帶菌者、沙眼衣原體所致嬰兒肺炎及結(jié)腸炎，以及彎曲桿菌所致敗血原體所致嬰兒肺炎及結(jié)腸炎，以及彎曲桿菌所致敗血癥、腸炎等。癥、腸炎等。 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】克拉霉素（甲紅霉素）克拉霉

15、素（甲紅霉素） 半合成半合成14元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 抗菌活性強(qiáng)于紅霉素抗菌活性強(qiáng)于紅霉素 耐酸，口服不受進(jìn)食影響耐酸，口服不受進(jìn)食影響，分布廣，分布廣 首過消除大，生物利用度僅有首過消除大，生物利用度僅有55% 主要用于主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染及呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染及皮膚軟組織感染的治療。皮膚軟組織感染的治療。 不良反應(yīng)不良反應(yīng)主要是胃腸反應(yīng)，偶可發(fā)生皮疹、主要是胃腸反應(yīng)，偶可發(fā)生皮疹、皮膚瘙癢及頭痛等。皮膚瘙癢及頭痛等。阿奇霉素阿奇霉素 唯一唯一15元環(huán)元環(huán)n抗菌譜較紅霉素廣，對(duì)抗菌譜較紅霉素廣，對(duì)G(-)紅霉素紅霉素n口服吸收快且易于耐受口服吸收快且易

16、于耐受 ，分布廣，分布廣，t1/2 = 3548h 最長(zhǎng)，食物可降低其生物利用度最長(zhǎng)，食物可降低其生物利用度n對(duì)某些細(xì)菌快速對(duì)某些細(xì)菌快速殺菌殺菌第二節(jié)第二節(jié) 林可霉素抗生素林可霉素抗生素包括林克霉素和克林霉素包括林克霉素和克林霉素【抗菌作用抗菌作用】1.1.抗菌譜似紅霉素，為抑菌藥抗菌譜似紅霉素，為抑菌藥2.2.最主要特點(diǎn)：最主要特點(diǎn)：對(duì)各類對(duì)各類厭氧菌厭氧菌有強(qiáng)大的抗菌作用有強(qiáng)大的抗菌作用3.3.需氧需氧G G（+ +）菌作用強(qiáng)、部分需氧）菌作用強(qiáng)、部分需氧G G（- -）菌、人）菌、人型支原體、沙眼衣原體有抑制作用。型支原體、沙眼衣原體有抑制作用。 【抗菌作用機(jī)制抗菌作用機(jī)制】 與紅霉素相似，易與與紅霉素相似，易與G G（+ +）核蛋白體）核蛋白體50S50S亞基結(jié)亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。不與紅霉素合用合，抑制蛋白質(zhì)合成。不與紅霉素合用。