高血壓藥物研究進(jìn)展

1、高血壓藥物研究進(jìn)展摘要】為進(jìn)一步了解高血壓藥物治療研究進(jìn)展。收集治療該病的文獻(xiàn)資料報(bào)道。從中發(fā)現(xiàn)有不少新藥問世，例如腎素抑制劑、咪唑啉受體激動(dòng)劑、K通道開放劑、內(nèi)皮素（ET）受體拮抗劑、5-羥色胺（HD受體激動(dòng)藥、含硒化合物、髓脂素、神經(jīng)肽Y2受體拮抗劑、P物質(zhì)非肽類拮抗劑、他汀類藥物等，這些新藥都有各自的特點(diǎn)和功效，為廣大高血壓患者提供了更多的選擇?！娟P(guān)鍵詞】高血壓；藥物研究；進(jìn)展高血壓是一個(gè)有許多病因引起的處于不斷進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的心血管綜合癥，可導(dǎo)致心臟和血管功能與結(jié)構(gòu)的改變?？刹l(fā)心、腦、腎、視網(wǎng)膜等靶器官損傷及代謝改變的臨床綜合癥，由于現(xiàn)代飲食、工作和生活的壓力、環(huán)境污染等多種因素使高血壓成

2、為目前世界上最常見、發(fā)病率最高的疾病。由于現(xiàn)在仍有不少高血壓患者對(duì)高血壓的治療缺乏全面正確的認(rèn)識(shí)，從而不能很好地控制血壓，導(dǎo)致高血壓發(fā)展出現(xiàn)重要臟器的損害，因此正確使用高血壓藥物治療尤為重要。目前，臨床常用的降壓藥物有5大類，即鈣通道阻滯藥（CCB）、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）、血管緊張肽II受體阻滯藥（ARB）、B受體阻滯藥及利尿藥；另外近年出現(xiàn)的降壓新藥有腎素抑制劑、中性內(nèi)肽酶和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE雙重抑制劑、咪唑啉受體激動(dòng)劑、K通道開放劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、內(nèi)皮素（ET受體拮抗劑、5-羥色胺（HT受體激動(dòng)藥、含硒化合物、髓脂素、神經(jīng)肽丫2受體拮抗劑、P物質(zhì)非肽類拮抗劑、他汀類

3、藥物、一氧化氮合酶類降壓藥、糜酶抑制劑；除此以外，還出現(xiàn)了治療高血壓的疫苗，對(duì)抗高血壓藥基因組學(xué)的研究也取得很大的進(jìn)步。1.應(yīng)用廣泛的降壓藥是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的降壓藥，其主要通過阻滯L-鈣通道，降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，擴(kuò)張動(dòng)脈而降壓，還具有改善冠脈、腎臟和腦部血流動(dòng)力學(xué)、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心肌肥厚、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血小板聚集等作用。根據(jù)目前相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)資料，主張首選第三代長(zhǎng)效二氫吡啶類CCB如氨氯地平、左旋氨氯地平、拉兩地平等，其降壓療效確切，抗動(dòng)脈粥樣硬化作用較強(qiáng)，可明顯減少腦卒中和冠心病心肌梗死的發(fā)生率，對(duì)糖脂代謝無不良影響，也是聯(lián)合治療最常用的藥物。其優(yōu)選適應(yīng)證包括單純收

4、縮期高血壓、心絞痛、左室肥厚、頸動(dòng)脈/冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、周圍血管疾病、妊娠。CCB的不良反應(yīng)較少，如踝部水腫等。具有很強(qiáng)的類效應(yīng)，擁有最廣泛的降壓治療優(yōu)選適應(yīng)證，包括高血壓及/或左室肥厚、心力衰竭、左室功能異常、動(dòng)脈粥樣硬化、穩(wěn)定性冠心病、心肌梗死后、房顫、糖尿病、非糖尿病腎病、蛋白尿或微量蛋白尿、代謝綜合征。不良反應(yīng)有咳嗽、過敏性血管性水腫、腎功能不全加重、高血鉀和致畸形。目前主張選用長(zhǎng)效ACEI制劑，如苯那普利、培哚普利、福辛普利、雷米普利等。對(duì)于經(jīng)濟(jì)困難者才使用卡托普利。即血管緊張素U受體拮抗劑。近年來大量的臨床研究已確立了ARB有效的降壓藥物地位，不僅用于不能耐受ACEI患者的替代降壓

5、治療，還可直接用于大多數(shù)高血壓患者。ARB的禁忌證與ACEI大致相同，但無致干咳作用，其他不良反應(yīng)的發(fā)生率也稍低于ACEI,具有良好的耐受性。十分值得注意的是，ARB類藥物的適應(yīng)證存在很大的差異性。除具有高血壓、心室肥厚、非糖尿病蛋白尿等適應(yīng)證外，纈沙坦和坎地沙坦尚可用于慢性心力衰竭的治療和預(yù)防；而氯沙坦有較強(qiáng)的促進(jìn)尿酸排泄作用，特別適用于高血壓并發(fā)高尿酸血癥患者。最新的KYOTOHEARTJIKEIHEART研究、VALUE-Asia亞組分析表明，纈沙坦不僅具有良好的降壓達(dá)標(biāo)作用，而且還具有顯著的降壓外靶器官保護(hù)作用，因此，纈沙坦的臨床適應(yīng)證與ACEI基本一致，可用于多種心血管病的治療和預(yù)防

6、。對(duì)那些不能耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的患者而言，是個(gè)既安全又有效的選擇。B受體阻滯藥B受體阻滯藥可對(duì)抗交感神經(jīng)過度激活，抑制。腎素釋放，具有一定的降壓作用。近年來發(fā)現(xiàn)，B受體阻滯藥在糖脂代謝方面的不良反應(yīng)可導(dǎo)致新發(fā)糖尿病增多，部分抵消了其降壓的益處。B受體阻滯藥降低肱動(dòng)脈壓作用與ACEI/ARB和CCB差異無顯著性，但在降低心血管終點(diǎn)事件方面卻弱于后者。因此，英國(guó)和歐洲等多個(gè)高血壓指南不再將B受體阻滯藥列入單藥治療的一線藥物。但對(duì)于下列患者仍然優(yōu)選B受體阻滯藥：高血壓并發(fā)冠心病(穩(wěn)定/不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死后)、慢性心力衰竭、快速性心律失常；高血壓伴交感神經(jīng)活性增高(心臟神經(jīng)癥、社會(huì)心理應(yīng)

7、激者、焦慮者、圍手術(shù)期高血壓、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥)；腎性高血壓；妊娠高血壓及青光眼等。值得注意的是，B受體阻滯藥作為降壓藥，不應(yīng)再使用阿替洛爾，應(yīng)優(yōu)選長(zhǎng)效B受體阻滯藥如長(zhǎng)效倍他樂克、比索洛爾、卡維地洛和阿羅洛爾，它們對(duì)B受體選擇性更強(qiáng)，后二者兼有擴(kuò)管、抗氧化、促進(jìn)一氧化氮(NO)合成、改善凝血狀態(tài)及保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等多種功能，且代謝方面的不良反應(yīng)很小。利尿藥利尿藥可排鈉，減少血容量，降低外周血管阻力，降壓療效肯定，在防治心血管事件中能發(fā)揮一定作用。但是，利尿藥的不良反應(yīng)日益引起人們的關(guān)注，特別是引起機(jī)體代謝紊亂，導(dǎo)致低血鉀、高血糖、高脂血癥和高尿酸血癥等，增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，可抵消利尿藥降壓所帶來

8、的部分益處。因此，一般不主張將利尿藥列為一線降壓藥單獨(dú)使用，而是作為ACEI和ARB聯(lián)合降壓治療的優(yōu)選藥物。利尿藥特別不適用于高血壓合并代謝綜合征、糖尿病、高尿酸血癥、冠心病嚴(yán)重心肌缺血及低血鉀患者。用于降壓目的的利尿藥，主張選擇小劑量弱效利尿藥。2降壓新藥腎素抑制劑腎素是一種蛋白水解物，在體內(nèi)的作用是促進(jìn)血管緊張?jiān)D(zhuǎn)化成為血管緊張素I(AngI)。通過抑制腎素的活性，使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的限速過程受阻，導(dǎo)致體內(nèi)血管緊張素及醛固酮含量下降，進(jìn)而引起血管舒張，水鈉排出量增加、血壓下降，其優(yōu)點(diǎn)是不良反應(yīng)相對(duì)較少，如最近開發(fā)的非肽類腎素抑制劑A-74273、Q992等。優(yōu)點(diǎn)是僅對(duì)高血壓病人

9、有降壓作用，對(duì)正常血壓無影響。這一類腎素抑制劑可能成為治療高血壓病的理想藥物。中性內(nèi)肽酶和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)雙重抑制劑血管緊張素與轉(zhuǎn)化酶抑制劑通過抑制ACE達(dá)到降壓目的，但是在降壓過程中，機(jī)體可代償性的使心鈉素(ANP)產(chǎn)生減少，機(jī)體對(duì)該藥產(chǎn)生耐受現(xiàn)象，甚至降壓失效，ANP具有利鈉、利尿、舒張平滑肌、降低血壓的作用，是維持正常血壓的重要調(diào)節(jié)因子。多數(shù)高血壓患者體內(nèi)的ANP水平異常，由于ANP在體內(nèi)主要通過定位于腎小管刷毛緣的中性內(nèi)肽酶(NEP)的作用而降解，因此抑制NEP活性可以抑制因使用ACEW制劑引起的循環(huán)ANP水平的代償降低，故NEF和ACE雙重抑制聯(lián)合應(yīng)用，可起到協(xié)同降壓作用。

10、近年已開發(fā)的此類雙重抑制劑如CGS30440等。試驗(yàn)結(jié)果予示CGS3044C等雙重抑制劑有望成另一理想降壓藥。咪唑啉受體激動(dòng)劑研究表明，腦組織內(nèi)有能特異地識(shí)別咪唑啉類化合物的就是咪唑啉受體(IR)，IR大體分為I1和12兩種亞型，其中丨1受體是參與降壓機(jī)制的受體?，F(xiàn)在已經(jīng)有一些選擇性較高的I1受體激動(dòng)劑試用于臨床，如莫索尼定、利孟尼定。鉀通道開放劑(PCOs)PCO是一類特異性增強(qiáng)細(xì)胞膜對(duì)通透性的化合物，分為ATP敏感鉀通道開放劑和混合開放劑，它們均能引起舒張壓下降和反射性心動(dòng)過速。與噻嗪類利尿劑合用可提高其降壓效果及減輕水腫和反射性心動(dòng)過速等不良反應(yīng)，適用于輕、中度原發(fā)性高血壓治療。代表藥物

11、主要有吡那地爾、尼可地爾等二氮嗪衍生物及3-吡啶衍生物KRN2391等。多巴胺受體繳動(dòng)劑多巴胺能選擇性的產(chǎn)生血管舒張和正性肌力的作用，現(xiàn)在主要用于高血壓治療藥物是非滿多巴，極少發(fā)生低血壓和心動(dòng)過速等不良反應(yīng)，有改善腎功能優(yōu)點(diǎn)，因有可能成治高血壓危象一線。內(nèi)皮素（ET）受體拮抗劑ET受體拮抗劑具有很強(qiáng)的血管收縮作用，其有兩種受體：A和B受體。近期研究主要在ET的兩種受體和兩種受體聯(lián)合治療之間。如加拿大公司研發(fā)生產(chǎn)的波生坦片（全可利）即為雙重血管內(nèi)皮素受體拮抗劑，即對(duì)ETA和ETB同時(shí)有效，主要用于治療原發(fā)性肺性高血壓的降壓治療，或可用于由硬皮病引起的肺高壓的降壓。本片對(duì)ETA受體的親和力高于對(duì)E

12、TB的親和力。羥色胺受體激動(dòng)藥5-羥色胺（HT受體激動(dòng)藥可通過調(diào)節(jié)其受體1A和2A5-HT必須激動(dòng)相應(yīng)的受體才能起到作用，其中與降壓有關(guān)的受體主要為2A和3。當(dāng)受體3激動(dòng)時(shí)，可引起腎臟、肺組織的收縮而達(dá)到持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的降壓作用，當(dāng)激動(dòng)2A受體時(shí)，可引起血壓微量下降。含硒化合物近年來有文獻(xiàn)報(bào)道，在對(duì)有機(jī)硒類化合物的研究中發(fā)現(xiàn)部分含硒化合物具有較好的抗高血壓效果。如多巴胺單氨合酶（DBM底物類似物苯基氨乙基硒即具有較好的降壓效果。在對(duì)該化合物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究并進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到的新化合物HOMEPAESE為可供口服且生物利用度良好的第一個(gè)含硒化合物類降壓藥。髓脂素髓脂素為腎上腺素分泌的激素類成分，其

13、I型結(jié)構(gòu)可在體內(nèi)經(jīng)肝臟P450轉(zhuǎn)化為具有活性的髓脂素II。髓脂素II具有明顯的抑制交感神經(jīng)張力的作用，可改善血管收縮，促進(jìn)水鈉平衡，還具有利尿劑的作用，是一個(gè)具有潛力的降壓藥。神經(jīng)肽丫2受體拮抗劑神經(jīng)肽丫（NPY為活性肽類物質(zhì)，參與人體的激素分泌。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了較為深入的研究，如優(yōu)力安肽即為新一代肽類生理調(diào)控劑。除此之外，NPY還可以抑制兒茶酚胺樣血管收縮作用，引起血管血壓升高。根據(jù)這一機(jī)制，研究者發(fā)現(xiàn)，通過抑制NPY受體（分為丫1,Y2和丫3三種類型）可產(chǎn)生降壓作用。其中抑制丫2型受體可產(chǎn)生較為明顯的降壓作用。目前開發(fā)的此類藥物按其機(jī)制可分為肽及其類似物、非肽類小分子拮抗劑及生物工

14、程類藥物。物質(zhì)非肽類拮抗劑P物質(zhì)（SubstanceP，SP）廣泛分布在中樞組織和外周神經(jīng)組織中，包括三種亞型：NK1,NK2和NK3其中NK1具有較高的受體選擇性。大量研究表明，這類物質(zhì)具有類似于鈣離子拮抗劑的降壓作用，為前景廣闊的藥物，代表藥物有CP-96345和RP-67580。他汀類藥物他汀類已被證明能夠減少高血壓患者的心血管病危險(xiǎn)，還有大量臨床證據(jù)表明，他汀類有降低血壓的作用。他汀類藥物存在的問題盡管他汀類藥物在臨床應(yīng)用廣泛，它同其他藥物一樣也存在著一些不良反應(yīng)，如惡心、便秘、腹瀉、頭昏、皮疹等反應(yīng)，更為嚴(yán)重的是其可能會(huì)對(duì)肝腎功能、肌肉系統(tǒng)的影響，以及對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和腫瘤發(fā)生的作用。他汀

15、類藥物的降壓機(jī)制通過多種途徑實(shí)現(xiàn)的。通過增強(qiáng)血管壁對(duì)舒血管物質(zhì)（如NO的敏感性和降低對(duì)縮血管物質(zhì)（如ET的敏感性而發(fā)揮調(diào)節(jié)血壓的作用，主要是改善血管內(nèi)皮功能，下調(diào)血管緊張素I型（angiotensinI,ATI）受體，調(diào)節(jié)細(xì)胞色素P450酶代謝途徑從而達(dá)到降壓效果。其他一氧化氮合酶類降壓藥：血管內(nèi)源性一氧化氮（NO具有較好的擴(kuò)張血管的作用，對(duì)其的研究已經(jīng)逐步深入，有望成為新的抗高壓的藥物靶點(diǎn)。糜酶抑制劑：有研究表明原發(fā)性高血壓病血栓素A2除部分由ACE途徑生成外，其余大部分通過非ACE途徑轉(zhuǎn)化而成，包括借助糜酶組織蛋白酶激肽釋放酶的作用等。因此，對(duì)糜酶途徑的抑制作用研究有望成為降壓藥物的新機(jī)制

16、。3高血壓治療的新動(dòng)向新的高血壓治療手段包括調(diào)控轉(zhuǎn)錄的藥物、基因治療、新的線粒體能量通道內(nèi)儲(chǔ)酶的抑制劑以及新的藥物和測(cè)量技術(shù)等。31治療高血壓疫苗的出現(xiàn)血管緊張素II受體拮抗劑是高血壓病人降低血壓的第二代強(qiáng)效藥物。目前，開發(fā)的疫苗均著重于誘發(fā)產(chǎn)生抗血管緊張素I或II的抗體，從而模擬ACEW制劑或受體阻斷劑的作用。目前正在評(píng)價(jià)的疫苗有血管緊張素I或II肽化學(xué)偶合蛋白載體或偶合到病毒樣顆粒的疫苗。疫苗引起低血壓的可能性很小，因?yàn)锳CE抑制劑和受體阻斷劑在很高劑量下，都不能使血壓降低到正常水平之下?？垢哐獕核幓蚪M學(xué)研究探討藥物反應(yīng)及遺傳異質(zhì)性相互關(guān)系的藥物遺傳學(xué)和運(yùn)用基因組檢測(cè)技術(shù)研究與藥物反應(yīng)相

17、關(guān)的整個(gè)基因譜的藥物基因組學(xué)為合理的處方高血壓用藥奠定了基礎(chǔ)，藥物遺傳學(xué)的不斷發(fā)展，降低了新藥開發(fā)費(fèi)用，同時(shí)減少藥物不良反應(yīng)，提高不同個(gè)體的藥物療效。基于更精確的遺傳標(biāo)志物已用于輔助診斷和更安全有效的分子機(jī)制來指導(dǎo)高血壓治療。4.高血壓的聯(lián)合治療法高血壓的聯(lián)合用藥(1)以利尿劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥：利尿劑可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAs)，從而增強(qiáng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)的阻斷作用，增強(qiáng)其療效。以鈣通道阻滯劑(CCB)為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥：CCB有直接擴(kuò)張動(dòng)脈作用，因此與ACEI同用，ACEI有擴(kuò)張動(dòng)、靜脈作用，尤其擴(kuò)張靜脈作用與CCB有協(xié)同降壓作用，并

18、能抵消一部分雙氫吡啶類CCB引起的踝腫等不良反應(yīng)。在對(duì)血管、腎臟保護(hù)方面2藥有協(xié)同作用。另外，在兩類不同的CCB±。雙氫吡啶類與非雙氫吡啶類合用可產(chǎn)生協(xié)同作用。3種以上藥物合用(1)經(jīng)典的“三聯(lián)”治療：20世紀(jì)70年代提出“三聯(lián)”組合，即血管擴(kuò)張劑產(chǎn)生的水鈉潴留可被利尿劑所抵消，而利尿劑加快心率的作用被B受體阻斷劑所抵消，不良反應(yīng)?。?2)ACEI+噻嗪類利尿劑無效時(shí)，加水溶性B受體阻斷劑比脂溶性B受體阻斷劑更好；(3)CCB+ACE無效時(shí)，應(yīng)考慮加利尿劑優(yōu)于B受體阻斷劑，CC與噻嗪類利尿劑雖然無明顯協(xié)同作用，但加入ACE阻斷RA測(cè)使三藥協(xié)同作用；(4)ACEI+CCB利尿劑+a受體阻斷劑是目前最常用的治療頑固性高血壓的組合，a受體阻斷劑目前常用的是中樞a受體激動(dòng)劑-可樂啶。參考文獻(xiàn)：1 黃瑾高血壓的臨床藥物研究進(jìn)展J.臨床合理用藥，2011,4(5B):158-159.2 周煒,郭小梅.高血壓藥物治療進(jìn)展J.HeraldofMedic