羧酸與胺的縮合?；磻?yīng).解析

1、羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)王露化工與制藥專(zhuān)業(yè)1105班學(xué)號(hào)110150151指導(dǎo)教師劉雪凌老師摘要合成是制藥的基本方法，也是很重要的方法，人類(lèi)對(duì)藥物的需求很大，要不斷的創(chuàng)新、研發(fā)新藥，合成是其中必不可少的方法，本文介紹了常見(jiàn)合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再與胺反應(yīng)得到酰胺。其中羧酸與胺的反應(yīng)是合成酰胺的重要方法【5】。這一反應(yīng)是一個(gè)平衡反應(yīng)，采用過(guò)量的反應(yīng)物之一或除去反應(yīng)中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。除去水的方法通常是在反應(yīng)物中加入苯或甲苯進(jìn)行共沸蒸餾【1】。關(guān)鍵詞：合成酰化活化前言藥物對(duì)于我們?nèi)魏我粋€(gè)人來(lái)說(shuō)都不陌生，而且離不開(kāi)?，F(xiàn)在藥物的種類(lèi)有很多，但還是有一些疾

2、病無(wú)法治療，所以我們需要不斷的研發(fā)新藥，而合成又是制藥的基本領(lǐng)域和方法，所以我們需要學(xué)習(xí)、了解具體的合成方法【3】。常見(jiàn)合成酰胺的方法羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)氨或胺與酰鹵的酰化反應(yīng)氨或胺與酸酐的?；磻?yīng)其他縮合方法酯交換為酰胺氰基轉(zhuǎn)化為酰胺羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)1羧酸和胺的直接縮合反應(yīng)羧酸與胺的反應(yīng)是合成酰胺的重要方法:這一反應(yīng)是一個(gè)平衡反應(yīng)，采用過(guò)量的反應(yīng)物之一或除去反應(yīng)中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。除去水的方法通常是在反應(yīng)物中加入苯或甲苯進(jìn)行共沸蒸餾。例如將a-羥基乙酸及芐胺于90°C共熱，并蒸出生成的水及過(guò)量的芐胺，則生成a-羥基乙?；S胺【7】：HOCH.COOII+

3、P'iCII?Nk?90OC-HOCIONIICIT,1.1 混合酸酐法1.1.1 混合酸酐法（一）氯甲酸酯法：主要應(yīng)用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應(yīng)生成混合酸酐,而后再與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。這一反應(yīng)如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，有時(shí)會(huì)停留在混合酸酐這一步。但加熱可以促使其反應(yīng)；這一反應(yīng)也可用于無(wú)取代酰胺的合成。NMM,DMF*r.t.C5HmNH2CICOQC2H1TEA,THF1then333%OCOOH20PCtor|65%1.1.2 混合酸酐法（二）羰基二咪唑:應(yīng)用羰基二咪唑（CDI）與羧酸反應(yīng)得到活性較高的酰基咪唑，許多酰基咪唑有一定的穩(wěn)定性，有時(shí)可以分離出來(lái)。但一

4、般來(lái)說(shuō)其不用分離，反應(yīng)液直接與胺一鍋反應(yīng)制備相應(yīng)的酰胺；文獻(xiàn)報(bào)道羰基二咪唑與三氟甲磺酸甲酯反應(yīng)得到的二甲基化的三氟甲磺酸鹽（CBMIT）的縮合性能更好。該類(lèi)反應(yīng)由于CDI或CBMIT會(huì)和過(guò)量的胺反應(yīng)得到脲的副產(chǎn)物，因此其用量一定要嚴(yán)格控制在1當(dāng)量。最近有人發(fā)現(xiàn)應(yīng)用CDI合成Weinreb酰胺是一個(gè)較好的方法【2】。MeOTf(2eq.)CH3NO2,10oC-OTf2CBMITTBSO,TBSO,93%H(/y-N(QMe)McOCDIRCOOHCHCI2,0°C,30minrt,overnight1 GDI,CHCI22 HN(OlVe)IVe.HCI23°C,3hr1.

5、1.3 混合酸酐法（三）磺酰氯：另一類(lèi)常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl）,對(duì)甲苯磺酰氯（TsCl）和對(duì)硝基苯磺酰氯（NsCl）,對(duì)硝基苯磺酰氯由于其吸電子性，其與酸反應(yīng)生成活性更高的混合酸酐，一般二級(jí)胺和三級(jí)胺，甚至位阻很大的胺都能順VsCL(PhCH2)Et3h+C|-CH3CN,50°Ch15minEt3N.DMAF,CH3CN114混合酸酐法（四）利反應(yīng)【6】Boc酸酐:通過(guò)酸與Boc酸酐反應(yīng)得到的混合酸酐與氨反應(yīng)可得到相應(yīng)的伯酰胺。RCOOH.Py+1.2碳二亞胺類(lèi)縮合劑法1.2.1碳二亞胺類(lèi)縮合劑

6、法（一）縮合劑:利用碳二亞胺類(lèi)縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中應(yīng)用極為廣泛，目前常用的縮合劑主要有三種：二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、二異丙基碳二亞胺（DIC）和1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺（EDCI）。EDC使用該類(lèi)的縮合劑一般需要加入?；呋瘎┗蚧罨瘎?，如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羥基苯并三氮唑（HOBt）等等，其主要由于在反應(yīng)的第一階段酸對(duì)碳二亞胺的加成中間體其并不穩(wěn)定，若不用酰化催化劑轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性酯或活性酰胺，其自身會(huì)通過(guò)重排成相應(yīng)的穩(wěn)定的脲的副產(chǎn)物（Pathb）【4】.byproduct1.2.2碳二亞胺類(lèi)縮合劑法（二）縮合活化劑:常用的縮合活化劑有以下幾

7、種，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被廣泛應(yīng)用于催化各種?；磻?yīng)。有時(shí)在用DMAP催化效果不好時(shí)，可采用4-PPY，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其催化能力要比DMAP高千倍左右【6】。DMAP4-PPYHOBtHOSuNHPIHOA£三個(gè)常用的縮合劑的比較在三個(gè)常用的縮合劑中，DCC和DIC的價(jià)格較為便宜。一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一個(gè)最大的缺點(diǎn)就是反應(yīng)的另一產(chǎn)物二環(huán)己基脲在一般的有機(jī)相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通過(guò)一些常用的純化方法，重結(jié)晶，柱層析等等很難將其除得很徹底；由于二環(huán)己基脲在乙醚中的溶解度相對(duì)要比其他溶劑小，因此處理這類(lèi)反應(yīng)一般蒸掉反應(yīng)溶劑后加入乙醚，濾掉大

8、部分的二環(huán)己基脲后再進(jìn)一步處理。DIC由于其產(chǎn)生的二異丙基脲在有一般的有機(jī)溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學(xué)的固相合成中用的較多。目前在藥物化學(xué)中用的最多的是EDCI,其一個(gè)主要的特點(diǎn)就是其反應(yīng)后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI與HOBt合用（注意：這一反應(yīng)HOBt一般是缺不了的，否則有可能導(dǎo)致縮合產(chǎn)率太低）。有時(shí)如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)會(huì)停留在活性酯這一步（這一活性酯的質(zhì)譜信號(hào)較強(qiáng)，可通過(guò)MS或LC-MS檢測(cè)到）【5】。由于HOBt也是水溶性的，其使得反應(yīng)的處理和純化相對(duì)要容易。一般在這一縮合中要加入堿，特別當(dāng)用胺或氨基酸的鹽酸鹽等縮合，常用的是加2-3

9、當(dāng)量的N-甲基嗎啡啉或二異丙基乙胺（DIEA,Hunigbase）,縮合時(shí)以二氯甲烷為溶劑，若底物的溶解度不好，可用DMF作反應(yīng)溶劑，再使用該方法進(jìn)行。RNOHNNH0N=N,r1r4nh在使用該方法進(jìn)行氨基酸縮合時(shí)，一般投料必須在零下2030°C下進(jìn)行,并在此溫度下攪拌近一小時(shí)后再室溫?cái)嚢?，否則其會(huì)引起氨基酸的消旋化【2】。用DCC縮合法合成酰胺COuCO2Bu-fHNCOgBu-fCO2Bu4NHRHN"DCCRDMF,25cC,23hr用DIC縮合法合成酰胺用EDC縮合法合成酰胺HNHRNHBocHNR丄(CH2)6NHBocEDC,HOBt;DCMEDC.HOBT,

10、NMMDMFrl.,13hr78%0°Ctort.99%1.3鎓鹽類(lèi)的縮合劑法1.3.1鎓鹽類(lèi)的縮合劑法（一）碳鎓鹽類(lèi)的縮合劑：近年來(lái)，許多鹽縮合劑被相繼開(kāi)發(fā)出來(lái)用于酰胺的縮合反應(yīng)，從鹽的種類(lèi)來(lái)分，主要有兩類(lèi)：一類(lèi)是碳鎓鹽，目前常用的為0-（7-氮雜苯并三氮唑T-基）-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HATU）、0-（苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HBTU）、0-（5-氯苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HCTU）、0-（苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TBTU）、0-（N-丁二酰亞胺基）-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TST

11、U）、0-（N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亞胺）-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TNTU）等。HBTUHCTUHAPyUHBPyUTBTUTSTUTNTU這些試劑性能及應(yīng)用有一些區(qū)別：HATU是活性最高的碳鎓鹽類(lèi)縮合劑，但由于它價(jià)格昂貴很少用于工業(yè)化生產(chǎn)，而且經(jīng)常是在其它縮合劑效果不好時(shí)才用到它。HBTU相對(duì)來(lái)說(shuō)要經(jīng)濟(jì)的多，而且可以用于大多數(shù)縮合反應(yīng)，然而其利較低的收率是限制用于大量生產(chǎn)的主要原因。HCTU活性較高，可以代替HATU用于工業(yè)化生產(chǎn)，其高活性要?dú)w功于有更好活性的Cl-H0Bt中間體。TSTU和TNTU可以用于含水溶劑的酰胺化反應(yīng)。若將HATU和HBTU的二甲胺基變?yōu)樗?/p>

12、氫吡咯基可以得到活性比它們更高的0-（7-氮雜苯并三氮唑-1-基）-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HAPyU）、0-（苯并三氮唑-1-基）-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HBPyU）,但這些試劑的價(jià)格極其昂貴【使用碳鎓鹽縮合劑進(jìn)行酰胺縮合，主要是通過(guò)分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移，一步得到相應(yīng)的活性酯，以下以HATU的縮合反應(yīng)為例，說(shuō)明其反應(yīng)機(jī)理。H0RNNNRNNNIXNF?!NH2irtramolecula§卻民陽(yáng)IbasecatalysisenhancesreactivityHOALO1.3.2鎓鹽類(lèi)的縮合劑法（二）鏻鎓鹽類(lèi)的縮合劑：另一類(lèi)為鏻鎓鹽，最早的為苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基

13、）鏻鎓六氟磷酸鹽（BOP）試劑，該試劑由于產(chǎn)生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副產(chǎn)物，因而近年來(lái)被活性更好的，不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氫吡咯基）鏻鎓六氟磷酸鹽（PyBOP）所代替【7】。PF6BOPPyAOP在鏻鎓鹽類(lèi)的縮合劑中PyBOP的是一個(gè)較為強(qiáng)的縮合劑，一般其他縮合劑縮合不好時(shí)常常用PyBOP可以得到更好的結(jié)果。比如PyBOP可用于將氨基酸與氯化銨縮合得到相應(yīng)的氨基酰胺。最近有報(bào)道PyAOP的縮合劑具有更強(qiáng)的活性。PyBOP,HOBt,NH4Cl用BOP為縮合劑合成酰胺:202122用PyBOP為縮合劑合成酰胺:232425262有機(jī)磷類(lèi)縮合劑【4】多種磷酸酯和磷

14、酰胺類(lèi)縮合劑也被廣泛應(yīng)用于酰胺的縮合。如二苯基磷酰氯（DPP-C1）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、疊氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷?；B氮（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）等。Ph、0EtO、0PhO、0/PPPCNPN3SZ_N3ClDPP-ClDECPDPPAMPTACrystalline,stableBOP-ClPhEtOPhOSynth.Commmun.1993,23,349在這些磷酸酯和磷酰胺類(lèi)縮合劑中，DECP常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl特別適合與氨基酸的合成，其收率、消旋等都較好。但其缺點(diǎn)是，當(dāng)胺的反應(yīng)活性低時(shí)，常常得到?；倪蛲椤OX

15、O_N-P-N_OCl另外，BOP-Cl做反應(yīng)溶劑。Ph2PCl(DPP-Cl)Et3N,AcOEt,-10oCO"PhP、Ph一PhNHJ.PhEt3N,rt,12hBOP-Cl的溶解性較差，導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，有時(shí)會(huì)長(zhǎng)達(dá)四五天，常用DMF應(yīng)用DPP-Cl為縮合劑合成酰胺：以下反應(yīng)用DCC只有15%的收率，但用DPP-Cl可以得到94%收率:Synthesis1980,385用DPPA為縮合劑合成酰胺：+H3CHNNONH2H%OP。cOOMeconh2DPPA/DMF0Ocfor2hr,thenrt.forovernigq_81%COOMe用BOP-Cl為縮合劑合成酰胺：NH2oO

16、NHiPrNEtBOP_Cl2，DCMrt.,overnightHOO73其它縮合劑【3】三苯基磷-多鹵代甲烷(Synth.Commun.1990，1105)、三苯基磷-六氯丙酮(TetrahedronLett.1997,6489)、三苯基磷-NBS(Tetrahedronlett.1997,PPhmCBjNEt。,r.t.,15min39+37IJ"叫'PPh3+CX44一RCO2H,BaseR°-PhfXCX3-HXOPPh3CX3-HXRNHR曠R1°NRRi2+Ph3P=O+HCX31有報(bào)道用DMTMM為縮合劑，反應(yīng)可以在醇或水中反應(yīng):MeOHor

17、water5359）等也可以用于酰胺的縮合。另外，當(dāng)分子內(nèi)有多個(gè)羧基存在時(shí)，有文獻(xiàn)報(bào)道使用三（2，6-二甲氧基苯基）鉍作縮合劑可選擇性的將連接到伯碳原子上的羧基縮合為酰胺，而連接在仲碳和叔碳上的羧基則不反應(yīng)。用三苯基磷-多鹵代甲烷合成酰胺3892%Tetrahedron2001,1551-1558用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺H2NCCI3COCCI3,PPh3,DCM-78'Ctor.t.95%NH用三苯基磷-NBS合成酰胺NBSPh3PHONH2pyridine,-25'CPh3PBrORCOOH-NHSPh3P-OReBr98%結(jié)論通過(guò)以上文獻(xiàn)綜述，不難發(fā)現(xiàn)：合成酰胺通用的

18、方法是先活化羧基，然后再與胺反應(yīng)得到酰胺?？傮w來(lái)說(shuō)仲胺活性高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。羧酸與胺的縮合酰化反應(yīng)的方法有很多，有混合酸酐法：主要應(yīng)用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應(yīng)生成混合酸酐,而后再與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。碳二亞胺類(lèi)縮合劑法：縮合劑:利用碳二亞胺類(lèi)縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中應(yīng)用極為廣泛【1】。這一反應(yīng)是一個(gè)平衡反應(yīng)，采用過(guò)量的反應(yīng)物之一或除去反應(yīng)中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。除去水的方法通常是在反應(yīng)物中加入苯或甲苯進(jìn)行共沸蒸餾。在?；磻?yīng)中，一定要保持無(wú)水，因?yàn)轷；磻?yīng)用的酰化試劑一般是酰氯或者酸酐，酸酐和酰氯都會(huì)和水反應(yīng)，酸酐跟水反應(yīng)生成相應(yīng)的羧酸，酰氯跟水反應(yīng)生成相應(yīng)的羧酸和鹽酸，所以酰化反應(yīng)要保持無(wú)水【6】。參考文獻(xiàn)1 JarvoER,MillerSJ.AminoacidsandpeptidesasasymmetrieorganocatalystsJ.Tetrahedron2 早晨，藥物合成的有機(jī)化學(xué)簡(jiǎn)介J；華西藥學(xué)雜志；1986年03期3 ZhangJ,ZhouHB,LuSM,LuoMM,XieRG,ChoiMCK,ZhouZY,ChanASC,Ya