大腸癌化療新進(jìn)展課件

1、第一頁(yè)，共七十九頁(yè)。結(jié)直腸癌 (CRC): 流行病學(xué)(li xn bn xu)結(jié)直腸癌是一個(gè)重要的大眾健康問(wèn)題結(jié)直腸癌是一個(gè)重要的大眾健康問(wèn)題在美國(guó)及大多數(shù)的西方在美國(guó)及大多數(shù)的西方(xfng)國(guó)家每國(guó)家每20個(gè)人就有個(gè)人就有1人受影響人受影響 約占所有癌癥的約占所有癌癥的13% 約有約有50%的新診斷病人已進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性的新診斷病人已進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性CRC5年生存率年生存率: 50-60%第二頁(yè)，共七十九頁(yè)。結(jié)直腸癌的自然(zrn)病程30 晚期晚期(wnq)病人病人70 可手術(shù)可手術(shù)(shush)切除切除100 例例新診斷患者新診斷患者5 局部晚期局部晚期不能手術(shù)切除不能手術(shù)切除25 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

2、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移第三頁(yè)，共七十九頁(yè)。結(jié)直腸癌的治療(zhlio)診斷(zhndun)晚期晚期(wnq)局部腫瘤局部腫瘤(可切除)輔助性化療輔助性化療手術(shù)手術(shù)治愈局部晚期局部晚期手術(shù)手術(shù)+/- 局部局部遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移化療化療化療化療進(jìn)展進(jìn)展治愈復(fù)發(fā)70%30%輔助性化療輔助性化療45 %25 %5 %25 %0* 5FU/FA for six months1* Campto + 5FU/FA ; 5FU + FA2* Campto + 5FU/FA ; 5FU/FA + Oxaliplatin第四頁(yè)，共七十九頁(yè)?；熢谙滥[瘤治療化療在消化道腫瘤治療(zhlio)中的地位中的地位v晚期、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)

3、病人的姑息晚期、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)病人的姑息(gx)治療治療v根治性手術(shù)后的輔助化療根治性手術(shù)后的輔助化療v新輔助化療新輔助化療第五頁(yè)，共七十九頁(yè)。消化道腫瘤化療消化道腫瘤化療(hu lio)的常用藥物的常用藥物v5-FUvADMvMMCvCTXvVDSvCCNUv鉑類鉑類第六頁(yè)，共七十九頁(yè)。第七頁(yè)，共七十九頁(yè)?？勾x藥，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為活性脫氧核苷酸，通過(guò)影響抗代謝藥，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為活性脫氧核苷酸，通過(guò)影響(yngxing)胸苷酸合成酶，胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸轉(zhuǎn)換成胸苷酸以抑制阻止脫氧尿苷酸轉(zhuǎn)換成胸苷酸以抑制DNA合成；同樣可以抑制合成；同樣可以抑制RNA合成合成第八頁(yè)，共七十九頁(yè)。5FURNA

4、5FdUMP5FdUDPfolatesDNA5FUDPcatabolism5FUdR5FUMP第九頁(yè)，共七十九頁(yè)。5FU治療(zhlio)進(jìn)程索引1956-19701970s & 1980s1990s5-FU作為作為(zuwi)單單藥而被介紹藥而被介紹推注方案推注方案合并合并5-FU的多藥治療方案的多藥治療方案受到評(píng)估受到評(píng)估 幾乎沒(méi)有幾乎沒(méi)有(mi yu)進(jìn)步進(jìn)步 對(duì)于其代謝理解的改善及對(duì)于其代謝理解的改善及PK / PD所至的基本原理所至的基本原理的應(yīng)用的應(yīng)用, 用藥途徑有所改變用藥途徑有所改變 持續(xù)滴注方案持續(xù)滴注方案 生化調(diào)控生化調(diào)控第十頁(yè)，共七十九頁(yè)。提高提高5-FU療效療效

5、(lioxio)的的 途徑途徑v合并使用生化調(diào)節(jié)劑v改變(gibin)5-FU的給藥方案 第十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。提高提高5-FU療效的療效的 途徑途徑(tjng)-合并使用生化調(diào)節(jié)劑合并使用生化調(diào)節(jié)劑v甲酰四氫葉酸(y sun)（Leucovorin, LV，CF）v甲氨碟呤（Methotrexate,MTX）v干擾素（Interferon,IFN）v鉑類第十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。提高提高5-FU療效療效(lioxio)的的 途徑途徑-甲酰四氫葉酸的增效機(jī)制甲酰四氫葉酸的增效機(jī)制v5-FUFdUMP與TS結(jié)合減少TMP合成 干擾(gnro)DNA合成v擴(kuò)大細(xì)胞內(nèi)還原的葉酸鹽池v提高5，10-甲酰四

6、氫葉酸與FdUMP及TS三聯(lián)復(fù)合物的穩(wěn)定性第十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。提高提高5-FU療效的療效的 途徑途徑(tjng)-改變改變5-FU給藥方案給藥方案5-FU持續(xù)靜脈輸注的理論持續(xù)靜脈輸注的理論(lln)基礎(chǔ)基礎(chǔ) 5-FU半衰期短，單次注射細(xì)胞內(nèi)結(jié)合率低半衰期短，單次注射細(xì)胞內(nèi)結(jié)合率低5-FU只作用于細(xì)胞周期只作用于細(xì)胞周期S期的腫瘤細(xì)胞，某一時(shí)間點(diǎn)，期的腫瘤細(xì)胞，某一時(shí)間點(diǎn)，多數(shù)實(shí)體瘤中此期細(xì)胞比例較低多數(shù)實(shí)體瘤中此期細(xì)胞比例較低持續(xù)靜脈輸注使腫瘤細(xì)胞暴露于持續(xù)靜脈輸注使腫瘤細(xì)胞暴露于5-FU中的時(shí)間延長(zhǎng)中的時(shí)間延長(zhǎng)機(jī)體總的耐受劑量較單次注射高機(jī)體總的耐受劑量較單次注射高第十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。

7、主要主要(zhyo)以以5-FU為主的化療方案為主的化療方案vMayo Clinic方案方案(LV 20mg/m2，繼以，繼以5-FU 425mg/m2 靜脈靜脈推注第推注第15天，天，4周為一療程）周為一療程）vRoswell Park方案方案(LV 500mg/m2 2小時(shí)小時(shí)(xiosh)輸注加輸注加5-FU 500600mg /m2 在在LV輸注輸注1小時(shí)后靜脈推注小時(shí)后靜脈推注1小時(shí)，小時(shí)，1周為周為一療程一療程)vArdalan方案方案(LV 500mg/m2 24小時(shí)輸注，同時(shí)小時(shí)輸注，同時(shí)5-FU 2600mg/m2 24小時(shí)輸注小時(shí)輸注,1周為一療程）周為一療程）vDe Gr

8、amont方案方案(LV 200mg/m2 2小時(shí)輸注加小時(shí)輸注加5-FU 400mg /m2 靜脈推注，然后靜脈推注，然后5-FU 600mg/m2 24小時(shí)輸注小時(shí)輸注,第第12天）天）vLokich方案方案(5-FU 300mg /m2/天持續(xù)輸注天持續(xù)輸注10周或更長(zhǎng)）周或更長(zhǎng)）第十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。4005005002006006002001500-20001500-20002400-3600Bimonthly 48 h LV5FULV5FU2(1984)FOLFUHD(1992)Simplified(1996)leucovorin m (l-LV 1/2 dose) 5-FU m第

9、十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。LV5FU2方案方案(fng n)與與Mayo方案方案(fng n)的比較的比較v5-FU的半衰期很短的半衰期很短(1020分鐘分鐘),持續(xù)靜脈輸注可以使持續(xù)靜脈輸注可以使更多腫瘤細(xì)胞進(jìn)入更多腫瘤細(xì)胞進(jìn)入(jnr)對(duì)對(duì)5-FU敏感的敏感的S期期,所以所以5-FU持持續(xù)靜脈滴注的療效優(yōu)于靜脈推注續(xù)靜脈滴注的療效優(yōu)于靜脈推注v每療程每療程5-FU用藥天數(shù)縮短，避免了藥物毒性蓄積用藥天數(shù)縮短，避免了藥物毒性蓄積v5-FU劑量較劑量較Mayo方案明顯增加方案明顯增加, 毒性明顯降低毒性明顯降低第十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。LV5FU2 C91 First-line LV-5FU2 in a

10、dvanced colorectal cancerMayo-NCCTG RR 14,5% PFS 22,0 weeks OS 13,1 months tox grade 3- 4 22.9% folinic acid bolus : 20 mg/sqm5FU bolus: 425 mg/sqmD1-5 q 4 weeksfolinic acid 2h: 200mg/sqm5FU bolus: 400mg/sqm5FU 22 h infusion: 600 mg/sqmD1 & D2 q 2 weeks第十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。Dukes C期結(jié)直腸癌的輔助(fzh)化療：5-FU + FA

11、Impact, Lancet 19953 年生存率年生存率對(duì)照對(duì)照(duzho)5-FU + FADukes B90%88%Dukes C64%76%Total78%83%p = 0.029- 復(fù)發(fā)率下降復(fù)發(fā)率下降(xijing)45% - 死亡率下降死亡率下降30%第十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。人民醫(yī)院化療人民醫(yī)院化療(hu lio)觀察觀察 評(píng)價(jià)大劑量甲酰四氫葉酸評(píng)價(jià)大劑量甲酰四氫葉酸(y sun)+5-FU持續(xù)輸注持續(xù)輸注48小時(shí)行結(jié)直腸癌術(shù)后輔助小時(shí)行結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療的療效及毒副反應(yīng)化療的療效及毒副反應(yīng)第二十頁(yè)，共七十九頁(yè)。病人選擇病人選擇(xunz)與治療方法與治療方法v病人選擇病人選擇

12、 經(jīng)病理證實(shí)，行結(jié)直腸癌根治性或姑息性切除術(shù)后病人；功能狀態(tài)經(jīng)病理證實(shí)，行結(jié)直腸癌根治性或姑息性切除術(shù)后病人；功能狀態(tài)02級(jí)；級(jí)；WBC4.0109 / L， Pt 100109 / L，肝腎功能正常；以往化療停止一，肝腎功能正常；以往化療停止一個(gè)月以上，病人本人同意參加本臨床研究。個(gè)月以上，病人本人同意參加本臨床研究。v化療方案化療方案 患者術(shù)后患者術(shù)后1周周10天開(kāi)始化療，天開(kāi)始化療，LV 200 mgm2加入加入5葡萄糖溶液葡萄糖溶液(rngy)中靜脈點(diǎn)滴中靜脈點(diǎn)滴2個(gè)小時(shí)后個(gè)小時(shí)后5-FU 400 mgm2靜脈推注，接著靜脈推注，接著5-FU 600 mgm2持續(xù)靜脈輸注持續(xù)靜脈輸注2

13、4小時(shí)，第小時(shí)，第12天。持續(xù)靜脈輸注泵應(yīng)用美國(guó)百特公司天。持續(xù)靜脈輸注泵應(yīng)用美國(guó)百特公司(Baxter)的便攜式輸液泵（規(guī)格：的便攜式輸液泵（規(guī)格：REFCl009，Infusor LV 5.5mlh)。以上方案。以上方案每三周重復(fù)一次，每三周重復(fù)一次，6個(gè)療程為一個(gè)周期，次年重復(fù)應(yīng)用一周期。個(gè)療程為一個(gè)周期，次年重復(fù)應(yīng)用一周期。第二十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。觀察觀察(gunch)指標(biāo)指標(biāo)v每療程作一次全面體格檢查每療程作一次全面體格檢查v每療程前后每療程前后(qinhu)檢查檢查WBC、RBC、PTv每療程前后檢查肝功能、腎功能、乳酸脫氫酶每療程前后檢查肝功能、腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)、血清

14、膽、血清膽紅素、堿性磷酸酶紅素、堿性磷酸酶(ALP)v每每3個(gè)月行胸片、個(gè)月行胸片、腹部腹部B超及超及CEA檢查，每檢查，每6個(gè)月行纖維結(jié)腸鏡個(gè)月行纖維結(jié)腸鏡 檢查檢查 v化療后兩周內(nèi)或下一療程前詳細(xì)記錄前一療程的化療毒副化療后兩周內(nèi)或下一療程前詳細(xì)記錄前一療程的化療毒副作用作用v毒副作用評(píng)價(jià)按照毒副作用評(píng)價(jià)按照WHO推薦的毒副作用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)推薦的毒副作用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)第二十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。結(jié)結(jié) 果果第二十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。病病 人人 情情 況況 從從2000年年3月月6日至日至2001年年9月月30日，我科應(yīng)用日，我科應(yīng)用48小時(shí)小時(shí)持續(xù)輸注持續(xù)輸注5-FU+甲酰四氫葉酸（甲酰四氫葉酸（LV5FU

15、2）方案）方案為為139例結(jié)直腸癌切除術(shù)后患例結(jié)直腸癌切除術(shù)后患者行者行496周期周期(zhuq)輔助化療。其中輔助化療。其中101例患者例患者進(jìn)入研究，男性進(jìn)入研究，男性61例，女性例，女性40例；年齡例；年齡2781歲，中位年齡歲，中位年齡64歲。歲。第二十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。表表 1 1. . 1 10 01 1 例例 應(yīng)應(yīng) 用用 L LV V5 5F FU U2 2 輔輔 助助 化化 療療 結(jié)結(jié) 直直 腸腸 癌癌 患患 者者 的的 臨臨 床床 病病 理理 資資 料料 組組 別別 例例 數(shù)數(shù) （ % %） 病病 變變 部部 位位 結(jié)結(jié) 腸腸 5 58 8( (5 57 7. .4 4) )

16、 直直 腸腸 4 43 3( (4 42 2. .6 6) ) 性性 別別 男男 6 61 1( (6 60 0. .4 4) ) 女女 4 40 0( (3 39 9. .6 6) ) DukeS 分分 期期 A 0 0 B 5 54 4( (5 53 3. .5 5) ) C 3 39 9( (3 38 8. .6 6) ) D 8 8( ( 7 7. .9 9) ) 第二十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。毒毒 副副 反反 應(yīng)應(yīng)v本組本組101例病人共接受例病人共接受403個(gè)療程的化療個(gè)療程的化療v主要的毒副作用為惡心和嘔吐、食欲不振、脫發(fā)和便秘主要的毒副作用為惡心和嘔吐、食欲不振、脫發(fā)和便秘v分別有分

17、別有33.7%和和11.9%的患者出現(xiàn)沿靜脈或全身皮膚色素沉著的患者出現(xiàn)沿靜脈或全身皮膚色素沉著v粘膜炎、腹瀉、外周靜脈炎、骨髓抑制粘膜炎、腹瀉、外周靜脈炎、骨髓抑制(yzh)、手足綜合征等副反、手足綜合征等副反應(yīng)發(fā)生率較低應(yīng)發(fā)生率較低v上述毒副反應(yīng)除食欲不振較嚴(yán)重外，其余各項(xiàng)反應(yīng)均較輕，多為上述毒副反應(yīng)除食欲不振較嚴(yán)重外，其余各項(xiàng)反應(yīng)均較輕，多為12度，停藥休息期間病人均可恢復(fù)度，停藥休息期間病人均可恢復(fù)v其中一例發(fā)生較嚴(yán)重的肝損害被迫中止化療其中一例發(fā)生較嚴(yán)重的肝損害被迫中止化療第二十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。101 例例患患者者平平均均的的不不良良反反應(yīng)應(yīng)發(fā)發(fā)生生率率 化化療療不不良良反反應(yīng)應(yīng)分

18、分級(jí)級(jí)( %) 項(xiàng)項(xiàng) 目目 1 級(jí)級(jí) 2 級(jí)級(jí) 3 級(jí)級(jí) 4 級(jí)級(jí) 惡惡心心,嘔嘔吐吐 50（49.5） 16（15.8） 2（2.0） 食食欲欲不不振振 33（32.7） 25（24.8） 7（6.9） WBC 下下降降 9 （ 8.9） 4 （ 4.0） 1（1.0） 腹腹瀉瀉 6（ 5.9） 4 （ 4.0） 1（1.0） 大大便便干干燥燥 12（11.9） 6 （ 5.9） 口口腔腔潰潰瘍瘍 6 （ 5.9） 8 （ 7.9） 3（3.0） 手手足足綜綜合合征征 2 （ 2.0） 脫脫發(fā)發(fā) 25（24.8） 14（13.9） 2（2.0） 沿沿靜靜脈脈皮皮膚膚色色素素沉沉著著 34（3

19、3.7） 1 （ 1.0） 全全身身皮皮膚膚色色素素沉沉著著 12（11.9） 靜靜脈脈炎炎 8 （ 7.9） 1 （ 1.0） 頭頭痛痛 1 （ 1.0） 膽膽紅紅素素* 1（1.0） 第二十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。全全組組 4 40 03 3 個(gè)個(gè)療療程程毒毒副副反反應(yīng)應(yīng) WHO 分分級(jí)級(jí)( %) 毒毒副副反反應(yīng)應(yīng) 1 級(jí)級(jí) 2 級(jí)級(jí) 3 級(jí)級(jí) 4 級(jí)級(jí) 惡惡心心,嘔嘔吐吐 177（43.9） 38（ 9.4） 8 （2.0） 食食欲欲不不振振 135（33.5） 76（18.9） 26（6.5） WBC 下下降降 27 （ 6.7） 6 （ 1.5） 3 （0.7） 腹腹瀉瀉 20 （ 5.0

20、） 6 （ 1.5） 1 （0.2） 大大便便干干燥燥 61 （15.1） 17（ 4.2） 口口腔腔潰潰瘍瘍 14 （ 3.5） 20（ 5.0） 8 （1.9） 手手足足綜綜合合征征 11 （ 2.7） 脫脫發(fā)發(fā) 106（26.3） 32（ 7.9） 2 （0.5） 沿沿靜靜脈脈皮皮膚膚色色素素沉沉著著 96 （23.8） 1 （ 0.2） 全全身身皮皮膚膚色色素素沉沉著著 46 （11.4） 靜靜脈脈炎炎 17 （ 4.2） 1 （ 0.2） 頭頭痛痛 7 （ 1.7） 膽膽紅紅素素* 1 （0.2） 第二十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。疾疾 病病 進(jìn)進(jìn) 展展v本組完成第一周期化療的38例病人中有7

21、例（18.4%）出現(xiàn)疾病(jbng)進(jìn)展v中位疾病進(jìn)展時(shí)間9個(gè)月7 例例病病人人疾疾病病進(jìn)進(jìn)展展情情況況 序序號(hào)號(hào) 進(jìn)進(jìn)展展表表現(xiàn)現(xiàn) 疾疾病病進(jìn)進(jìn)展展時(shí)時(shí)間間（月月） 1 腹腹部部CT發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)肝肝右右葉葉占占位位 10.0 2 纖纖維維結(jié)結(jié)腸腸鏡鏡發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)吻吻合合口口復(fù)復(fù)發(fā)發(fā) 2.0 3 腹腹部部B超超發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)肝肝轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移 9.1 4 腹腹部部B超超及及CT發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)肝肝轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移 2.1 5 腹腹部部B超超及及CT發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)肝肝轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移 9.1 6 纖纖維維結(jié)結(jié)腸腸鏡鏡發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)吻吻合合口口復(fù)復(fù)發(fā)發(fā) 4.7 7 胸胸部部發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)肺肺轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移CT 9.0 第二十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。討討 論論第三十頁(yè)，共

22、七十九頁(yè)。LV5FU2方案方案(fng n)化療毒副作用較輕化療毒副作用較輕v本組病人共接受本組病人共接受403個(gè)療程化療，個(gè)療程化療，3級(jí)以上的毒副反應(yīng)共計(jì)級(jí)以上的毒副反應(yīng)共計(jì)12.0%v主要的毒副作用為惡心和嘔吐、食欲不振、脫發(fā)和便秘，主要的毒副作用為惡心和嘔吐、食欲不振、脫發(fā)和便秘，病人大多可耐受，停藥休息期間均可恢復(fù)病人大多可耐受，停藥休息期間均可恢復(fù)v粘膜炎、腹瀉、骨髓抑制粘膜炎、腹瀉、骨髓抑制(yzh)、手足綜合征等副反應(yīng)發(fā)、手足綜合征等副反應(yīng)發(fā)生率較低，與國(guó)內(nèi)外學(xué)者報(bào)道一致生率較低，與國(guó)內(nèi)外學(xué)者報(bào)道一致第三十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。LV5FU2方案方案(fng n)化療毒副作用較輕化療

23、毒副作用較輕v國(guó)內(nèi)張力等報(bào)道外周靜脈炎發(fā)生率較高，可能與國(guó)內(nèi)張力等報(bào)道外周靜脈炎發(fā)生率較高，可能與其方案中其方案中5-FU用量較大有關(guān)用量較大有關(guān)v國(guó)外靜脈炎發(fā)生率較低是由于廣泛采用中心靜脈國(guó)外靜脈炎發(fā)生率較低是由于廣泛采用中心靜脈置管來(lái)進(jìn)行置管來(lái)進(jìn)行5-FU持續(xù)持續(xù)(chx)輸注化療輸注化療v中心靜脈置管有中心靜脈置管有2040%的導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥，并且價(jià)的導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥，并且價(jià)格昂貴，病人活動(dòng)也受一定限制格昂貴，病人活動(dòng)也受一定限制v本組患者外周靜脈炎發(fā)生率較低可能與化療結(jié)束時(shí)應(yīng)本組患者外周靜脈炎發(fā)生率較低可能與化療結(jié)束時(shí)應(yīng)用少量生理鹽水加地塞米松或罌粟堿沖管有關(guān)用少量生理鹽水加地塞米松或罌

24、粟堿沖管有關(guān) 第三十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。LV5FU2方案方案(fng n)化療毒副作用較輕化療毒副作用較輕v本組發(fā)現(xiàn)分別有本組發(fā)現(xiàn)分別有33.7%和和11.9的患者的患者出現(xiàn)沿靜脈或全身皮膚色素沉著，出現(xiàn)沿靜脈或全身皮膚色素沉著，國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)報(bào)道，其機(jī)制有待國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)報(bào)道，其機(jī)制有待(yudi)進(jìn)一步研究進(jìn)一步研究第三十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。應(yīng)用應(yīng)用LV5FU2方案方案(fng n)化療可化療可獲得較高的病情穩(wěn)定率獲得較高的病情穩(wěn)定率vDe Gramont等的多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)等的多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)LV5FU2方案較方案較5-FU靜脈推注方案治療晚期靜脈推注方案治療晚期結(jié)直腸癌有較高的緩解率和病情穩(wěn)定

25、結(jié)直腸癌有較高的緩解率和病情穩(wěn)定v本研究初步結(jié)果顯示，本組完成本研究初步結(jié)果顯示，本組完成(wn chng)第第一周期化療的一周期化療的38例病人有例病人有81.6%的患者病的患者病情穩(wěn)定情穩(wěn)定第三十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。治療治療(zhlio)結(jié)直腸癌的新藥結(jié)直腸癌的新藥口服氟嘧啶類藥(UFT+LV, S-1, Capecitabine, BOF-A2, Eniluracil + 5FU)葉酸(y sun)類的胸苷酸合成酶抑制劑(Raltitrexed. Nolatrexed, LY231514, ZD9331)拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑：CPT-11(伊立替康伊立替康)草酸鉑 (奧沙利鉑奧沙利鉑,

26、L-OHP)第三十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。商品名：樂(lè)沙定商品名：樂(lè)沙定通用名：草酸鉑，奧沙利鉑，草酸鉑通用名：草酸鉑，奧沙利鉑，草酸鉑第三代鉑類藥物，用第三代鉑類藥物，用1,2-二氨環(huán)已烷基團(tuán)替代二氨環(huán)已烷基團(tuán)替代CDDP的氨基則產(chǎn)生草的氨基則產(chǎn)生草酸鉑，為法國(guó)研制。鉑原子與酸鉑，為法國(guó)研制。鉑原子與DNA形成交聯(lián)，阻斷復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。與形成交聯(lián)，阻斷復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。與5-FU有協(xié)同作用。與其它鉑類衍生物無(wú)交叉耐藥性。有協(xié)同作用。與其它鉑類衍生物無(wú)交叉耐藥性。對(duì)大腸癌、卵巢癌療效較好對(duì)大腸癌、卵巢癌療效較好用法：用法： 單藥，單藥，130 mg/m2，靜滴靜滴2小時(shí)小時(shí)(xiosh)，d1，每，每3周重復(fù)周

27、重復(fù) 聯(lián)合，劑量酌減聯(lián)合，劑量酌減草酸鉑（草酸鉑（L-OHP）第三十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。作用作用(zuyng)機(jī)制機(jī)制 二氨環(huán)己烷基團(tuán)（DACH）鉑 與DNA上的堿基作用，引起DNA復(fù)制障礙(zhng i)，抑制細(xì)胞分裂 與DNA的結(jié)合速率比順鉑快10倍 克服腫瘤對(duì)鉑類藥物的耐藥性第三十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。不良反應(yīng)不良反應(yīng) 神經(jīng)毒性：神經(jīng)毒性：劑量限制性毒性，為蓄積性、可逆轉(zhuǎn)的外周神經(jīng)毒性，主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘?，為蓄積性、可逆轉(zhuǎn)的外周神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為感覺(jué)表現(xiàn)為感覺(jué)(gnju)遲鈍和遲鈍和/或感覺(jué)或感覺(jué)(gnju)異常，遇冷加重，發(fā)生率為異常，遇冷加重，發(fā)生率為82%，其，其中中12%出現(xiàn)功能障礙

28、出現(xiàn)功能障礙 胃腸道毒性：腹瀉發(fā)生率胃腸道毒性：腹瀉發(fā)生率30.4%，其中，其中3、4度為度為4% 血液學(xué)毒性：發(fā)生率不高，嚴(yán)重者少見(jiàn)血液學(xué)毒性：發(fā)生率不高，嚴(yán)重者少見(jiàn)有效率有效率 單藥治療單藥治療 10% L-OHP+5-FU 28 65%（？）（？） L-OHP+5-FU/FA 24 58%（？）（？）第三十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。 注冊(cè)：注冊(cè)：v 法國(guó)結(jié)直腸癌二線化療法國(guó)結(jié)直腸癌二線化療(hu lio)（1996）v 法國(guó)結(jié)直腸癌一線化療（法國(guó)結(jié)直腸癌一線化療（1998）v 歐洲一線化療（歐洲一線化療（1999）v 美國(guó)一線化療（美國(guó)一線化療（2000年年3月月16日遭拒絕）：數(shù)據(jù)不足日遭拒絕

29、）：數(shù)據(jù)不足劑型：劑型：50 mg/支，支，100 mg/支支 滴注用凍干粉滴注用凍干粉價(jià)格：價(jià)格：3702元元/支，每個(gè)療程約支，每個(gè)療程約14800元元 劑量方案：劑量方案：v 130 mg/m2，2 6 小時(shí)靜滴，每小時(shí)靜滴，每3周（單藥或聯(lián)合）周（單藥或聯(lián)合）v 85 mg/m2，2 6 小時(shí)靜滴，每小時(shí)靜滴，每2周周v 時(shí)辰調(diào)整法正在研究中：連續(xù)時(shí)辰調(diào)整法正在研究中：連續(xù)24小時(shí)靜滴，高峰在下午小時(shí)靜滴，高峰在下午4.00，30 mg/m2/d，共共5天，總劑量天，總劑量 150 mg/m2，每每3周（周（16天間隔天間隔） 第三十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。 對(duì)對(duì)5-FU治療失敗的復(fù)發(fā)性患者

30、治療失敗的復(fù)發(fā)性患者v 共共3個(gè)個(gè)II期臨床研究，其中期臨床研究，其中2個(gè)使用的是推薦劑量個(gè)使用的是推薦劑量v 無(wú)無(wú)III期研究期研究v 平均緩解率約為平均緩解率約為10.4%, 但在但在2個(gè)研究中變異較大個(gè)研究中變異較大 3 to 19% ( Machover et al.) 1.7 to 18% ( Diaz Rubio)v 8個(gè)月的中位生存期仍變異較大（個(gè)月的中位生存期仍變異較大（4+ 18.5個(gè)月）個(gè)月） 時(shí)辰調(diào)整法并不比常規(guī)方法優(yōu)越時(shí)辰調(diào)整法并不比常規(guī)方法優(yōu)越 大多數(shù)患者（大多數(shù)患者（ 85%）的的 PS 為為 0-1 因此因此(ync)在單藥二線中在單藥二線中L-OHP并不具備優(yōu)勢(shì)

31、并不具備優(yōu)勢(shì)第四十頁(yè)，共七十九頁(yè)。時(shí)辰調(diào)整：時(shí)辰調(diào)整：1個(gè)法國(guó)醫(yī)療單位的個(gè)法國(guó)醫(yī)療單位的1項(xiàng)研究項(xiàng)研究- II 期研究結(jié)果期研究結(jié)果(ji gu)未被未被 III 期研究所證實(shí)期研究所證實(shí)- 緩解率增加但生存率未增加（除外緩解率增加但生存率未增加（除外Levi1994年結(jié)果，但病例數(shù)太少）年結(jié)果，但病例數(shù)太少）- 設(shè)備復(fù)雜、操作煩瑣（需要多通道程控泵和精心安排）設(shè)備復(fù)雜、操作煩瑣（需要多通道程控泵和精心安排）De Gramont III 期研究（唯一未用時(shí)辰調(diào)整的期研究（唯一未用時(shí)辰調(diào)整的 III 期研究）期研究）- 緩解率和緩解率和TTP改善，但生存率未提高改善，但生存率未提高- 生存質(zhì)量（

32、生存質(zhì)量（Seymour ASCO 1999）：）：LV5FU2組中有改善趨勢(shì)組中有改善趨勢(shì)- 不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少 3 4 級(jí)級(jí) = 40% 腹瀉腹瀉 3 4 級(jí)級(jí) = 12% 粘膜炎粘膜炎 3 4 級(jí)級(jí) = 6% 神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性 3 4 級(jí)級(jí) = 18%神經(jīng)毒性簡(jiǎn)介（神經(jīng)毒性簡(jiǎn)介（Gilles-Amar / ASCO 1999）- 嚴(yán)重神經(jīng)毒性多發(fā)生在嚴(yán)重神經(jīng)毒性多發(fā)生在15周后周后- 可在可在6個(gè)月內(nèi)部分緩解個(gè)月內(nèi)部分緩解第四十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。n緩解緩解(hun ji)率率 : 49% vs 22% (p 90 mg/ m2 v 癥狀的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間隨療程

33、增加而增加：如劑量達(dá)癥狀的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間隨療程增加而增加：如劑量達(dá) 780 mg/m2時(shí)時(shí) 3 級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率大于級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率大于10% 感覺(jué)神經(jīng)異常在所有接受感覺(jué)神經(jīng)異常在所有接受 4 個(gè)療程的患者中均發(fā)生個(gè)療程的患者中均發(fā)生 神經(jīng)毒性分級(jí)：神經(jīng)毒性分級(jí)：v 1 級(jí)級(jí): 持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間 3, specific scale) depending on the cumulative dose of 草酸鉑 3 級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率10% 6 療程療程 ( q3wks=780 mg/m2)50% 9 療程療程 (q3wks=1170 mg/m2)40% 的患者出現(xiàn)功能障礙的患者

34、出現(xiàn)功能障礙危險(xiǎn)因素：累積劑量危險(xiǎn)因素：累積劑量(jling)無(wú)預(yù)防和治療方法無(wú)預(yù)防和治療方法治療中斷后可緩解治療中斷后可緩解v 83% 的患者在的患者在 3 4 個(gè)月內(nèi)部分緩解個(gè)月內(nèi)部分緩解v 41% 的患者在的患者在 6 8 個(gè)月內(nèi)完全緩解個(gè)月內(nèi)完全緩解= 17% 的患者在治療中斷的患者在治療中斷 49 個(gè)月后仍不能緩解個(gè)月后仍不能緩解第五十頁(yè)，共七十九頁(yè)。商品名：商品名：10-羥基喜樹(shù)堿，羥基喜樹(shù)堿，HCPT由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研制由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研制(ynzh)，1977年進(jìn)入市場(chǎng)，年進(jìn)入市場(chǎng)，1986年又年又核發(fā)新的批準(zhǔn)生產(chǎn)文號(hào)核發(fā)新的批準(zhǔn)生產(chǎn)文號(hào)拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶

35、 I 抑制劑，針劑為鈉鹽，開(kāi)環(huán)形式，需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為閉環(huán)形式抑制劑，針劑為鈉鹽，開(kāi)環(huán)形式，需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為閉環(huán)形式才有細(xì)胞毒作用（轉(zhuǎn)化比例：才有細(xì)胞毒作用（轉(zhuǎn)化比例：1/4 ）。）。主要適應(yīng)證：肝癌，胃腸道腫瘤，膀胱癌主要適應(yīng)證：肝癌，胃腸道腫瘤，膀胱癌用法：每日用法：每日 20 mg，連用連用10日，每日，每3周重復(fù)周重復(fù)羥基羥基(qingj)喜樹(shù)堿（喜樹(shù)堿（Hydroxycamptothecine）第五十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。通用名通用名/ 化學(xué)類別化學(xué)類別通用名通用名: 伊立替康伊立替康 (CPT-11)化學(xué)類別化學(xué)類別: DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑抑制劑劑型劑型(jxng) / 給藥途

36、徑給藥途徑靜脈滴注靜脈滴注劑型劑型 ( 已注冊(cè)已注冊(cè)) 開(kāi)普拓靜脈滴注濃縮液開(kāi)普拓靜脈滴注濃縮液 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 避光保存避光保存口服劑型正在開(kāi)發(fā)中口服劑型正在開(kāi)發(fā)中概 論第五十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。CPT-11 (開(kāi)普拓開(kāi)普拓) 開(kāi)普拓使由拓?fù)洚悩?gòu)酶開(kāi)普拓使由拓?fù)洚悩?gòu)酶-1及及DNA形成的復(fù)合物穩(wěn)定形成的復(fù)合物穩(wěn)定(wndng)(拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶-1：一種在結(jié)直腸癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)的酶，是正常的黏液細(xì)胞表達(dá)的：一種在結(jié)直腸癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)的酶，是正常的黏液細(xì)胞表達(dá)的14 至至16倍倍) DNA 的不可逆性損傷的不可逆性損傷 細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡第五十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。推推 400推推 4002006006002001804002000180推推 4004002400-3000180De Gramont, ESMO 99與與5-FU 不同用法不同用法(yn f)的聯(lián)合的聯(lián)合研究方案研究方