單抗類抗腫瘤藥物概述

1、單抗類抗腫瘤藥物概述單抗類抗腫瘤藥物單抗類抗腫瘤藥物作用機(jī)制為當(dāng)機(jī)體受抗原刺激時(shí)，抗原分子上的許多決定簇分別激活各個(gè)具有不同基因的B淋巴細(xì)胞。被激活的B細(xì)胞分裂增殖形成效應(yīng)B細(xì)胞(漿細(xì)胞)和記憶B細(xì)胞，大量的漿細(xì)胞克隆合成和分泌大量的抗體分子分布到血液、體液中。如果能選出一個(gè)制造一種專一抗體的漿細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，就可得到由單細(xì)胞經(jīng)分裂增殖而形成細(xì)胞群，即單克隆。單克隆細(xì)胞將合成針對(duì)一種抗原決定簇的抗體，稱為單克隆抗體。單克隆抗體以其高特異性、有效性和低毒性，可以準(zhǔn)確地攻擊靶分子,且毒副作用較低,已成為一類重要的抗腫瘤藥物。單克隆抗體抗腫瘤機(jī)制包括：免疫介導(dǎo)的效應(yīng)功能，包括抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒

2、性反應(yīng)(ADCC)和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性反應(yīng)(CDC)。單抗與腫瘤細(xì)胞靶抗原特異性結(jié)合后，其Fc段可以與NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等效應(yīng)免疫細(xì)胞表面的Fc受體(FcR)結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，發(fā)揮效應(yīng)功能。NK細(xì)胞通過(guò)釋放細(xì)胞毒性顆粒(穿孔素和顆粒酶)導(dǎo)致靶細(xì)胞的凋亡；釋放細(xì)胞因子和趨化因子抑制細(xì)胞增殖及血管生成。巨噬細(xì)胞可以吞噬腫瘤細(xì)胞，有釋放蛋白酶、活性氧和細(xì)胞因子等加強(qiáng)ADCC作用。此外，一些偶聯(lián)抗體通過(guò)連接細(xì)胞毒化合物或放射性物質(zhì)來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，如TDM1（trastuzumabemtansine）、Zevalin等。1997-2013年FDA和CFDA批準(zhǔn)的抗腫瘤單抗類藥物列表如圖1

3、5。圖15:1997-2013年FDA和CFDA批準(zhǔn)的抗腫瘤單抗類藥物（點(diǎn)開(kāi)大圖觀看更清晰?）截至目前，全球上市的單克隆抗體共51個(gè)，其中鼠源單克隆4個(gè)、嵌合抗體7個(gè)、人源化單克隆抗體23個(gè)、全人單克隆抗體17個(gè)。單抗藥物中，抗腫瘤藥物占了一半左右。截至目前，中國(guó)上市的抗腫瘤單抗類藥物共有7個(gè)，其中進(jìn)口4個(gè)，國(guó)產(chǎn)3個(gè)，國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的第一個(gè)單克隆抗體類抗腫瘤藥物為百泰藥業(yè)治療鼻咽癌的藥物尼妥珠單抗（泰欣生）2008年4月被正式批準(zhǔn)聯(lián)合放療治療EGFR表達(dá)陽(yáng)性的111/IV期鼻咽癌（比埃克替尼早了3年），這是全球第一個(gè)以EGFR為靶點(diǎn)的人源化單抗藥物。2015年，中國(guó)國(guó)內(nèi)單抗藥物銷售額約為72億元

4、人民幣，其中腫瘤藥占了80%，約為57億元，同比約占全球抗藥市場(chǎng)的1.13%。對(duì)比小分子靶向藥物，2014年國(guó)內(nèi)22重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院靶向小分子抗腫瘤藥物市場(chǎng)為13.21億元，根據(jù)2015年樣本醫(yī)院全年靶向小分子藥物購(gòu)入金額為14.92億元，占全球市場(chǎng)的1.34%。從全球市場(chǎng)上看，2015年靶向抗腫瘤藥物TOP10中有6個(gè)是單抗，前3名全是單抗，且銷售額差距明顯，前3名2015年銷售額占了總銷售的40%，單抗類銷售額占總體的60%左右，詳見(jiàn)圖17。中國(guó)市場(chǎng)2013年靶向抗腫瘤藥中單抗占60%，小分子占40%，見(jiàn)圖16，這點(diǎn)同國(guó)際情況大體一致。單抗類藥物相比于小分子靶向藥物，對(duì)技術(shù)要求更高，因此競(jìng)爭(zhēng)反倒沒(méi)有小分子激烈，目前投資的思路是新的單抗技術(shù)，新的靶點(diǎn)以及生物仿制藥公司目前涉及單抗領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)企業(yè)超過(guò)20家，主要產(chǎn)品靶點(diǎn)集中在TNFa,VEGF,EGFR,HER2,CD20等，具體詳情見(jiàn)圖18圖16：2013年中國(guó)靶向抗腫瘤市場(chǎng)情況（點(diǎn)開(kāi)大圖觀看更清晰?）圖17：2015全球靶向抗腫瘤藥物銷售額（點(diǎn)開(kāi)大圖觀看更清晰?）圖18：目前在研的Mab產(chǎn)品（點(diǎn)開(kāi)大圖觀看更清晰?）連載文章靶向抗腫瘤藥物全景圖，以下是前4章節(jié)：1、靶向抗腫瘤藥物的分類、作用機(jī)制及市場(chǎng)情況2、小分