替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)

1、替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)抗血小板治療是血栓栓塞性疾病如急性冠脈綜合征(acutecoronarysyndrome,ACS)和缺血性卒中的基本治療策略?，F(xiàn)有的抗血小板藥物中(表1),阿司匹林通過抑制環(huán)氧合酶和血栓素A?的合成發(fā)揮抗血小板聚集的作用，睡吩此噬類(氯此格雷、替格瑞洛)通過抑制血小板ADP受體而減少ADP介導(dǎo)的血小板激活和聚集，但阿司匹林和曝吩此噬類的作用機(jī)制并未完全覆蓋所有導(dǎo)致血小板聚集的信號(hào)通路。血小板糖蛋白(glycoprotein,GP)nb/ma受體是血小板聚集、血栓形成的最終共同通路，其拮抗劑可通過占據(jù)受體的結(jié)合位點(diǎn)，使之不能與黏附蛋白相結(jié)合，

2、從而特異且快速地抑制血小板聚集(圖1)1。目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用最主要的GPnb/ma受體拮抗劑J(GPIIb/mainhibitor,GPI)是替羅非班，其他GPI尚需進(jìn)口。表1.不同抗血小板藥物的分類暗¥12受體抑郴范LQ吐格雷，普卡蕾瓦等短格雷；有荒地抑制A口P啟動(dòng)血小扭活化的能力阿司匹林時(shí)8r"的抑制作町或沖了必產(chǎn)生的TK/J限制了醒逋過"口艮潴活血小板的健力，GPHb/“包抑制劑阿昔單杭，依替巴族替F非班:阻斷血小板立小板與汗電英白用的相互作用血小限黏附到內(nèi)皮表面的關(guān)鍵越始步舞是通過我小板牌GPIbIXV更合物和wWF的柏互作用發(fā)生的，ADP；二礫酸腺菩：COX；

3、環(huán)板合峰2花生四腦酸；TX%笠檢M尸TPy小妞檢住殳體*GP：繼強(qiáng)條叫F：血管性魚友病因子。圖1.不同抗血小板藥物的作用機(jī)制示意圖目前替羅非班已廣泛應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneouscoronaryinterventions,PCI),國(guó)內(nèi)外均積累了豐富的臨床研究證據(jù)211,并已得到2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(EuropeanSocietyofCardiology,ESC)/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)(EuropeanAssociationforCardioThoracicSurgery,EACTS)心肌血運(yùn)重建指南、中國(guó)急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(20

4、19)、2019年急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南(第2版)等國(guó)內(nèi)外冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病權(quán)威指南的推薦：對(duì)于行直接PCI的ST段抬高型心肌梗死(STelevationmyocardialinfarction,STEMI)患者，若血栓負(fù)荷重、冠狀動(dòng)脈造影出現(xiàn)血流慢或無復(fù)流、存在嘔吐或處于無法進(jìn)食的狀態(tài)、雙聯(lián)抗血小板藥物服用時(shí)間距直接PCI時(shí)間間隔較短或存在氯此格雷抵抗等情況時(shí)，推薦使用替羅非班，1025的/kg靜脈推注，隨后0.15聞/(kgmin)滴注1836h,可根據(jù)患者年齡、性別、體重等因素個(gè)體化調(diào)整替羅非班用量(分層劑量：半量或減量)；對(duì)具有高危因素且沒有預(yù)先給予足夠P

5、2Y12受體拮抗劑抗血小板藥物治療，或接受雙聯(lián)抗血小板藥物治療且合并缺血高危因素的非ST段抬高型急性冠脈綜合征(nonSTsegmentelevationacutecoronarysyndrome,NSTEACS)患者，介入治療中可考慮應(yīng)用替羅非班1214。卒中是導(dǎo)致人類高殘疾率和高死亡率的主要疾病之一，且復(fù)發(fā)率高，疾病負(fù)擔(dān)沉重。中國(guó)國(guó)家卒中登記(ChinaNationalStrokeRegistry,CNSR)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)缺血性卒中患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為14.7%,有并發(fā)癥的患者復(fù)發(fā)率可達(dá)28.8%15o對(duì)氯口比格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單獨(dú)治療急性非致殘性腦血管事件高危人群研究(Clopid

6、ogrelinHighriskPatientswithAcuteNondisablingCerebrovascularEvents,CHANCE)和新發(fā)TIA和輕型缺血性卒中血小板抑制研究(ThePlatelet一orientedInhibitioninNewTIAandMinorIschemicStroke6.3%POINT）進(jìn)行的一項(xiàng)匯總分析結(jié)果顯示，即使使用雙抗治療，仍有的患者發(fā)生卒中復(fù)發(fā)16o靜脈溶栓是早期（4.5h內(nèi)）再灌注的首選方法17o有多中心研究表明，靜脈溶栓后約11.8%的患者可能出現(xiàn)臨床惡化（NIHSS評(píng)分）4分），其中82%患者發(fā)生持續(xù)閉塞或再閉塞18。溶栓聯(lián)合抗血小板治

7、療可能會(huì)減少再閉塞的發(fā)生19o近些年來，越來越多的研究證據(jù)支持替羅非班可作為缺血性卒中、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤等動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病血管內(nèi)治療的輔助治療選擇，急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國(guó)指南2018»、2019年中國(guó)腦血管病臨床管理指南（節(jié)選版）一一缺血性腦血管病臨床管理也推薦橋接治療或血管內(nèi)治療圍手術(shù)期使用替羅非班安全性較好1719,但臨床實(shí)際中的使用經(jīng)驗(yàn)仍相對(duì)不足，對(duì)于給藥方式、劑量和療程仍缺乏治療標(biāo)準(zhǔn)。為促進(jìn)臨床醫(yī)師更加合理、規(guī)范地使用替羅非班，中國(guó)卒中學(xué)會(huì)組織國(guó)內(nèi)相關(guān)專家成立替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)編寫委員會(huì)，參考國(guó)內(nèi)外抗血小板治療相關(guān)指南與專家共識(shí)，

8、全面復(fù)習(xí)替羅非班相關(guān)最新文獻(xiàn)，結(jié)合中國(guó)替羅非班的實(shí)際應(yīng)用情況，特編寫本專家共識(shí)。本指南采用的推薦級(jí)別和證據(jù)分類采用美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AmericanHeartAssociation,AHA）和美國(guó)卒中學(xué)會(huì)（AmericanStrokeAssociation,ASA）的統(tǒng)一方法。1替羅非班的藥理機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)GPnb/ma受體是一種原型整聯(lián)蛋白，僅表達(dá)于血小板及巨核細(xì)胞表面200在被激活后，血小板表面的GPIIb/ma受體數(shù)量可增加至800009000021,并通過與纖維蛋白原的結(jié)合使相鄰的血小板連在一起，這一步驟被認(rèn)為是血小板聚集過程的最終通路22o替羅非班屬于小分子非肽類絡(luò)氨酸衍生物，分子量為

9、495.08,其對(duì)GPnb/ma受體的抑制作用屬于選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制，呈劑量依賴性，并且與GPnb/田a受體的結(jié)合模式也是可逆的23,可靈活應(yīng)用，安全性較高。替羅非班在靜脈注射后5min內(nèi)即可達(dá)到抑制血小板聚集的作用，達(dá)峰時(shí)間v30min,1h內(nèi)即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。因半衰期短(1.41.8h),需要持續(xù)給藥，大約50%的患者在停藥4h后血小板聚集功能恢復(fù)。因此，替羅非班具有使用后迅速起效的抗血小板聚集作用及停用后血小板功能快速恢復(fù)的特點(diǎn)，在防止血栓形成的同時(shí)未顯著增加出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。替羅非班在體內(nèi)的代謝路徑非常有限，主要從尿路及膽道排出。在健康人群中，其血漿蛋白結(jié)合率為65%,腎臟清除率占血

10、漿清除率的39%69%;因此，腎功能不全的患者需調(diào)整劑量，肌酊清除率v30mL/min的患者，替羅非班的半衰期可延長(zhǎng)3倍，此類患者出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，劑量應(yīng)減半。2替羅非班的給藥途徑和劑量替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病治療中的推薦給藥途徑包括靜脈內(nèi)給藥和動(dòng)脈內(nèi)給藥，應(yīng)根據(jù)患者具體的出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)負(fù)荷選擇劑量。治療急性缺血性卒中時(shí)，替羅非班推薦的給藥劑量和方式為：靜脈給藥或聯(lián)合導(dǎo)管內(nèi)給藥。靜脈內(nèi)給予負(fù)荷劑量0.4(kgmin)持續(xù)30min(總劑量不超過1mg),后靜脈泵入0.1閨/(kgmin)維持24h。急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國(guó)指南2018»推薦替羅非班在橋接治療或血管內(nèi)治療

11、圍手術(shù)期使用的劑量為0.10.2閨/(kgmin),持續(xù)泵入不超過24h(IIa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))19。腦血管疾病相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的常用靜脈給藥劑量為：負(fù)荷劑量0.4聞/(kgmin)輸注30min,隨后0.1聞/(kgmin)連續(xù)滴注維持12h或適當(dāng)延長(zhǎng)2425;動(dòng)脈內(nèi)給藥劑量為0.21.0mg,以1mL/min替羅非班的速度輸注，每23min增加0.1mg,根據(jù)血栓負(fù)荷而定，直至血管造影檢查提示血栓溶解26;或通過微導(dǎo)管注射每分鐘總劑量0.2聞/kg,15min后如血管開通，則通過靜脈繼續(xù)注射0.1的/(kgmin)27。3替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的應(yīng)用3.1 替羅非班單藥治療急性

12、缺血性卒中患者目前評(píng)估替羅非班單獨(dú)(不與溶栓藥物或其他抗血小板藥物聯(lián)合)用于急性缺血性卒中治療的研究大多數(shù)都是前瞻性研究并且研究的樣本量有限，相應(yīng)研究結(jié)果顯示替羅非班單獨(dú)用于缺血性卒中可能是有效的，但不同研究中使用的劑量并不一致，因此需要更大樣本量、設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial,RCT)進(jìn)一步評(píng)估。基于現(xiàn)有證據(jù)，急性缺血性卒中患者早期使用替羅非班是安全的，未增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)24。替羅非班治療急性缺血性卒中的安全性(SafetyofTirofibaninAcuteIschemicStroke,SaTIS)研究中，將260例急性腦梗死患者進(jìn)行隨機(jī)安慰劑

13、對(duì)照分組，對(duì)發(fā)病時(shí)間在322h、NIHSS評(píng)分在418分的患者靜脈內(nèi)分別使用替羅非班靜脈注射0.4聞/(kgmin),維持30min,注射結(jié)束后以0.1聞/(kgmin)靜脈泵維持，持續(xù)48h和安慰劑治療，結(jié)果顯示，替羅非班治療組5個(gè)月后病死率明顯低于對(duì)照組，并且兩組間在出血轉(zhuǎn)化和腦實(shí)質(zhì)出血發(fā)生率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義24o在進(jìn)展性卒中患者中進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，替羅非班0.4聞/(kgmin)靜脈推注，維持30min,注射結(jié)束后以0.1的/(kgmin)靜脈泵維持至少24h僅在小動(dòng)脈閉塞型的亞組患者中顯著改善神經(jīng)功能癥狀2829。止匕外，隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)比較靜脈使用替羅非班0.6醫(yī)g/(kgmi

14、n)，維持30min靜脈推注，注射結(jié)束后以0.15的/(kgmin)靜脈泵維持，持續(xù)72h)和口服阿司匹林(300mg/d)治療缺血性卒中的短期和長(zhǎng)期療效，結(jié)果表明，替羅非班組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率與阿司匹林無顯著性差異30。3.2 替羅非班與靜脈溶栓聯(lián)合應(yīng)用于急性缺血性卒中對(duì)于發(fā)病時(shí)間處于溶栓時(shí)間窗內(nèi)的急性缺血性卒中患者，初步研究結(jié)果顯示替羅非班聯(lián)合靜脈溶栓藥物治療可減小患者顱內(nèi)病灶的體積，較單用靜脈溶栓藥物可更好地改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，且聯(lián)合用藥患者較單用靜脈溶栓藥物患者的長(zhǎng)期神經(jīng)功能結(jié)局也更好31-33o國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究評(píng)估低劑量替羅非班(0.250.5mg以1mL/min速度靜脈輸注，

15、隨后0.250.5mg/h持續(xù)靜脈輸注)治療靜脈溶栓后24h內(nèi)出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化的急性缺血性卒中溶栓患者的療效和安全性，結(jié)果表明，早期應(yīng)用替羅非班與神經(jīng)功能結(jié)局改善(mRS評(píng)分02分)顯著相關(guān)，但與癥狀性顱內(nèi)出血和死亡率均無關(guān)340阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中后不同時(shí)間點(diǎn)應(yīng)用替羅非班的療效觀察顯示，靜脈溶栓后212h期間應(yīng)用替羅非班神經(jīng)功能改善獲益最大35o盡管目前仍然缺少設(shè)計(jì)良好的大型RCT研究的驗(yàn)證，但現(xiàn)有的初步研究證據(jù)支持替羅非班與靜脈溶栓聯(lián)合使用的有效性與安全性?；谔媪_非班與溶栓藥物的作用機(jī)制，替羅非班聯(lián)合溶栓可能對(duì)于富含紅細(xì)胞的血栓性卒中具有更好的效果，但目前仍需要臨床試驗(yàn)

16、進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。3.3 替羅非班在腦血管疾病血管內(nèi)治療中的應(yīng)用3.3.1 急性大動(dòng)脈閉塞血管內(nèi)治療圍術(shù)期急性缺血性卒中的血管內(nèi)治療技術(shù)包括支架取栓、抽吸取栓、動(dòng)脈溶栓、血管成形等。急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國(guó)指南2018»推薦，明確串聯(lián)病變或原位狹窄病變，需要進(jìn)行血管成形術(shù)時(shí)，可術(shù)中使用GPI(替羅非班或依替巴肽)，如使用替羅非班時(shí)，可首先通過靜脈給藥或聯(lián)合導(dǎo)管內(nèi)給藥給予負(fù)荷劑量0.4聞/(kgmin)持續(xù)30min(總劑量不超過1mg),后靜脈泵入0.1聞/(kgmin)維持24h17。國(guó)外小型研究評(píng)估過替羅非班在急性缺血性卒中血管內(nèi)治療圍術(shù)期使用替羅非班的療效與安全性，結(jié)果顯示

17、使用替羅非班的患者可獲得更好的再通率，但部分患者出現(xiàn)了顱內(nèi)出血不良反應(yīng)3637。與之不同的是，幾項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究表明，急性卒中患者血管內(nèi)治療術(shù)后使用替羅非班并不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)25,27,38o現(xiàn)有研究證據(jù)支持血管內(nèi)治療圍術(shù)期使用替羅非班有助于改善大血管閉塞性卒中患者的血管再通，但出于安全性考慮應(yīng)謹(jǐn)慎使用。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)觀察性研究評(píng)估了替羅非班在應(yīng)用血管內(nèi)治療急性缺血性卒中患者中的安全性和有效性，共納入180例患者，其中90例在術(shù)中動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班（0.250.5mg,以1mL/min速度輸注），隨后繼續(xù)靜脈滴注45mL/h（如0.20.25mg/h）,維持1224h,結(jié)果表明，使用替羅非班患者的癥狀性顱

18、內(nèi)出血率相比未使用替羅非班者增加，但長(zhǎng)期隨訪結(jié)果提示替羅非班治療后死亡率更低（23%vs44%,P=0.005）39。對(duì)于血管再通后閉塞多因術(shù)中血管內(nèi)膜損傷誘發(fā)的急性血栓形成，目前仍然缺乏統(tǒng)一的處理標(biāo)準(zhǔn)。2015年中國(guó)急性缺血性卒中早期血管內(nèi)介入診療指南推薦可根據(jù)情況選擇下列兩種方法：動(dòng)脈或靜脈途徑使用GPI;有條件可緊急行支架置入術(shù)，亦可與GPI聯(lián)合治療40o在機(jī)械取栓患者中進(jìn)行的研究顯示，如血管再通后發(fā)生原位血栓形成導(dǎo)致再閉塞，則再次機(jī)械取栓時(shí)聯(lián)合動(dòng)脈內(nèi)使用低劑量替羅非班（0.51.0mg,以1mL/min速度輸注）可使85.7%（30/35）患者最終實(shí)現(xiàn)腦梗死溶栓分級(jí)（thromboly

19、sisincerebralinfarction,TICI）2b/3血管再通，并且術(shù)后未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血41。小樣本研究顯示替羅非班作為機(jī)械取栓失敗的補(bǔ)救措施是有效的42-43。18例機(jī)械取栓失敗患者通過使用支架聯(lián)合動(dòng)脈內(nèi)注入替羅非班平均用量0.33mg（范圍0.200.75mg）治療，17例（94.4%）最終實(shí)現(xiàn)了血管再通，有9例（50%）患者在3個(gè)月時(shí)神經(jīng)功能結(jié)局良好（mRS評(píng)分02分）43?？傊?，現(xiàn)有的研究證據(jù)支持適宜劑量的替羅非班用于血管再通失敗或再閉塞患者是安全有效的，并且可以有效改善最終血管再通率和患者神經(jīng)功能預(yù)后，尤其適用于有原位血栓形成的患者3.3.2 非急性期大動(dòng)脈閉塞血管內(nèi)

20、治療術(shù)中的應(yīng)用對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性頸動(dòng)脈、顱外段椎動(dòng)脈病、顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄等非急性病變行擇期血管內(nèi)介入治療的患者，血栓形成是常見并發(fā)癥，一般推薦術(shù)前和術(shù)后口服抗血小板藥物44o癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄介入治療圍手術(shù)期也可選擇性應(yīng)用GPI減少操作所致的血栓栓塞并發(fā)癥45o目前，罕有關(guān)于非急性顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞藥物治療的研究。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在術(shù)前予以口服雙聯(lián)抗血小板藥物治療和術(shù)中抗凝治療的基礎(chǔ)上，術(shù)中靜脈滴注替羅非班0.15聞/(kgmin),并持續(xù)36h可明顯提高支架置入術(shù)治療顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的臨床療效，改善術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，腦出血發(fā)生率與未使用替羅非班患者無顯著性差異46o目前關(guān)于頸動(dòng)脈狹窄

21、血管內(nèi)治療術(shù)中使用包括替羅非班在內(nèi)的GPI的研究有限，并且在有效性和安全性方面結(jié)果也不一致4749。3.3.3 替羅非班在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療中的應(yīng)用替羅非班既可用于血栓形成后的補(bǔ)救治療，也可用于術(shù)前預(yù)防性使用。GPI不會(huì)影響動(dòng)脈瘤破裂處形成亞急性的由纖維蛋白構(gòu)成的穩(wěn)定血栓,同時(shí)可以抑制血小板聚集和超急性血栓形成，因此對(duì)于急診手術(shù)準(zhǔn)備不充分的破裂動(dòng)脈瘤中尤為重要。關(guān)于使用GPI作為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療期間的挽救性治療，一項(xiàng)共包括23項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，與使用溶栓藥物相比，使用GPI可顯著降低圍手術(shù)期卒中/出血的發(fā)生率和長(zhǎng)期死亡率，血管再通率也有增加趨勢(shì)，并且在不同的GPI中替羅非班或依替巴肽

22、的再通率高于阿昔單抗50。一項(xiàng)包括14例未破裂和11例破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者的研究中，根據(jù)血栓負(fù)荷在動(dòng)脈內(nèi)通過血栓附近的微導(dǎo)管注入替羅非班(0.20.5mg,每23min增加0.1mg直至血凝塊溶解)后，96%的病例血栓均被清除，實(shí)現(xiàn)動(dòng)脈再通，并且未發(fā)生出血并發(fā)癥26o替羅非班作為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療時(shí)血栓栓塞的挽救性治療，國(guó)外既往研究中報(bào)告的用藥方式包括術(shù)中動(dòng)脈內(nèi)輸注或術(shù)中靜脈推注聯(lián)合術(shù)后滴注，推注劑量為每次0.4聞/kg,靜脈推注30min(或無推注)，隨后靜脈滴注劑量為0.1聞/(kgmin),持續(xù)12h;或動(dòng)脈內(nèi)推注用量范圍0.30.71mg,隨后可繼續(xù)靜脈滴注0.1聞/(kgmin)維持

23、6h或12h或不再靜脈滴注1。所有用藥方式的有效性都尚可，再通率為77.8%96.0%26,5152。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)回顧性研究顯示，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)中處理急性血栓栓塞并發(fā)癥時(shí)，經(jīng)動(dòng)脈靶向灌注替羅非班(0.51.0mg,15mL/min)或經(jīng)靜脈給予負(fù)荷劑量替羅非班810醫(yī)g/kg,輸注3min,隨后維持劑量為0.10.15的/(kgmin)至術(shù)后2024h均為安全、有效的方法53-59。提高局部替羅非班的濃度可以提高溶栓療效，但也可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于破裂動(dòng)脈瘤。在動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療的預(yù)防性應(yīng)用時(shí)，現(xiàn)有的研究結(jié)果提示替羅非班靜脈推注0.4聞/(kgmin),持續(xù)30min、然后靜脈滴注維持0.1醫(yī)

24、g/(kgmin)的用法存在較大的致顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，而僅使用靜脈滴注維持劑量的用法在安全性和有效性方面都獲得了較好的結(jié)果60-62o一項(xiàng)在動(dòng)脈瘤支架介入術(shù)中和術(shù)后靜脈使用替羅非班的研究中，16例患者在介入治療開始時(shí)使用0.4聞/(kgmin)負(fù)荷劑量靜脈輸注30min,隨后以0.1聞/(kgmin)維持12h,出血并發(fā)癥發(fā)生率較高；51例患者僅用0.1聞/(kgmin)靜脈滴注維持，出血并發(fā)癥發(fā)生率低，并且未出現(xiàn)與替羅非班相關(guān)的死亡，這提示大劑量靜脈推注替羅非班隨后予以維持劑量可能有腦出血的高風(fēng)險(xiǎn)，而僅靜脈滴注維持劑量時(shí)腦出血風(fēng)險(xiǎn)較低，且是安全有效的61o有研究表明動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血患

25、者在進(jìn)行支架或血流導(dǎo)向裝置介入治療前時(shí)開始使用替羅非班0.1聞/(kgmin)(無負(fù)荷劑量)也較為安全，須注意由于負(fù)荷劑量600mg氯口比格雷在服藥2h后發(fā)揮血小板抑制作用，因此應(yīng)在停藥前2h給予口服負(fù)荷劑量雙聯(lián)抗血小板藥物治療62o3.4 特殊情況下用藥3.4.1 替羅非班在老年患者中的應(yīng)用對(duì)于>75歲的老年患者，因顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，不建議使用GPI(替羅非班)。3.4.2 替羅非班在嚴(yán)重腎功能不全患者中的應(yīng)用對(duì)嚴(yán)重腎功能不全腎小球?yàn)V過率(glomerularfiltrationrate,GFR)<30mL/(min1.73m2)患者，GPI劑需減量。接受透析治療的患者，禁用

26、GPI(表2)o表2.合并慢性腎臟病患者替羅非班的推薦劑量ODt-m斷#期OtD5期為第9/3淋去注鞏”h門.叼M秣注射，.腦后口得EW闞林清注睡后口口兩工嶼口獷施mM雨除演注一工支慢狀身M星劃：eorR.博小M透過事他it破，3.4.3 替羅非班與抗凝藥物的聯(lián)用目前關(guān)于替羅非班與抗凝藥物在腦血管疾病中的聯(lián)合應(yīng)用研究較少，但在多項(xiàng)行PCI治療的ACS患者相關(guān)的臨床研究均表明低分子肝素與替羅非班聯(lián)合應(yīng)用是安全的63,而對(duì)于比伐盧定，薈萃分析結(jié)果顯示比伐盧定與替羅非班聯(lián)用較單用比伐盧定增加了出血風(fēng)險(xiǎn)64o國(guó)內(nèi)有小樣本研究探討替羅非班聯(lián)合肝素/低分子肝素治療進(jìn)展性卒中或TIA的有效性和安全性，結(jié)果表

27、明替羅非班聯(lián)合肝素/低分子肝素治療急性進(jìn)展性卒中和TIA是有效的，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)65-66。4替羅非班應(yīng)用的不良反應(yīng)及處理原則替羅非班使用前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者的適應(yīng)證、禁忌證及是否存在需慎用的情況，同時(shí)必須密切觀察有無不良反應(yīng)的出現(xiàn)，及時(shí)對(duì)癥處理。不良反應(yīng)主要為出血和血小板減少，還可能有非出血性不良反應(yīng)包括惡心、發(fā)熱、頭痛、過敏等。臨床中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。4.1 出血替羅非班導(dǎo)致的多為輕微出血，嚴(yán)重出血（顱內(nèi)出血、腹膜后出血及心包積血等）極為罕見。血小板受體抑制劑治療缺血性綜合征患者-限有不穩(wěn)定癥狀和體征的患者（PlateletReceptorInhibitionforIschemicSyn

28、dromeManagementinPatientsLimitedbyUnstableSignsandSymptoms,PRISM-PLUS)研究中替羅非班輕度出血的發(fā)生率為10.5%,按心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(thrombolysisinmyocardialinfarction,TIMI)出血分級(jí)大出血的發(fā)生率為1.4%67。中國(guó)多中心前瞻性登記研究顯示，使用替羅非班的ACS患者住院期間大出血率為0.4%,小出血1.2%,其他出血(鼻出血、皮下瘀斑、穿刺點(diǎn)血腫等)為6.0%,隨訪30d所有出血僅為0.4%;替羅非班用藥時(shí)機(jī)的選擇、是否采用規(guī)范劑量均沒有對(duì)出血事件造成影響680對(duì)于微出血出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)出血分型(BleedingAcademicResearchConsortium,BARC)12型,可不必停藥，應(yīng)