第四章藥物的化學結(jié)構(gòu)與生物活性

1、 第四章第四章 藥物的化學結(jié)構(gòu)與生物活性藥物的化學結(jié)構(gòu)與生物活性 第一節(jié)第一節(jié) 定義與范圍定義與范圍 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系(Structure-activity relationships, SAR)：藥物的化學結(jié)構(gòu)與生物活性：藥物的化學結(jié)構(gòu)與生物活性(藥效藥效)間的間的關(guān)系。關(guān)系。藥物特異性藥物特異性:是指藥物對疾病的某一生理是指藥物對疾病的某一生理,生化過生化過程有特定的作用程有特定的作用,即要求藥物僅與疾病治療相關(guān)即要求藥物僅與疾病治療相關(guān)的靶點產(chǎn)生結(jié)合的靶點產(chǎn)生結(jié)合藥物選擇性藥物選擇性:即要求藥物對某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)即要求藥物對某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效定的功效. 范圍范圍(1)反映藥物作

2、用的特異性反映藥物作用的特異性(2)有助于解析有助于解析,認識藥物的作用機理和作用方式認識藥物的作用機理和作用方式(3)由于靶點及藥物由于靶點及藥物-靶點三維結(jié)構(gòu)難于確證靶點三維結(jié)構(gòu)難于確證,所以通所以通過構(gòu)效關(guān)系可間接闡明過構(gòu)效關(guān)系可間接闡明,解析藥效和毒性解析藥效和毒性.(4)助于新藥設計及合成助于新藥設計及合成第三節(jié)第三節(jié) 藥動團藥動團 藥效團藥效團:是藥物分子與受體結(jié)合產(chǎn)生藥效作是藥物分子與受體結(jié)合產(chǎn)生藥效作用的最基本的結(jié)構(gòu)單元在空間的分布用的最基本的結(jié)構(gòu)單元在空間的分布 藥動團藥動團主要有天然氨基酸、磷酸基、糖基和膽酸。主要有天然氨基酸、磷酸基、糖基和膽酸。改變藥動團的方法改變藥動團

3、的方法1.改變親脂性，例如增長烷基鏈長或用烷氧基置換非必需的改變親脂性，例如增長烷基鏈長或用烷氧基置換非必需的羥基，以提高整個分子的親脂性。羥基，以提高整個分子的親脂性。2.改變電性，例如苯環(huán)對位引入氟原子，減低苯環(huán)在體內(nèi)被改變電性，例如苯環(huán)對位引入氟原子，減低苯環(huán)在體內(nèi)被代謝羥化的速率和程度。代謝羥化的速率和程度。3.改變立體性，例如引入體積較大的基團，以保護代謝敏感改變立體性，例如引入體積較大的基團，以保護代謝敏感或易受攻擊的基團。或易受攻擊的基團。第五節(jié)第五節(jié) 藥物的理化性質(zhì)對活性的影響藥物的理化性質(zhì)對活性的影響（Effects of Physicochemical Properties

4、 on Pharmacologic Activity）水溶性水溶性1.脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)2.酸堿性酸堿性3.脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)P P 是藥物在正辛醇是藥物在正辛醇 (1-Octanol(1-Octanol）中和水中分）中和水中分配達到平衡時濃度之比值。配達到平衡時濃度之比值。 為什么選用正辛醇？為什么選用正辛醇？為了模擬脂質(zhì)的兩親性，因為它有一個極性基團（伯醇）和為了模擬脂質(zhì)的兩親性，因為它有一個極性基團（伯醇）和一個長的碳鏈，與構(gòu)成脂質(zhì)膜的脂肪酸相似。藥物轉(zhuǎn)運擴散一個長的碳鏈，與構(gòu)成脂質(zhì)膜的脂肪酸相似。藥物轉(zhuǎn)運擴散至血液或體液，需要有一定的親水性，通過脂質(zhì)的生物膜轉(zhuǎn)至血液或體液，

5、需要有一定的親水性，通過脂質(zhì)的生物膜轉(zhuǎn)運，需要一定的親脂性或疏水性。運，需要一定的親脂性或疏水性。 第六節(jié)第六節(jié) 藥物與受體的相互作用對藥效的影響藥物與受體的相互作用對藥效的影響（Effects of Drug-Receptor Interactions on Pharmacologic Activity）根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式分為以下兩類根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式分為以下兩類1）結(jié)構(gòu)非特異性藥物）結(jié)構(gòu)非特異性藥物: 藥效主要取決于藥物分子的物理或物理化學性質(zhì)，而對化學結(jié)構(gòu)藥效主要取決于藥物分子的物理或物理化學性質(zhì)，而對化學結(jié)構(gòu)或化學性質(zhì)的要求無特異性。如：吸入型麻醉藥，其藥理活性

6、主要與藥物在周圍空氣中或化學性質(zhì)的要求無特異性。如：吸入型麻醉藥，其藥理活性主要與藥物在周圍空氣中的局部蒸氣壓與藥物本身的蒸氣壓比率有關(guān)。的局部蒸氣壓與藥物本身的蒸氣壓比率有關(guān)。2）結(jié)構(gòu)特異性藥物）結(jié)構(gòu)特異性藥物:大多數(shù)藥物通過與體內(nèi)特定的受體或酶的相互作用而發(fā)揮藥理作用，大多數(shù)藥物通過與體內(nèi)特定的受體或酶的相互作用而發(fā)揮藥理作用，藥物結(jié)構(gòu)上細微的改變將會導致生物活性的變化，這種藥物稱為結(jié)構(gòu)特異性藥物。藥物結(jié)構(gòu)上細微的改變將會導致生物活性的變化，這種藥物稱為結(jié)構(gòu)特異性藥物。 典型的結(jié)構(gòu)非特異性藥物只有在高濃度時才有活性，而結(jié)構(gòu)特異性藥物即使在很低的典型的結(jié)構(gòu)非特異性藥物只有在高濃度時才有活性，

7、而結(jié)構(gòu)特異性藥物即使在很低的濃度時也能產(chǎn)生生物效應，其原因之一是該類藥物能利用某些效能擴增機制，例如它們濃度時也能產(chǎn)生生物效應，其原因之一是該類藥物能利用某些效能擴增機制，例如它們能激活受體，產(chǎn)生第二信使，從而在細胞內(nèi)發(fā)揮作用。能激活受體，產(chǎn)生第二信使，從而在細胞內(nèi)發(fā)揮作用。 影響結(jié)構(gòu)特異性藥物藥效的因素影響結(jié)構(gòu)特異性藥物藥效的因素結(jié)構(gòu)特異性藥物與特定的靶點，通常是生物大分子（例如結(jié)構(gòu)特異性藥物與特定的靶點，通常是生物大分子（例如受體或酶）發(fā)生相互作用形成藥物受體或酶）發(fā)生相互作用形成藥物- -受體復合物，才能產(chǎn)生受體復合物，才能產(chǎn)生藥理作用，各種各樣的化學鍵能使這種藥物藥理作用，各種各樣的化

8、學鍵能使這種藥物- -受體復合物穩(wěn)受體復合物穩(wěn)定。這些化學鍵可分為可逆和不可逆兩類。藥物與受體以定。這些化學鍵可分為可逆和不可逆兩類。藥物與受體以共價鍵結(jié)合時不可逆的，但在大多數(shù)情況下，藥物與受體共價鍵結(jié)合時不可逆的，但在大多數(shù)情況下，藥物與受體結(jié)合是可逆的?？赡娴慕Y(jié)合方式主要有離子鍵、氫鍵、疏結(jié)合是可逆的?？赡娴慕Y(jié)合方式主要有離子鍵、氫鍵、疏水鍵、范德華力、離子偶極鍵及偶極偶極鍵。水鍵、范德華力、離子偶極鍵及偶極偶極鍵。一、化學鍵的作用一、化學鍵的作用 蛋白質(zhì)和其他生物大分子是非對稱的，藥物與受體分子的蛋白質(zhì)和其他生物大分子是非對稱的，藥物與受體分子的識別和結(jié)合過程是在三維空間中發(fā)生的，立體

9、互補性是實識別和結(jié)合過程是在三維空間中發(fā)生的，立體互補性是實現(xiàn)該過程的重要因素。藥物要與受體結(jié)合形成復合物，在現(xiàn)該過程的重要因素。藥物要與受體結(jié)合形成復合物，在立體結(jié)構(gòu)上必須相互適應，即在立體結(jié)構(gòu)上有互補性。藥立體結(jié)構(gòu)上必須相互適應，即在立體結(jié)構(gòu)上有互補性。藥物與受體的互補性愈大，其作用愈強。互補性是結(jié)構(gòu)特異物與受體的互補性愈大，其作用愈強?；パa性是結(jié)構(gòu)特異性藥物分子與受體識別的一個決定因素。它不僅包括藥物性藥物分子與受體識別的一個決定因素。它不僅包括藥物與受體間電學特性的互補，而且也包括空間結(jié)構(gòu)的互補。與受體間電學特性的互補，而且也包括空間結(jié)構(gòu)的互補。 立體化學的作用立體化學的作用主要介紹幾何異構(gòu)、光學異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu)主要介紹幾何異構(gòu)、光學異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu)對藥物活性的影響。對藥物活性的影響。二、立體化學的作用二、立體化學的作用習題1.藥物的親脂性與生物活性的關(guān)系是（）藥物的親脂性與生物活性的關(guān)系是（）A增強親脂性，有利于吸收，活性增強增強親脂性，有利于吸收，活性增強 B降低親脂性，不利于吸收，活性下降降低親脂性，不利于吸收，活性下降C適度的親脂性有最佳活性適度的親脂性有最佳活性