肝的生物化學(xué)肝膽生化生物化學(xué)

1、Biochemistry DepartmentDepartment of Basic Medical SciencesHangzhou Normal CollegeGuyisheng肝的生物化學(xué)肝的生物化學(xué)第十八章第十八章（ Biochemistry of Liver）生物化學(xué)Biochemistry2022-4-272肝臟物質(zhì)代謝中樞解剖組織學(xué)特征： 具有肝動(dòng)脈和門靜脈的雙重血液供應(yīng)； 肝細(xì)胞索之間有豐富的血竇，有利于進(jìn)行物質(zhì)交換； 肝靜脈與體循環(huán)、膽管系統(tǒng)與腸道相通。2022-4-273細(xì)胞學(xué)特征： 有豐富的線粒體，可產(chǎn)生能量； 有豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，是合成蛋白質(zhì)及酶的場(chǎng)所； 有豐富的高爾基復(fù)合

2、體，參與蛋白質(zhì)的加工、貯存與分泌； 有豐富的溶酶體，成為肝細(xì)胞清除垃圾的場(chǎng)所； 含有數(shù)百種酶構(gòu)成多種酶體系，參與物質(zhì)代謝。2022-4-274肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的異質(zhì)性肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的異質(zhì)性(heterogeneity)原因不同部位的肝細(xì)胞獲得的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)具有差異。I 帶 (門管周帶 periportal zone)III 帶 (小葉中心帶 centrolobular zone)II 帶 (介于I帶與III帶之間)以終末微血管為中軸，將肝小葉中的肝細(xì)胞分為三條帶：肝門管區(qū)肝門管區(qū)肝門管區(qū)肝門管區(qū)中央靜脈中央靜脈中央靜脈中央靜脈終末微血管終末微血管肝細(xì)胞分帶示意圖肝細(xì)胞分帶示意圖箭頭表示血流方

3、向箭頭表示血流方向肝肝細(xì)細(xì)胞胞物物質(zhì)質(zhì)代代謝謝的的區(qū)區(qū)域域化化I I 帶帶I II II I 帶帶I I 帶帶I II II I 帶帶葡葡萄萄糖糖的的釋釋放放葡葡萄萄糖糖的的攝攝取取氨氨基基酸酸的的利利用用解解氨氨毒毒作作用用糖糖原原分分解解糖糖原原生生成成氨氨基基酸酸轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化化為為糖糖糖糖異異生生作作用用糖糖酵酵解解氨氨基基酸酸分分解解脂脂類類生生成成從從氨氨基基酸酸氮氮生生成成尿尿素素 從從氨氨氮氮生生成成尿尿素素氧氧化化供供能能代代謝謝氧氧化化保保護(hù)護(hù)作作用用生生物物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化化作作用用脂脂肪肪酸酸的的氧氧化化膽膽汁汁酸酸排排泄泄三三羧羧酸酸循循環(huán)環(huán)膽膽紅紅素素排排泄泄氧氧化化呼呼吸吸鏈鏈20

4、22-4-277一、肝臟在糖代謝中的作用維持血糖濃度的相對(duì)恒定，保證全身特別是大腦的能量供應(yīng)。通過(guò)糖原的合成與分解、糖異生作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。第一節(jié)第一節(jié) 肝臟在物質(zhì)代謝中的作用肝臟在物質(zhì)代謝中的作用2022-4-278 飽食狀態(tài)肝糖原合成過(guò)多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出 空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解 饑餓狀態(tài)以糖異生為主脂肪動(dòng)員酮體合成節(jié)省葡萄糖2022-4-279分泌膽汁，膽汁酸鹽具有較強(qiáng)的乳化作用，促進(jìn)脂類的消化與吸收。脂肪酸的氧化非?；钴S；脂肪酸氧化的中間代謝產(chǎn)物酮體生成（但不能氧化酮體）；酮體是肝外組織，特別是腦組織在饑餓時(shí)重要能源物質(zhì)。二、肝臟在脂類代謝中作用2022-4-2710肝臟是脂肪

5、合成、磷脂合成、膽固醇合成的重要場(chǎng)所；體內(nèi)80%以上的膽固醇是在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，然后隨膽汁而排泄。肝臟是血漿脂蛋白合成的重要器官，合成極低密度脂蛋白（VLDL）和高密度脂蛋白（HDL），亦與低密度脂蛋白的形成密切相關(guān)，參與脂類的運(yùn)輸。2022-4-2711蛋白質(zhì)合成的重要器官，合成多種血漿蛋白。清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）。氨基酸分解的重要器官，轉(zhuǎn)氨酶活性高。合成尿素和解氨毒（鳥氨酸循環(huán)）的場(chǎng)所，胺類在肝內(nèi)被氧化分解成醛而解胺毒。當(dāng)肝功能損傷時(shí)，血氨濃度升高，是引起肝性腦病的重要機(jī)制之一。三、肝臟在蛋白質(zhì)代謝中的作用2022-4-2712肝臟在多種維生素的 吸收、貯存、運(yùn)輸、代謝轉(zhuǎn)變 中起重

6、要作用。 維生素A、E、K及B12以肝臟為主要貯存場(chǎng)所。（例如肝臟中維生素A的含量占體內(nèi)總量的95%）。 肝臟分泌的膽汁酸鹽可協(xié)助脂溶性維生素的吸收。例如嚴(yán)重肝病時(shí)，由于維生素K及維生素A的吸收、儲(chǔ)存與代謝障礙而表現(xiàn)為出血傾向及夜盲癥等。四、肝臟在維生素代謝中的作用2022-4-2713 肝臟合成維生素D結(jié)合球蛋白及視黃醇結(jié)合蛋白，通過(guò)血液循環(huán)運(yùn)輸維生素D與維生素A。 肝臟參與多種維生素的代謝轉(zhuǎn)變。 維生素PP參與合成NAD+及NADP+ 泛酸參與合成HS-CoA 維生素B1磷酸化為TPP 胡蘿卜素轉(zhuǎn)變?yōu)閂it A 維生素D3羥化為1,25-(OH)2-D3 維生素K參與凝血酶原的合成等等20

7、22-4-2714多種激素在發(fā)揮作用后，主要在肝臟內(nèi)滅活，如： 一些激素（雌激素、醛固酮等）可與葡萄糖醛酸或活性硫酸等結(jié)合失去活性。 抗利尿激素可在肝內(nèi)被水解 “滅活”。肝臟病變時(shí)，由于激素的“滅活”功能降低，使體內(nèi)的雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，可出現(xiàn)男性乳房發(fā)育、蜘蛛痣、肝掌（雌激素有擴(kuò)張小動(dòng)脈的作用）以及水鈉潴留等現(xiàn)象。五、肝臟在激素代謝中的作用2022-4-2715一、生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）的概念人體內(nèi)經(jīng)常存在一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，這些物質(zhì)既不能構(gòu)成組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)成分，又不能氧化供能，其中一些對(duì)人體有一定的生物學(xué)效應(yīng)或毒性作用。這些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)變

8、，增加其極性，使其易隨膽汁或尿液排出的過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化。第二節(jié)第二節(jié) 肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用2022-4-2716非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的來(lái)源 內(nèi)源性物質(zhì)：體內(nèi)活性物質(zhì)，如激素神經(jīng)遞質(zhì)及其它胺類等。含氮代謝產(chǎn)物如氨和膽紅素等。 外源性物質(zhì)：如藥物毒物食品添加劑色素防腐劑化學(xué)致癌物環(huán)境污染物質(zhì)等。v 生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進(jìn)行；此外肺腎胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化作用。2022-4-2717 使生物活性物質(zhì)的活性降低或消除（滅活作用） 使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除（解毒作用） 更為重要的是提高物質(zhì)的水溶性，易排出注意：有些物質(zhì)經(jīng)肝的生物轉(zhuǎn)化后，其毒性反而增加或溶解性反而降低，不易排出體外。所以，不能

9、將肝的生物轉(zhuǎn)化作用簡(jiǎn)單地看作是“解毒作用”。生物轉(zhuǎn)化的意義2022-4-2718二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型第一相反應(yīng) 生物轉(zhuǎn)化的類型第二相反應(yīng)各種結(jié)合反應(yīng)氧化還原水解 許多物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, 即第二相反應(yīng)，才最終排出。2022-4-2719 參與生物轉(zhuǎn)化的酶類 酶 類 輔酶或結(jié)合物 細(xì)胞內(nèi)定位 第一相反應(yīng) 氧化酶類 細(xì)胞色素P450 NADPH, O2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 胺氧化酶 黃素輔酶 線粒體 脫氫酶類 NAD+ 線粒體或胞液 還原酶類 NADH 或 NADPH 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 水解酶類 胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)第二相反應(yīng) 轉(zhuǎn)葡糖醛酸酶 活性葡糖醛酸（UDPGA）

10、內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 轉(zhuǎn)硫酸酶 活性硫酸（PAPS） 胞液 谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶 谷胱甘肽（GSH） 胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 乙?；D(zhuǎn)移酶 乙酰CoA 胞液 ?；D(zhuǎn)移酶 甘氨酸 線粒體 甲基轉(zhuǎn)移酶 SAM 胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)2022-4-27201. 微粒體依賴P450的加單氧酶系 名稱 又稱羥化酶或混合功能氧化酶 部位 肝細(xì)胞的微粒體內(nèi) 輔酶 NADPH 功能 重要的代謝藥物與毒物的酶系統(tǒng)，進(jìn)入人體的外來(lái)化合物約一半以上經(jīng)此系統(tǒng)氧化。（一）氧化反應(yīng)（最多見的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)）加單氧酶2022-4-2721底物與產(chǎn)物 反應(yīng)需 P450參與。P450 以鐵卟啉為輔基，屬細(xì)胞色素類，反應(yīng)中傳遞來(lái)自NADPH的電子，因其與CO結(jié)合后在45

11、0nm特異的吸收峰而得名。 反應(yīng)物：烷烴芳香烴N烷基和氨基等多種化合物。 反應(yīng)產(chǎn)物：羥基化合物環(huán)氧化物和氨基等多種化合物。如：氨基比林苯巴比妥可待因嗎啡等藥物，苯胺二甲烷苯并芘等。苯胺的氧化NH2NH2HO苯胺苯胺對(duì)氨基苯酚對(duì)氨基苯酚2022-4-2723 部位 線粒體內(nèi)，是一種黃素蛋白（輔助因子為FAD) 功能 可催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛，進(jìn)一步在胞液中醛脫氫酶催化下氧化成酸。2. 線粒體單胺氧化酶系v 反應(yīng)物：腸道吸收的腐敗產(chǎn)物如尸胺腐胺酪胺組胺等。v 產(chǎn)物：氨與相應(yīng)的醛。2022-4-2724 部位 胞液 輔酶 NAD+ 功能 使醇或醛脫氫，氧化生成醛或酸類。 反應(yīng)物：醇類醛類。

12、產(chǎn)物：生成相應(yīng)的醛類與酸類。3. 醇脫氫酶（ADH）與醛脫氫酶（ALDH）2022-4-2725乙醇代謝 乙醇吸收迅速（胃30，小腸上段70） 乙醇吸收后9098在肝代謝。 人類血中乙醇的清除率為100200mg/h.kg體重。(如70kg成人的乙醇清除率：714g/h) 乙醇氧化：乙醇乙醛乙酸 大量飲酒除經(jīng)ADH氧化外，還誘導(dǎo)微粒體乙醇氧化酶系統(tǒng)（MEOS），增加對(duì)氧和NADPH的消耗。 乙醛對(duì)人體是有害物質(zhì)。 ALDH的基因型：正常純合子、無(wú)活性型純合子、雜合子。 （后兩者中等飲酒血中乙醛濃度明顯）2022-4-2726酶類：硝基還原酶類、偶氮還原酶類底物：硝基化合物、偶氮化合物產(chǎn)物：胺類

13、（從NADPH接受氫）（二）還原反應(yīng)2022-4-2727 部位 胞液與微粒體，如胞液的脂酶、酰胺酶及糖苷酶等可分別水解脂類、酰胺類、糖苷類化合物 功能 許多藥物經(jīng)水解反應(yīng)而失效注意：毒物或藥物經(jīng)過(guò)上述氧化、還原或水解之后，常需繼續(xù)進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)完成生物轉(zhuǎn)化作用。（三）水解反應(yīng)2022-4-2728是體內(nèi)最重要的生物轉(zhuǎn)化方式。凡含有羥基、羧基或氨基等功能基團(tuán)的藥物、毒物或激素等?？稍诟蝺?nèi)與某種物質(zhì)結(jié)合，從而遮蓋其功能基團(tuán)，增強(qiáng)其極性，變?yōu)槭ピ凶饔煤鸵子谂判沟奈镔|(zhì)。結(jié)合的物質(zhì)有：葡萄糖醛酸硫酸?；入赘孰母拾彼峒谆龋ㄋ模┙Y(jié)合反應(yīng)2022-4-2729葡萄糖醛酸的活性供體：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸

14、（UDPGA）酶：UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（微粒體）底物：醇、酚、胺、羧酸（羥基、氨基、羧基及巰基）及膽紅素類固醇激素等產(chǎn)物：葡萄糖酸苷（葡萄醛酸苷衍生物）1葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)2022-4-2730硫酸根的活性供體： 3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸（PAPS）酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶底物：醇酚芳香胺類以及內(nèi)源性的固醇類物（羥基等）產(chǎn)物：硫酸酯如：雌激素在肝中與硫酸結(jié)合而失活2硫酸結(jié)合反應(yīng)2022-4-27313、谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)供體：谷胱甘肽（GSH）反應(yīng)物：環(huán)氧化合物烷烴芳香烴等鹵代化合物產(chǎn)物：含谷胱甘肽的結(jié)合產(chǎn)物如：非那西丁的代謝黃曲霉素的生物轉(zhuǎn)化非那西丁黃曲霉素環(huán)氧萘 谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽20

15、22-4-27324、（乙）酰基結(jié)合反應(yīng)供體：乙酰輔酶A（乙酰CoA） 反應(yīng)物：含氨基的各種芳香胺產(chǎn)物：乙酰（基）化合物如：異煙肼乙酰異煙肼磺胺乙酰磺胺 注意：乙?；饔貌皇鞘鞘够衔锏乃栽龈叨墙档停衔锏幕钚曰蚨拘猿＝档?022-4-27335、（甘）氨基酸結(jié)合反應(yīng) 供體：甘氨酸（氨酰基） 反應(yīng)物：含羧基的化合物如：膽酸、脫氧膽酸與甘氨酸結(jié)合苯甲酸苯甲酰CoA 馬尿酸2022-4-27346、甲基結(jié)合供體：S - 腺苷蛋氨酸（s_A-Met)反應(yīng)物：含氨基羥基及巰基的非營(yíng)養(yǎng)物如：藥物的甲基化滅活尼克酰胺甲基尼克酰胺2022-4-2735生物轉(zhuǎn)化作用的特點(diǎn)多樣性連續(xù)性兩重性黃曲霉素腎上

16、腺素非那西丁致癌物毒物藥物2022-4-2736三、影響生物轉(zhuǎn)化的因素 肝微粒體混合功能氧化酶與UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等，在生物轉(zhuǎn)化、特別是藥物代謝中起重要作用。 肝實(shí)質(zhì)病變時(shí)，這些酶活性顯著降低。 肝實(shí)質(zhì)病變時(shí)肝血流量可減少，對(duì)許多藥物或毒物的攝取、轉(zhuǎn)化作用易發(fā)生障礙，可致蓄積中毒。 故用藥時(shí)要特別慎重1. 肝臟病變對(duì)生物轉(zhuǎn)化的影響2022-4-27372. 年齡對(duì)生物轉(zhuǎn)化的影響 新生兒生物轉(zhuǎn)化酶系發(fā)育不全 如肝微粒體UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶要在出生后才逐漸生成，8周時(shí)方達(dá)成人水平。 如氯霉素90%是依靠與葡萄糖醛酸結(jié)合而解毒，故新生兒易發(fā)生氯霉素中毒。 老年人因器官退化，代謝轉(zhuǎn)化能力較差 如

17、對(duì)氨基匹林、保泰松等藥物，久用后會(huì)使藥效過(guò)強(qiáng)和副作用增大。2022-4-27383. 藥物或毒物對(duì)生物轉(zhuǎn)化的誘導(dǎo)作用 某些藥物可引起藥物代謝酶的合成增加及微粒體增生，表現(xiàn)為藥物代謝酶活性升高，此現(xiàn)象稱為藥物代謝酶的誘導(dǎo)。 苯巴比妥可誘導(dǎo)肝微粒體混合功能氧化酶的合成，加速藥物代謝過(guò)程，故機(jī)體對(duì)此類催眠藥易產(chǎn)生耐藥性。 苯巴比妥還可誘導(dǎo)肝微粒體UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的合成，故可用來(lái)治療因缺乏該酶而產(chǎn)生的新生兒黃疸。2022-4-2739一、膽汁正常人每天平均分泌膽汁300700ml，人膽汁呈黃褐色或金黃色，粘性，有苦味。 肝膽汁：透明澄清，固體物含量較少。 膽囊膽汁：肝膽汁進(jìn)入膽囊后，使膽汁濃縮，

18、粘液增加等。第三節(jié)第三節(jié) 膽汁與膽汁酸鹽的代謝膽汁與膽汁酸鹽的代謝2022-4-2740 正常人膽汁的性狀和組成百分比 肝膽汁 膽囊膽汁比重 1.0091.013 1.0261.032pH 7.18.5 5.57.7固體成分 34 1420無(wú)機(jī)鹽 0.20.9 0.51.1粘蛋白 0.10.9 14膽汁酸鹽 0.22 1.510膽色素 0.050.17 0.21.5總酯類 0.10.5 1.84.7膽固醇 0.050.17 0.20.9磷脂 0.050.08 0.20.52022-4-2741膽汁的主要有機(jī)成分是膽汁酸鹽（bile salts）、膽色素、磷脂、脂肪、粘蛋白及膽固醇等，其中膽汁酸

19、鹽含量最多。膽汁中還含多種無(wú)機(jī)鹽和多種排泄物，如進(jìn)入機(jī)體的某些異物（如藥物、毒物等）以及重金屬鹽，它們可隨膽汁排入腸道，被排出體。膽汁的作用2022-4-2742（一）膽汁酸的分類1. 按結(jié)構(gòu)分類：游離型膽汁酸結(jié)合型膽汁酸膽酸（cholic acid）鵝脫氧膽酸（chenodeoxy cholic acid）脫氧膽酸（deoxycholic acid）石膽酸（lithocholic acid）；游離型膽汁酸二、膽汁酸（bile acids）的代謝2022-4-2743上述各種游離型膽汁酸分別與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合的產(chǎn)物稱為結(jié)合型膽汁酸。甘氨膽酸?；悄懰岣拾冰Z脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸結(jié)合型膽汁酸20

20、22-4-2744膽固醇在肝內(nèi)生成的膽酸和鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸或牛磺酸的結(jié)合物，稱為初級(jí)膽汁酸。初級(jí)膽汁酸在腸道內(nèi)受細(xì)菌作用轉(zhuǎn)變生成的脫氧膽酸和石膽酸稱為次級(jí)膽汁酸。 分兩類：初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸2. 膽汁酸（bile acids）按來(lái)源分類：2022-4-2745膽汁中所含的膽汁酸主要是結(jié)合型膽汁酸。在結(jié)合型膽汁酸中，與甘氨酸、?；撬峤Y(jié)合的含量之比大約為3:1。膽汁中的膽汁酸均以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽（bile salts）。2022-4-27462022-4-2747 1. 初級(jí)膽汁酸的生成（二）膽汁酸的代謝 7羥化酶膽固醇7羥膽固醇加氫，羥化，側(cè)鏈氧化，斷鏈 初級(jí)游

21、離膽汁酸膽酸鵝脫氧膽酸與牛磺酸、甘氨酸結(jié)合 甘氨膽酸牛磺膽酸甘氨鵝脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸初級(jí)結(jié)合膽汁酸代謝圖2022-4-27482022-4-2749結(jié)合型初級(jí)膽汁酸隨膽汁流入腸道，在協(xié)助脂類物質(zhì)消化吸收的同時(shí)，又在小腸下端和大腸受腸道細(xì)菌作用，有一部分被水解和7位脫羥，轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭?jí)膽汁酸（脫氧膽酸、石膽酸）。（1）次級(jí)膽汁酸的生成2. 次級(jí)膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)2022-4-2750次級(jí)膽汁酸2022-4-2751膽汁酸的去路 腸道內(nèi)各種膽汁酸約有95%為腸壁重吸收，其余的隨糞便排出。 膽汁酸的重吸收主要有兩種方式： 結(jié)合型膽汁酸在回腸部位被主動(dòng)重吸收（主要方式）； 游離型膽汁酸在小腸各部和

22、大腸通過(guò)彌散作用被動(dòng)重吸收。 正常人每天從糞便排出膽汁酸0.40.6g2022-4-2752（2）膽汁酸的腸肝循環(huán) 由腸道重吸收的膽汁酸（包括初級(jí)的和次級(jí)的；結(jié)合型的和游離型的），經(jīng)門靜脈重新回到肝臟，肝細(xì)胞將游離型膽汁酸再合成為結(jié)合型膽汁酸，并同重吸收的以及新合成的結(jié)合型膽汁酸一道再排入腸道。這一過(guò)程稱為“膽汁酸的腸肝循環(huán)”。2022-4-2753腸肝循環(huán)圖2022-4-2754膽汁酸為較強(qiáng)的乳化劑，既有利于消化酶的作用，又有利于脂類的吸收。1. 促進(jìn)脂類的消化與吸收 膽汁酸分子內(nèi)既含親水性的羥基和羧基，又含疏水性甲基及烴核。 其主要構(gòu)型具有親水和疏水兩個(gè)側(cè)面，能降低油和水兩相之間的表面張力

23、。（三）膽汁酸的功能2022-4-2755膽汁酸的性質(zhì)2022-4-2756膽固醇由膽道排泄。膽固醇難溶于水，膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂可使膽固醇分散形成可溶性微團(tuán)，使之不易結(jié)晶沉淀。若膽汁中膽汁酸、卵磷脂和膽固醇的比值下降（小于10:1），易引起膽固醇析出沉淀，形成膽石。2. 抑制膽汁中膽固醇的析出2022-4-2757膽色素（bile pigment）是血紅素化合物在體內(nèi)分解代謝的產(chǎn)物第四節(jié)第四節(jié) 膽色素的代謝與黃疸膽色素的代謝與黃疸膽紅素（bilirubin）膽綠素（biliverdin）膽素原（bilinogen）膽素 （bilin）2022-4-2758膽色素中除膽素原族化合物為無(wú)色外

24、，其余均有一定顏色，它們隨膽汁分泌而排出，故統(tǒng)稱為膽色素。膽紅素是膽汁中的主要顏色。概述膽紅素的來(lái)源：鐵卟啉化合物（血紅素）， 如血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化氫酶等。2022-4-2759一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)1. 膽紅素的生成 （單核巨嗜細(xì)胞系統(tǒng)）膽綠素還原酶血紅素加氧酶血紅蛋白血紅素膽綠素膽紅素珠蛋白2022-4-2760膽紅素生成圖解2022-4-2761 膽紅素透出單核-吞噬細(xì)胞后進(jìn)入血液，主要與血漿清蛋白結(jié)合成復(fù)合物。膽紅素-清蛋白復(fù)合體是膽紅素在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)形式。同時(shí)限制膽紅素通過(guò)細(xì)胞膜對(duì)組織造成毒害作用。 膽紅素的親水基團(tuán)在分子內(nèi)部形成個(gè)氫鍵，膽紅素便成為非極

25、性的脂溶性物質(zhì)，難溶于水，但對(duì)清蛋白有極高的親和力。2、膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)2022-4-2762膽紅素空間結(jié)構(gòu)圖示丙酸基丙酸基2022-4-2763未結(jié)合膽紅素（游離膽紅素） 未經(jīng)肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)化結(jié)合反應(yīng)的膽紅素稱為未結(jié)合膽紅素（包括游離膽紅素、膽紅素-清蛋白復(fù)合體等）。 磺胺類藥物、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、某些利尿藥、一些食品添加劑等可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)膽紅素的結(jié)合部位或改變清蛋白的構(gòu)象，干擾膽紅素與清蛋白的結(jié)合。2022-4-2764血紅素加氧酶 是誘導(dǎo)酶 應(yīng)激、缺血、內(nèi)毒素、細(xì)胞因子等誘導(dǎo)其表達(dá) 是體內(nèi)生成CO的主要反應(yīng) CO一部分從呼吸道排出 CO作為細(xì)胞間、細(xì)胞內(nèi)的信息分子，激活GC，使cGMP增多，調(diào)節(jié)肝微循

26、環(huán) CO作為下丘腦中的神經(jīng)遞質(zhì)，發(fā)揮神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)質(zhì)的作用2022-4-2765膽紅素的作用 膽紅素有毒性，尤其是對(duì)神經(jīng)組織（核黃疸）。故膽紅素過(guò)多對(duì)人體有害。 正常代謝的膽紅素對(duì)人體有益： 膽綠素、膽紅素是體內(nèi)強(qiáng)有力的抗氧化劑 膽紅素及其清蛋白復(fù)合物能清除超氧化物和過(guò)氧化物自由基（作用優(yōu)于Vit E） 膽紅素能誘導(dǎo)血紅素加氧酶的合成，從而刺激血紅素加氧酶-膽紅素途徑，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)氧攻擊的抵抗力，起保護(hù)作用2022-4-2766肝細(xì)胞膜表面具有結(jié)合膽紅素的特異性受體。血膽紅素并不直接進(jìn)入肝細(xì)胞，在肝血竇中膽紅素與清蛋白分離，膽紅素迅速被肝細(xì)胞攝取。1、肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取二、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變膽紅

27、素入肝后，與胞漿中的配體蛋白（載體蛋白：Y蛋白和Z蛋白）結(jié)合，即以“膽紅素Y”（或“膽紅素Z”）的形式被運(yùn)送至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。2022-4-27672、膽紅素葡萄糖醛酸酯的生成 在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，膽紅素經(jīng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（glucuronyl transferase）的催化，與葡萄糖醛酸以酯鍵結(jié)合，生成葡萄糖醛酸膽紅素。 膽紅素有兩個(gè)自由羧基，可和兩分子葡萄糖醛酸結(jié)合，主要生成膽紅素葡萄糖醛酸二酯及少量膽紅素葡萄糖醛酸一酯， 經(jīng)肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為結(jié)合膽紅素。2022-4-2768葡萄糖醛酸膽紅素的生成2022-4-2769三、膽紅素在腸道中的轉(zhuǎn)變與膽色素的腸肝循環(huán) 結(jié)合膽紅素隨膽

28、汁排入腸道后，在腸道細(xì)菌的作用下，先脫去葡萄糖醛酸，再逐步被還原成無(wú)色的膽素原族化合物（中膽素原、糞膽素原及尿膽素原）。 大部分膽素原族化合物隨糞便排出體外，經(jīng)空氣氧化，糞膽素原可氧化成棕黃色的糞膽素，此即糞便顏色的主要來(lái)源。1、膽紅素在腸道中的轉(zhuǎn)變2022-4-2770膽素原與膽素生成圖解2022-4-2771 在生理情況下，腸道中形成的膽素原約有10%20%由腸粘膜細(xì)胞重吸收經(jīng)門靜脈入肝，大部分膽素原再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)（ bilinogen enterohepatic circulation）。小部分膽素原經(jīng)血液循環(huán)入腎并隨尿排出（經(jīng)空氣氧化成膽素）。2、膽素原的腸肝循

29、環(huán)2022-4-2772膽色素代謝圖解2022-4-2773游離膽紅素與結(jié)合膽紅素的區(qū)別 游離膽紅素 結(jié)合膽紅素別名 間接膽紅素 直接膽紅素 血膽紅素 肝膽紅素與葡糖醛酸結(jié)合 未結(jié)合 結(jié)合與重氮試劑反應(yīng) 慢或間接反應(yīng) 迅速、直接反應(yīng)水中溶解度 小 大經(jīng)腎隨尿排出 不能 能通透細(xì)胞膜對(duì)腦的毒性作用大 小2022-4-2774四、血清膽紅素與黃疸 正常人血清中膽紅素含量很少。其中未結(jié)合膽紅素約占4/5，其余為結(jié)合膽紅素。 血中膽紅素濃度升高，稱高膽紅素血癥。 膽紅素為金黃色，血清中含量過(guò)高，則可擴(kuò)散進(jìn)入組織，造成組織黃染，稱作黃疸（jaundice）。 黃疸分為3類，即溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸、阻

30、塞性黃疸。2022-4-2775（一）溶血性黃疸 紅細(xì)胞大量破壞，在單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)生成膽紅素過(guò)多，（超過(guò)肝臟攝取、結(jié)合與排泄的能力）。 血中未結(jié)合膽紅素濃度異常增高，結(jié)合膽紅素濃度改變不大；血清重氮反應(yīng)試驗(yàn)間接反應(yīng)陽(yáng)性。 尿中膽紅素陰性，尿膽素原升高。 輸血不當(dāng)、惡性瘧疾等，各種引起大量溶血的原因都可造成溶血性黃疸。2022-4-2776（二）肝細(xì)胞性黃疸 肝細(xì)胞受損害，處理與排泄膽紅素的能力降低。 血中未結(jié)合膽紅素濃度增加（肝不能將未結(jié)合膽紅素都轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素）；血中結(jié)合膽紅素濃度亦增加，（肝細(xì)胞腫脹，使毛細(xì)膽管堵塞或毛細(xì)膽管與肝血竇直接相通，使部分結(jié)合膽紅素返流入血）；血清重氮反應(yīng)

31、試驗(yàn)呈雙相反應(yīng)（直接反應(yīng)、間接反應(yīng)均為陽(yáng)性）， 尿中膽紅素陽(yáng)性，尿膽素原升高。 由肝炎、肝硬變等肝臟疾病引起。2022-4-2777（三）阻塞性黃疸 膽汁排泄的通道受阻（使膽小管或毛細(xì)管內(nèi)壓力增高而破裂，以致膽汁中的結(jié)合膽紅素回流入血）。 血中未結(jié)合膽紅素變化不大，結(jié)合膽紅素濃度增高。血清重氮反應(yīng)試驗(yàn)直接反應(yīng)陽(yáng)性。 尿中膽紅素陽(yáng)性（結(jié)合膽紅素從腎臟排出），尿膽素原降低（腸道生成膽素原減少）。 先天性膽道閉鎖、膽管炎癥、腫瘤或結(jié)石等原因可產(chǎn)生阻塞性黃疸。2022-4-27782022-4-2779黃曲霉素的生物轉(zhuǎn)化2022-4-2780非那西丁的代謝2022-4-2781腎上腺素代謝2022-4-2782某些致癌物的生物轉(zhuǎn)化2022-4-2783生物轉(zhuǎn)化對(duì)藥物活性的影響2022-4-2784某些毒物的生物轉(zhuǎn)化2022-4-2785膽汁酸的代謝過(guò)程膽汁酸代謝示意圖初級(jí)游離型膽汁酸膽固醇膽酸鵝脫氧膽酸 7羥化酶脫氧膽酸石膽酸細(xì)菌甘氨膽酸?；悄懰岣拾冰Z脫氧膽酸牛磺鵝脫氧膽酸甘氨酸?；撬岢跫?jí)結(jié)合型膽汁酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)游離型膽汁酸細(xì)菌大腸少量隨糞便排出回腸大部分重吸收（95）腸肝循環(huán)經(jīng)門靜脈入肝肝臟腸道經(jīng)膽道排入腸腔，幫助脂類消化吸收功能2022-4-2786good by！2022-4-278