化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝48

1、第三章第三章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝(ChemicalStructureandMetabolism)學(xué)習(xí)要求：n 了解藥物代謝的氧化酶、還原酶和水解酶；了解藥物代謝的氧化酶、還原酶和水解酶；n 掌握掌握相生物轉(zhuǎn)化概念、類型；相生物轉(zhuǎn)化概念、類型；n 熟悉熟悉易發(fā)生各類型反應(yīng)易發(fā)生各類型反應(yīng)氧化、還原、脫鹵素、水解的藥物氧化、還原、脫鹵素、水解的藥物的結(jié)構(gòu)類型及代謝產(chǎn)物。的結(jié)構(gòu)類型及代謝產(chǎn)物。n 掌握掌握相生物轉(zhuǎn)化概念、類型；相生物轉(zhuǎn)化概念、類型；n 熟悉熟悉易發(fā)生的各類軛合反應(yīng)；易發(fā)生的各類軛合反應(yīng)； 理解藥物代謝在藥物研究中的作用。理解藥物代謝在藥物研究中的作用。 第三章 化學(xué)

2、結(jié)構(gòu)與藥物代謝第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 藥物代謝： 藥物在體內(nèi)酶的作用下發(fā)生生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，由非極藥物在體內(nèi)酶的作用下發(fā)生生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，由非極性分子轉(zhuǎn)變?yōu)槔谂懦w外的極性分子性分子轉(zhuǎn)變?yōu)槔谂懦w外的極性分子。代謝物的活性：1）多數(shù)為無藥理效應(yīng)的化合物；多數(shù)為無藥理效應(yīng)的化合物；2）少部分為有活性的化合物少部分為有活性的化合物； 3）也有有毒產(chǎn)物。也有有毒產(chǎn)物。 藥物代謝歷程： 相生物轉(zhuǎn)化 相生物轉(zhuǎn)化 排泄 1）相生物轉(zhuǎn)化：相生物轉(zhuǎn)化： 藥物在體內(nèi)酶的作用下，發(fā)生的包括氧化、還原、水解等以藥物在體內(nèi)酶的作用下，發(fā)生的包括氧化、還原、水解等以 官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為主的反應(yīng)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為主的反應(yīng)2）相生物轉(zhuǎn)化

3、（也稱軛合反應(yīng)）：相生物轉(zhuǎn)化（也稱軛合反應(yīng)）： 藥物或藥物藥物或藥物相生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物與體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)（葡萄糖相生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物與體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)（葡萄糖 醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽、乙?；┙Y(jié)合的反應(yīng)。醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽、乙?；┙Y(jié)合的反應(yīng)。第二節(jié)第二節(jié) 藥物代謝的酶藥物代謝的酶（Enzymes for Drug Metabolism） 參與相生物轉(zhuǎn)化的酶類：主要是氧化還原酶和水解酶。一、細(xì)胞色素P-450酶系（CYP-450，氧化-還原酶系） nCYP-450是主要的藥物代謝酶系，主要存在于肝臟。是主要的藥物代謝酶系，主要存在于肝臟。nCYP-450為雙功能酶，能催化藥物的氧化反應(yīng)，也能

4、催為雙功能酶，能催化藥物的氧化反應(yīng)，也能催化芳香偶氮和硝基化合物還原成芳伯胺化芳香偶氮和硝基化合物還原成芳伯胺 CPY-450酶系是一組酶的總稱 同工酶 CPY-450酶系組成 亞型酶 命名：CYP 代表CYP-450 不同基因 CPY1A4 , CYP2B6， 家族成員 亞家族 CYP-450參與藥物代謝的過程：參與藥物代謝的過程： 氧化型的CYP-450（）與藥物結(jié)合成復(fù)合物（） NADPH-細(xì)胞色素C還原酶提供一個(gè)電子到氧化型復(fù)合物（），形成還原型復(fù)合物（） （）再與分子氧形成復(fù)合物（） 再一次由NADPH-細(xì)胞色素C還原酶提供一個(gè)電子，選擇性地解離成過氧化物負(fù)離子（） 再失去一個(gè)氧負(fù)離

5、子，形成活化氧CYP-450藥物復(fù)合物（） 活化氧，高度缺電子，為強(qiáng)氧化劑，氧化復(fù)合物中的藥物（RHROH），CYP-450從復(fù)合物中分出，回復(fù)為氧化型 一、細(xì)胞色素一、細(xì)胞色素P-450酶系酶系（CYP-450，氧化氧化-還原酶系）還原酶系） CYP-450催化的反應(yīng)類型：催化的反應(yīng)類型：n氧化反應(yīng)（羥化反應(yīng)）氧化反應(yīng)（羥化反應(yīng)）芳烴、脂肪烴；芳烴、脂肪烴；n環(huán)氧化反應(yīng)環(huán)氧化反應(yīng)烯烴、多核芳烴、鹵代苯；烯烴、多核芳烴、鹵代苯；n脫烷基反應(yīng)（氧化去烴反應(yīng)）脫烷基反應(yīng)（氧化去烴反應(yīng)）叔胺、仲胺叔胺、仲胺（N-去烴）、醚（去烴）、醚（O-去烴）、硫醚（去烴）、硫醚（S-去烴）；去烴）；n氧化脫胺反

6、應(yīng)氧化脫胺反應(yīng)胺類化合物，伯胺常發(fā)生；胺類化合物，伯胺常發(fā)生；人的不同亞型CYP在藥物代謝中的作用P43表3-1如如CYP1A1 的作用：的作用：多環(huán)芳烴的羥化多環(huán)芳烴的羥化藥物：雌二醇的藥物：雌二醇的C-2、C-4的羥基化的羥基化OHOHCH3如如CYP1A2的作用：的作用：芳胺、亞硝胺、芳烴咖啡因芳胺、亞硝胺、芳烴咖啡因的氧化，的氧化，藥物：安替比林的藥物：安替比林的N-脫甲脫甲基化基化 第三章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝 第二節(jié)第二節(jié) 藥物代謝的酶藥物代謝的酶二、還原酶系二、還原酶系 參與還原反應(yīng)的酶系：主要是一些氧化-還原酶系，如 CYP-450催化偶氮、羥胺、硝基化合物還原成伯胺（見前頁）

7、醛酮還原酶雙功能酶，能催化醛、酮還原成醇，也能 催 化 醇 氧 化 成 醛 、 酮 。 代 謝 過 程 需 要 N A D P H 或NADH作為輔酶參與。 例CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+谷光甘肽還原酶、醌還原酶 第三章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝 第二節(jié)第二節(jié) 藥物代謝的酶藥物代謝的酶三、過氧化物酶和其它單加氧酶三、過氧化物酶和其它單加氧酶 過氧化物酶：以過氧化物作為氧的來源，主要是對(duì)雜原子（N、S）進(jìn)行氧化（N-脫烴）； 單加氧酶：CYP-450單加氧酶； 黃素單加氧酶（FMO）對(duì)雜原子（N、S）進(jìn)行氧化（N、S的氧化物） 多巴胺羥化酶 第三章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥

8、物代謝第二節(jié)第二節(jié) 藥物代謝的酶藥物代謝的酶四、水解酶四、水解酶 水解酶： 非特定催化水解羧酸酯類和酰胺類藥物。水解酶主要存在部位：血漿、肝、腸、腎，藥物水解主要發(fā)生在血漿、肝和腸這些部位。另：組織中也含有水解酶，會(huì)使藥物水解。 酯水解酶：水解特定類的藥物，包括酯酶、膽堿酯酶、絲氨酸內(nèi)肽酯酶。什么是相的生物轉(zhuǎn)化?參與相生物轉(zhuǎn)化的主要酶類?在體內(nèi)酶的催化下發(fā)生的氧化、還原、水解等以官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為主的化學(xué)反應(yīng)。細(xì)胞色素CYP-450酶系 第三章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化類型：一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)：氧化反應(yīng)：在在細(xì)胞色素P-450酶系（CYP

9、-450），單加氧酶、過氧化酶催化下，藥物發(fā)生的包括失電子、氧化、脫氫等代謝反應(yīng)。下面來討論易發(fā)生氧化反應(yīng)的藥物結(jié)構(gòu)類型。 第三章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化 1、含芳環(huán)藥物的氧化代謝（1）反應(yīng)歷程： 質(zhì)子催化 重排成酚 環(huán)氧化物酶二羥基化合物 CYP-450 水解芳香化合物 環(huán)氧化物 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶 硫醚生物大分子親核基團(tuán) 結(jié)合物 第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（一）芳環(huán)及碳（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化碳不飽和鍵的氧化（2）影響芳環(huán)氧化的因素）影響芳環(huán)氧化的因素

10、1）芳環(huán)取代基的影響遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)原理：環(huán)上連有給電子取代基則增大環(huán)上電子云密度，有利于親電取代反應(yīng)的進(jìn)行 羥化部位在取代基的鄰對(duì)位羥化部位在取代基的鄰對(duì)位；環(huán)上連有吸電子取代基時(shí)，則減少環(huán)上電子云密度，不利于親電取代反應(yīng)的進(jìn)行 羥化部位在取代基的間位。羥化部位在取代基的間位。 第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（一）芳環(huán)及碳（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化碳不飽和鍵的氧化 2）立體位阻的影響 芳環(huán)氧化羥化受空間位阻的影響，羥化的部位發(fā)生在空間位阻較小的部位。 例：苯妥英和保泰松的氧化（P46 ）（3）含兩個(gè)芳環(huán)或?yàn)槎嗪朔紵N的藥物的氧化 藥物分子含兩個(gè)芳環(huán)

11、時(shí)，只有一個(gè)并且是電子云密度較大的一個(gè)芳環(huán)被氧化羥化.例：氯丙嗪（抗精神病藥）的氧化，P46圖3-1SNNCH3CH3ClHO第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物相的生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（一）芳環(huán)及碳（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化碳不飽和鍵的氧化 2、含烯烴和炔烴藥物的氧化代謝、含烯烴和炔烴藥物的氧化代謝（1）烯烴化合物 生成環(huán)氧化物進(jìn)而生成二羥基化合物烯烴化合物中鍵活性高，氧化時(shí)首先生成較穩(wěn)定的環(huán)氧化物（可分離出），生成的環(huán)氧化物進(jìn)一步被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物； P46第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（一）芳環(huán)及碳（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化碳不飽和

12、鍵的氧化 將體內(nèi)生物大分子核酸、蛋白質(zhì)烷基化毒害生物大分子，甚至可導(dǎo)致組織壞死和致癌。P47一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（一）芳環(huán)及碳（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化碳不飽和鍵的氧化（2）炔類化合物 三鍵活性更高，酶催化氧化速度更快，由于酶進(jìn)攻炔碳原子的位置不同，代謝產(chǎn)物也不同。第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（二）飽和碳原子的氧化（二）飽和碳原子的氧化1、含脂環(huán)和非脂環(huán)藥物的氧化 催化酶：細(xì)胞色素P-450酶系催化氧化 氧化過程及產(chǎn)物：（1）烷烴（非酯環(huán)）CYP450羥基化合物烷烴含自由基的中間體烯 烴化合物 生成羥基化合物優(yōu)先，具體羥化的位置取決于被氧化的碳原

13、子周圍的取代情況。具體羥化的位置:取決于被氧化的碳原子周圍的取代情況。 1）長(zhǎng)碳鏈的烷烴，氧化羥化部位發(fā)生在位（-氧化）或-1位（-1氧化）。 例：抗癲癇藥丙戊酸鈉的氧化(P48) - 1 2）連有支鏈的烷烴的氧化 氧化易發(fā)生在連有支鏈的碳原子上 主要生成羥基化合物 。 例：異戊巴比妥。NNHOOOH第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（二）飽和碳原子的氧化（二）飽和碳原子的氧化（2）酯環(huán)烴 酯環(huán)烴容易發(fā)生氧化生成羥基化合物（比苯環(huán)優(yōu)先氧化）例：降血糖藥醋磺己脲的氧化 氧化部位不在苯環(huán)，而是在環(huán)己基的C4位上的羥化，并且有順反異構(gòu)。第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物相的生

14、物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（二）飽和碳原子的氧化（二）飽和碳原子的氧化 2、與SP2雜化碳原子相鄰碳原子的氧化 催化酶：細(xì)胞色素P-450P-450酶系 與SP2雜化碳原子相鄰碳原子，如羰基的碳，雙鍵的碳，芳環(huán)或芳雜環(huán)的芐位碳等，反應(yīng)活性高，易被氧化生成羥基化合物。 例1：鎮(zhèn)靜催眠藥安定(地西泮)氧化生成羥安定(替馬西泮)。（發(fā)生在羰基的碳原子上；P48NNClCH3OOH 例2：降血糖藥甲苯磺丁脲的氧化生成羥基化合物（發(fā)生在苯環(huán)的芐位碳上） 例3：鎮(zhèn)痛藥噴他佐辛的氧化生成羥基化合物（發(fā)生在雙鍵的碳上烯丙位碳）。芳環(huán)的芐位芳環(huán)的芐位烯丙位烯丙位第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化

15、一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（三）含氮藥物的氧化（三）含氮藥物的氧化 氧化部位及反應(yīng)類型： 和N原子相連的C原子上，反應(yīng)類型為N-去烴（N-脫烷基化）和氧化脫胺； 直接發(fā)生在N原子上的N-氧化反應(yīng)。 1、N-去烴和脫胺反應(yīng)去烴和脫胺反應(yīng) N-N-去烴和脫胺反應(yīng)是同一個(gè)反應(yīng)過程，反應(yīng)中先氧化含有-氫的C C原子，生成不穩(wěn)定的-羥基胺，C-NC-N鍵斷裂，脫去烴基，生成醛或酮和胺。第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)三）含氮藥物的氧化三）含氮藥物的氧化N-去烴，從N原子角度來講；脫胺，從脫胺，從C原子角度來講。原子角度來講。 N-去烴反應(yīng)是胺類藥物的主要的和重要的代謝途徑

16、。 注意：1、發(fā)生N-去烴反應(yīng)的胺類藥物中必須要有-氫；氫；2、代謝產(chǎn)物：伯胺只有一種，仲胺兩種，叔胺有三種。見P49P49。 N-去烴反應(yīng)代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 伯胺伯胺,一種代謝產(chǎn)物一種代謝產(chǎn)物 仲胺仲胺,兩種代謝產(chǎn)物兩種代謝產(chǎn)物 叔胺叔胺,三種代謝產(chǎn)物三種代謝產(chǎn)物第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（三）含氮藥物的氧化（三）含氮藥物的氧化 例：普萘洛爾（仲胺）的N-去烴，兩種產(chǎn)物。（P50,） 特例：氯胺酮（P50）甲基仲胺發(fā)生脫甲基，之后由于產(chǎn)物中氨基的-碳為季碳，所以不能進(jìn)一步反應(yīng)脫胺。第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（三）含

17、氮藥物的氧化（三）含氮藥物的氧化 N-去烴反應(yīng)的影響因素1）烷烴體積：N上烷烴體積越小越容易脫去。2）N-去烴反應(yīng)速度：去烴反應(yīng)速度：叔胺仲胺，如利多卡因。P51 代謝產(chǎn)物的特點(diǎn)：代謝產(chǎn)物的特點(diǎn)：1）N-脫烷基后產(chǎn)物，極性增強(qiáng)，不易通透細(xì)胞膜，2）藥物N-脫烷基后，通常會(huì)產(chǎn)生活性更強(qiáng)的藥物。 如三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪(3-37a)分子中叔胺脫去一個(gè)甲基（N-脫烷基反應(yīng)）生成地昔帕明(3-37b),也具有抗抑郁的活性。 如N-異丙基甲氧明（3-38）脫 去 異 丙 基 生 成 的 甲 氧 明（3-39）能產(chǎn)生強(qiáng)烈的升高血壓的作用。第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生相的生物轉(zhuǎn)化物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（

18、三）含氮藥物的氧化（三）含氮藥物的氧化2、N-氧化反應(yīng) N-N-氧化反應(yīng)是可逆反應(yīng) 黃素單加氧酶，CYP-450酶系， O 單胺氧化酶（MAO） RNR2 RNR2 CYP-450酶系或其他還原酶 發(fā)生N-N-氧化反應(yīng)的胺類藥物：見P52P52圖3-3-4 4叔胺叔胺,N 氧化氧化氮雜環(huán)氮雜環(huán), N 氧化氧化仲胺仲胺,無無H, H, 羥胺羥胺無無H的伯胺的伯胺有有H的伯胺，的伯胺，代謝產(chǎn)物最代謝產(chǎn)物最終為脫氨產(chǎn)終為脫氨產(chǎn)物物 酰胺，無酰胺，無H 羥酰胺羥酰胺 羥胺羥胺亞硝基亞硝基硝基化合物硝基化合物第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（三）含氮藥物的氧化（三）含氮

19、藥物的氧化1）叔胺、含氮芳雜環(huán)，生成穩(wěn)定的N-氧化物；2）無-氫原子的伯胺和仲胺，生成的N-氧化物不穩(wěn)定，進(jìn)一步氧化生成羥基胺、亞硝基、硝基化合物； 注意注意：伯胺和仲胺如有-氫，最終產(chǎn)物為脫胺化合物；3）酰胺類的藥物：無-氫，生成N-羥基化合物，但叔胺的酰胺不發(fā)生N-氧化反應(yīng)。4）芳香伯胺無-氫，氧化生成N-羥基胺。第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（三）含氮藥物的氧化（三）含氮藥物的氧化 例1：抗高血壓藥胍乙啶分子中的N雜環(huán)庚烷中的叔氮原子氧化生成N-氧化物。 例2：抗麻風(fēng)病藥氨苯砜分子中芳伯胺基氧化生成N-羥基胺。 注意： N-羥基胺在體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生毒副作用。

20、第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（四）含氧化合物的氧化 主要是醚類藥物在微粒體混合功能酶的催化下，發(fā)生O-去烴反應(yīng)（O-脫烷基化）。 反應(yīng)機(jī)制與N-去烴相同: 氧化部位在氧原子的-碳上，首先進(jìn)行羥化，然后C-O鍵斷裂，脫去烴基，生成醇或酚以及羰基化合物。 O-去烴反應(yīng)在藥物中常見于芳醚類。第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生相的生物轉(zhuǎn)化物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（四）含氧化合物的氧化 如：可待因，臨床主要用于鎮(zhèn)咳，體內(nèi)發(fā)生O去甲基反應(yīng)。生成鎮(zhèn)痛藥嗎啡。NHCO3OCH2CH3再如，非那西汀（對(duì)乙再如，非那西汀（對(duì)乙酰氨基苯乙醚）體內(nèi)氧酰氨基苯乙醚）體內(nèi)氧化發(fā)生化發(fā)生O

21、-去烴生成對(duì)乙去烴生成對(duì)乙酰氨基酚。酰氨基酚。NHCO3OH第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（四）含氧化合物的氧化 影響O-去烴反應(yīng)速度的因素： 烷基鏈的長(zhǎng)度：鏈越長(zhǎng)，烷基鏈越不容易脫去； 烷基鏈的分支：分支越多，烷基鏈越不容易脫去。 藥物分子如有多個(gè)醚基，只有一個(gè)可發(fā)生O-脫烷基，脫去哪一個(gè)，與空間效應(yīng)、電子效應(yīng)、環(huán)上取代基等有關(guān)。第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（五）含硫化合物的氧化（五）含硫化合物的氧化含硫原子藥物的氧化代謝反應(yīng)主要有： S-去烴，氧化脫硫，S-氧化 1、S-去烴芳香族甲硫醚或脂肪族硫醚在CYP-450酶

22、系催化下發(fā)生S-去烴反應(yīng)，生成巰基和羰基化合物。反應(yīng)機(jī)理同N-去烴、O-去烴相同。 例：6-甲巰嘌呤的氧化脫甲基生成巰嘌呤。第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（五）含硫化合物的氧化（五）含硫化合物的氧化 2、氧化脫硫 藥物的氧化脫硫是指分子中的C=S、P=S雙鍵被氧化生成C=O、P=O雙鍵。 反應(yīng)原理：C=S雙鍵被單加氧酶催化氧化生成不穩(wěn)定的硫單氧化物，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成硫雙氧化物，很容易脫硫生成羰基化合物。第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（五）含硫化合物的氧化（五）含硫化合物的氧化 3、S-氧化反應(yīng) 硫醚類藥物可被氧化去烴，還可發(fā)生

23、S-氧化反應(yīng)。第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生相的生物轉(zhuǎn)化物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（五）含硫化合物的氧化（五）含硫化合物的氧化 例1：抗精神病藥硫利噠嗪（Thioridazine）P55中則鏈S氧化成亞砜，屬芳香族甲硫醚；氧化后的代謝物抗精神病的活性提高一倍。 例2：注意：硫醚與亞砜是可逆反應(yīng)。非甾體抗炎藥硫茚酸(Sulindac,)為亞砜化合物，體外無抗炎活性，在體內(nèi)經(jīng)還原代謝，亞砜轉(zhuǎn)化成硫醚才具有抗炎活性。第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（六）醇和醛的氧化（六）醇和醛的氧化 含醇羥基藥物在醇脫氫酶LAD作用下，脫氫氧化生成 羰 基 化 合 物 。 脫 氫 酶

24、 L A D 專 一 地 需 要 輔 酶NAD+作為受氫體。 伯醇很容易氧化生成醛，體內(nèi)醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)進(jìn)一步被氧化成羧酸。 醇脫氫酶LAD是雙功能酶，既能氧化伯醇成醛，又能催化醛成醇。第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（六）醇和醛的氧化（六）醇和醛的氧化 例：酒精中酒精中毒主要就是因?yàn)橐掖佳趸傻囊胰┰隗w內(nèi)蓄積，乙醛和體內(nèi)的生物大分子酶或蛋白質(zhì)發(fā)生加成反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞毒性。 乙醇的氧化是體內(nèi)代謝的主要途徑。乙醇的氧化是體內(nèi)代謝的主要途徑。 乙醇氧化先生成乙醛，進(jìn)一步生成乙酸，乙酸最終被排除體外。 但飲用含工業(yè)甲醇的劣質(zhì)酒引起的眼睛失明甚至導(dǎo)致死亡的原因卻并不是

25、甲醛的作用，而是甲酸的作用。第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化二、還原反應(yīng)二、還原反應(yīng)(一)羰基的還原 1、酮羰基是藥物常見的基團(tuán)，在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶的作用還原成仲醇。通式： 2、酶催化還原的立體專一性； 不對(duì)稱酮羰基還原產(chǎn)生手性羥基，主要為S-構(gòu)型 例：降血糖藥醋磺己脲經(jīng)代謝后生成S-(-)為主n3、酶催化還原在藥物立體異構(gòu)體間具立體選擇性； 例：抗凝血藥華法林有一手性中心，還原反應(yīng)主要是R-(+)-異構(gòu)體。注意：這種酶代謝的立體專一性，在不同種屬間有差異 第三章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化二、還原反應(yīng)二、還原反應(yīng)（二）硝基的還原 代謝酶：CYP-45

26、0酶系；硝基還原酶。 被代謝的藥物：芳香族硝基還原成芳香氨基。 還原是個(gè)多步驟過程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥胺等中間步驟。 通式：ArNO2 ArNH2 注意：硝基還原成亞硝基是一個(gè)厭氧過程，氧氣的存在會(huì)抑制不良反應(yīng);雜環(huán)上的硝基一般不被代謝還原第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化二、還原反應(yīng)二、還原反應(yīng)（三）偶氮基的還原 代謝酶：CYP-450酶系；NADPH-CYP-450還原酶、消化道細(xì)菌還原酶被代謝的藥物：具偶氮基的芳香族藥物，被還原為兩個(gè)氨基化合物（偶氮鍵斷裂的產(chǎn)物）通式：ArN=NAr ArNH2 + Ar NH2第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化二、還原反應(yīng)二、還原反應(yīng)（

27、三）偶氮基的還原 例：百浪多息在體內(nèi)還原生成氨苯磺胺具有生物活性 注意：偶氮鍵斷裂還原也是一個(gè)厭氧過程，氧氣的存在會(huì)抑制還原反應(yīng)。第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化三、脫鹵素反應(yīng) 鹵代烴的體內(nèi)代謝途徑：相生物轉(zhuǎn)化與谷胱甘肽或硫醚氨酸結(jié)合氧化脫鹵素反應(yīng)還原脫鹵素反應(yīng)1、氧化脫鹵素反應(yīng) 是許多鹵代烴的常見代謝途徑 代謝酶：CYP-450酶系 代謝產(chǎn)物：羰基化合物（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物） 例：氯霉素的體內(nèi)脫鹵素 注意：酰鹵和羰酰鹵化物的進(jìn)一步反應(yīng)1）水解生成碳酸和氯離子2）與組織中蛋白質(zhì)反應(yīng)，毒害蛋白質(zhì)第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化三、脫鹵素反應(yīng)2、還原脫鹵素反應(yīng)在多鹵代烴中

28、發(fā)生。多鹵代烴的藥物少，一般在吸入性全身麻醉藥中存在，不常見。 反應(yīng)機(jī)理：第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化四、水解反應(yīng) 水解反應(yīng)是脂類和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑。第三節(jié)第三節(jié) 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化四、水解反應(yīng) 代謝酶：酯酶和酰胺酶 或在體內(nèi)酸堿催化下進(jìn)行非酶水解。 影響水解反應(yīng)的因素： 1、立體位阻，位阻大，水解速度慢，甚至不水解。 例：阿托品 2、酰胺較酯穩(wěn)定，水解速度慢。 3、水解選擇性母核結(jié)構(gòu)選擇性如對(duì)脂肪族酯與芳香族酯的選擇性水解例：可卡因：人體肝臟酶體內(nèi)水解水解酯環(huán)羧酸酯人體肝臟酶體外水解水解芳香羧酸酯 利用酯和酰胺體內(nèi)水解的性質(zhì)，可進(jìn)行酯類或酰胺類前藥設(shè)計(jì)。

29、 前藥：一些藥物在體外不具有生物活性，但在體內(nèi)經(jīng)代謝可轉(zhuǎn)化為有生物活性的物質(zhì)，從而起到治療作用。這種藥物我們稱之為前藥。 前藥的優(yōu)點(diǎn)： 減少藥物刺激性，如乙酰水楊酸較水楊酸的刺激性小 增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性， 延長(zhǎng)釋放時(shí)間 改善藥物的味覺 第三章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化（Psase Biotransformation） 定義： 第相生物轉(zhuǎn)化（軛合反應(yīng)）是在酶的催化下，將內(nèi)源性的小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第相的藥物代謝產(chǎn)物中。 第相生物轉(zhuǎn)化的作用：1、藥物去活化2、產(chǎn)生水溶性的代謝物有利于藥物的體內(nèi)排除第三章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化

30、（Psase Biotransformation） 藥物相生物轉(zhuǎn)化（軛合反應(yīng)）的過程：1、內(nèi)源性極性小分子活化成為活化形式2、藥物或相的藥物代謝產(chǎn)物與內(nèi)源性小分子活化形式結(jié)合 藥物相生物轉(zhuǎn)化的主要類型：一、葡萄糖醛酸的軛合二、硫酸酯化軛合三、氨基酸軛合四、谷胱甘肽軛合五、乙酰化軛合第三章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化（Psase Biotransformation）一、葡萄糖醛酸的軛合生成葡萄糖苷酸是藥物代謝中最常見的一類軛合反應(yīng)。 葡萄糖苷酸的生成：1、形成活化型尿苷-5-二磷酸-D-葡萄糖醛酸（UDPGA） 葡萄糖醛酸以-糖苷鍵與尿苷二磷酸相連，形成活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸

31、（UDPGA） 活化型尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）的結(jié)構(gòu)式： 活化型尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）的結(jié)構(gòu)式：尿苷二磷酸尿苷二磷酸鍵直立鍵直立第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化（Psase Biotransformation）一、葡萄糖醛酸的軛合生成葡萄糖苷酸2 、 藥 物 與 活 化型 尿 苷 二 磷 酸葡 萄 糖 醛 酸（ U D P G A ）縮 合 生 成 葡 萄糖 苷 酸 。 葡 萄糖醛酸以-糖苷 鍵 和 藥 物 相連。第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化（Psase Biotransformation）一、葡萄糖醛酸的軛合生成葡萄糖苷酸 葡萄糖醛酸的軛合反應(yīng)類型： O-葡萄糖醛酸苷化具有羥基和羧基的

32、藥物可發(fā)生 N-葡萄糖醛酸苷化具氨基、酰胺基、磺酰胺基的藥物可發(fā)生葡萄糖醛酸與甲氧磺葡萄糖醛酸與甲氧磺胺嘧啶的軛合胺嘧啶的軛合N-N-葡萄糖醛酸苷化葡萄糖醛酸苷化第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化（Psase Biotransformation）一、葡萄糖醛酸的軛合生成葡萄糖苷酸 S-葡萄糖醛酸苷化具硫醇、硫代羧酸的藥物可發(fā)生C-葡萄糖醛酸苷化具活潑C的藥物（1，3二羰基結(jié)構(gòu)的）的藥物可發(fā)生甲酸中的氧被硫取代，甲酸中的氧被硫取代，氫被二乙氨基取代氫被二乙氨基取代 二乙基二硫代氨基甲酸二乙基二硫代氨基甲酸(HCSSN(C2H5)2 第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化（Psase Biotransformation）一、

33、葡萄糖醛酸的軛合生成葡萄糖苷酸注意：1、O-葡萄糖醛酸苷化與 O-硫酸酯化反應(yīng)之間產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng) O-葡萄糖醛酸苷化在高劑量下發(fā)生因糖苷化具低親和力和高反應(yīng)容量 O-硫酸酯化反應(yīng)較低劑量下發(fā)生因硫酸酯化具高親和力和低反應(yīng)容量2、新生兒尿苷二磷酸（UDPG）轉(zhuǎn)移酶未健全，因此藥物往往不能與葡萄糖醛酸苷化，使藥物在體內(nèi)積蓄而產(chǎn)生毒性。3、參與N-葡萄糖醛酸苷化的胺，由于類型不同（芳香胺、脂肪胺、磺酰胺），軛合反應(yīng)的能力也不同。 芳香胺軛合反應(yīng)弱 脂肪胺伯胺、仲胺（堿性較強(qiáng)），軛合反應(yīng)強(qiáng)葡萄糖醛酸苷化的作用： 軛合后的產(chǎn)物含可離解的羧基以及多個(gè)羥基，水溶性增強(qiáng)，易排出體外。 如磺胺二甲氧嘧啶本身因水中溶解

34、度小，與葡萄糖醛酸軛合后水溶性增大，可避免形成結(jié)晶尿。第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化一、葡萄糖醛酸的軛合生成葡萄糖苷酸什么是相生物轉(zhuǎn)化?最常見的相生物轉(zhuǎn)化是第相生物轉(zhuǎn)化（軛合反應(yīng)）是在酶的催化下，將內(nèi)源性的小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第相的藥物代謝產(chǎn)物中 第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化（Psase Biotransformation）二、硫酸酯化軛合 硫酸酯化軛合 具有羥基、氨基、羥胺基的藥物能和體內(nèi)的活化型硫酸化劑提供的硫酸基酯化，形成硫酸化軛合產(chǎn)物。n活化型硫酸化劑（活化型硫酸化劑（3-3-磷酸磷酸腺苷腺苷-5-5-磷酰硫酸，磷酰硫酸，PAPSPAPS）的結(jié)構(gòu)：的結(jié)構(gòu)：第

35、四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化二、硫酸酯化軛合 硫酸酯化反應(yīng)類型：O-硫酸酯化具有羥基、羥胺基的藥物N-硫酸酯化具有氨基的藥物 第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化二、硫酸酯化軛合 注意： 1、酚羥基藥物、胺類藥物可形成穩(wěn)定的硫酸化軛合產(chǎn)物，酚羥基藥物的硫酸酯化軛合速度較快具有較高的親和力 2、醇和羥胺類藥物形成的硫酸化軛合產(chǎn)物不穩(wěn)定，硫酸酯基容易離去形成碳正離子或氮正離子，能與蛋白質(zhì)的親核中心結(jié)合，從而毒害蛋白質(zhì)。 3、酚羥基藥物的硫酸酯化軛合與葡萄糖醛酸苷化為競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)，如前所述。第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化（Psase Biotransformation）三、 氨基酸軛合 氨基酸軛合 芳香脂肪酸 芳基（苯甲酸）及取代

36、芳基酸（如水楊酸）和雜環(huán)羧酸（如煙酸， 在輔酶A參與下，形成活化型酸，再與氨基酸（甘氨酸最常見）軛合，形成氨基酸軛合產(chǎn)物。 反應(yīng)歷程： 羧酸和腺苷酸（AMP）結(jié)合，再與輔酶A（CoASH）上的巰基（(SH)形成?；铮椿罨偷聂人犷愃幬铮?，在氨基酸N-?；D(zhuǎn)移酶作用下，將?；ㄋ幬铮┺D(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上，形成N-?；被峤Y(jié)合物（即軛合物）。 注意： 1、反應(yīng)物類型 參加氨基酸軛合反應(yīng)的藥物類型主要是取代的苯甲酸，如水楊酸，生成物為酰化甘氨酸 水楊酸水楊酸 水楊酸甘氨酸水楊酸甘氨酸 第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化（Psase Biotransformation）三、 氨基酸軛合 2、有些羧酸類藥物要

37、與輔酶A作用形成酰化物后才具有藥理活性。 如布洛芬芳基丙酸類非甾體抗炎藥 第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化（Psase Biotransformation）四、谷胱甘肽軛合 谷胱甘肽（GSH）： 谷胱甘肽是由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸組成谷胱甘肽是由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸組成的三肽化合物，具有硫醇基。的三肽化合物，具有硫醇基。 谷胱甘肽軛合的作用：硫醇基有較強(qiáng)的親核作用，能和體內(nèi)代謝產(chǎn)生的親電性物質(zhì)結(jié)合，從而使蛋白質(zhì)的親核中心免遭親電性物質(zhì)的毒害。第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化（Psase Biotransformation）四、谷胱甘肽軛合谷胱甘肽軛合反應(yīng)的類型： 1、親核取代反應(yīng)（SN2） 2、Michea

38、l加成 3、還原反應(yīng)第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化四、谷胱甘肽軛合 注意： 1、谷胱甘肽結(jié)合物還需進(jìn)一步降解，脫去甘氨酸、脫去谷氨酸，半胱氨酸上氨基乙?；詈笮纬蒒乙酰硫醚氨酸，排出體外。n 2、谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)的解毒反應(yīng)。多鹵烴谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)的解毒反應(yīng)。多鹵烴藥物（主要是全身麻醉藥）在體內(nèi)代謝生成酰鹵，如氯仿藥物（主要是全身麻醉藥）在體內(nèi)代謝生成酰鹵，如氯仿生成光氣，可與體內(nèi)生物大分子發(fā)生?；磻?yīng)，使生物大生成光氣，可與體內(nèi)生物大分子發(fā)生酰化反應(yīng)，使生物大分子受毒害。分子受毒害。第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化（Psase Biotransformation）五、乙酰化軛合 乙?；椇?/p>

39、： 含伯胺基、氨基酸、磺酰胺，肼，酰肼等基團(tuán)的藥物在體內(nèi)?；D(zhuǎn)移酶的催化下，以乙酰輔酶A為輔酶，進(jìn)行氨基乙酰化的反應(yīng)。 乙酰化軛合的作用：體內(nèi)外來物的去活化反應(yīng)，降低被結(jié)合物的極性和親水性（同其他結(jié)合反應(yīng)不同）第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化（Psase Biotransformation）五、乙?；椇?乙酰化軛合反應(yīng)歷程：乙酰輔酶乙酰輔酶A對(duì)對(duì)N-乙酰轉(zhuǎn)移酶上的氨基酸殘基乙?；灰阴＾D(zhuǎn)移酶上的氨基酸殘基乙?；粚⒁阴；D(zhuǎn)移到發(fā)被酰化化代謝物的氨基上，成乙?；铩⒁阴；D(zhuǎn)移到發(fā)被酰化化代謝物的氨基上，成乙酰化物。第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化（Psase Biotransformation）五、乙?；椇?

40、乙?；椇戏磻?yīng)的類型： 脂肪胺軛合反應(yīng)主要是叔胺（堿性較弱） 芳香胺軛合反應(yīng)典型藥物：對(duì)氨基水楊酸 肼和酰肼軛合反應(yīng)典型藥物異煙肼（抗結(jié)核藥，酰肼類）、肼肽嗪（抗高血壓藥，肼類）注意：1、N-乙酰普魯卡因胺（procainamid）保留原藥活性2、堿性較強(qiáng)的伯胺和仲胺，乙?；磻?yīng)發(fā)生率較低3、芳香羥胺化合物乙?；漠a(chǎn)物為O-乙酰化物第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化（Psase Biotransformation）六、甲基化軛合 甲基化反應(yīng)在藥物代謝反應(yīng)中較為少見。 甲基化軛合的作用：調(diào)節(jié)生物活性胺、蛋白質(zhì)、核酸的生物活性降低外來的內(nèi)源性物質(zhì)的生物活性叔胺特殊：叔胺化合物甲基化后生成季銨鹽，利于排泄 甲基

41、化反應(yīng)歷程：以S-腺苷L甲硫氨酸（SAM）為輔酶，在甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行 甲基化反應(yīng)歷程：以S-腺苷L甲硫氨酸（SAM）為輔酶，在甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行 第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化六、甲基化軛合甲基化反應(yīng)的類型和典型藥物 酚羥基甲基化異丙腎上腺素腎上腺素受體激動(dòng)劑 氨基甲基化反應(yīng)氧烯洛爾受體阻斷藥 雜環(huán)氮原子（仲胺）甲基化 吡啶氮原子（叔胺）巰基甲基化煙酰胺抗糙皮病 巰基甲基化卡托普利血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑抗高血壓藥第四節(jié) 第相的生物轉(zhuǎn)化（Psase Biotransformation）六、甲基化軛合注意： 1、酚羥基的甲基化主要是具兒茶酚結(jié)構(gòu)（鄰苯二酚）的藥物（腎上腺素、去甲腎上腺素

42、、多巴胺等藥物，發(fā)生部位具有選擇性，僅發(fā)生在3位。 2、雜環(huán)N容易發(fā)生N-甲基化 3、巰基化合物的甲基化的代謝產(chǎn)物 硫醚氧化亞楓楓 第三章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝第五節(jié)第五節(jié) 藥物代謝在藥物研究中的作用藥物代謝在藥物研究中的作用 一、尋找和發(fā)現(xiàn)新藥（一 ）尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物 如百浪多息藥物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物的研究導(dǎo)致了磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展。 從代謝產(chǎn)物中尋找新的先導(dǎo)化合物是開發(fā)新藥的一個(gè)重要途徑。 第三章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝第五節(jié)第五節(jié) 藥物代謝在藥物研究中的作用藥物代謝在藥物研究中的作用（二）、先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾 利用藥物代謝知識(shí)進(jìn)行先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾 藥物的潛伏化（Drug lante

43、ntiation) 前藥(Prodrugs) 生物前體(Bioprecursor) 軟藥( Soft drugs)設(shè)計(jì)（三）、對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用（三）、對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用 藥物的潛伏化：指將有活性的藥物轉(zhuǎn)變成非活性的化合物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或化學(xué)作用，生成原藥，發(fā)揮藥理作用。 軟藥：指一類本身有治療作用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，在體內(nèi)經(jīng)預(yù)料的可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性和無毒的化合物。第五節(jié)第五節(jié) 藥物代謝在藥物研究中的作用藥物代謝在藥物研究中的作用二、優(yōu)化藥物的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)二、優(yōu)化藥物的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（一）縮短藥物的作用時(shí)間 在某些藥物結(jié)構(gòu)中引入一些易代謝的基團(tuán)縮短藥物的體內(nèi)作用時(shí)間避免藥物的副作

44、用。 例：十烴溴銨（Decamethonium）肌肉松弛劑，麻醉的輔助用藥，作用時(shí)間較廠，稱為長(zhǎng)效神經(jīng)肌肉阻滯劑，副作用引起術(shù)后肌肉疼痛。在分子中引入易水解的酯基，并與氯形成鹽，形成氯化琥珀膽堿。體內(nèi)酯酶，水解生成琥珀酸和膽堿，作用時(shí)間縮短，相應(yīng)副作用小。第五節(jié)第五節(jié) 藥物代謝在藥物研究中的作用藥物代謝在藥物研究中的作用二、優(yōu)化藥物的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)二、優(yōu)化藥物的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（二）、延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間 藥物體內(nèi)代謝后多數(shù)失去藥物活性，如果藥物代謝的速度減慢，則藥物的體內(nèi)作用時(shí)間將延長(zhǎng)。 一般可在藥物分子中引入立體位阻較大的基團(tuán)或難代謝的基團(tuán)。 例1：Procaine, 局麻藥，結(jié)構(gòu)： 穩(wěn)定性差，易水解

45、，為此進(jìn)行基團(tuán)修飾得到 氯普魯卡因Chloroprocaine,、羥普魯卡因Hydroxyprocaine，因空間位阻作用而使酯基水解速度減慢，延長(zhǎng)了麻醉作用時(shí)間，麻醉作用也強(qiáng)于Procaine。 R=Cl, OH第五節(jié)第五節(jié) 藥物代謝在藥物研究中的作用藥物代謝在藥物研究中的作用二、優(yōu)化藥物的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)二、優(yōu)化藥物的動(dòng)力學(xué)性質(zhì) 例2：甲苯磺丁脲，降血糖藥，體內(nèi)半衰期7.5h，氯苯磺丙脲半衰期33h提示：芐基C在體內(nèi)易被氧化羥化，以難代謝的基團(tuán)氯原子取代芐基中的甲基第五節(jié) 藥物代謝在藥物研究中的作用三、指導(dǎo)合理設(shè)計(jì)藥物劑型和合理使用臨床藥物 （一）指導(dǎo)設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)乃幬飫┬?藥物必須制成制劑才能用于臨床，如片劑、膠囊劑、針劑、口服液等都屬藥物的不同劑型。 1、考慮藥物體內(nèi)的穩(wěn)定性（理化性質(zhì)） 青霉素為什么只有針劑，而沒有口服（如片劑、膠囊劑、口服液）制劑？因?yàn)榍嗝顾夭荒退?，酸性介質(zhì)中內(nèi)酰胺環(huán)加速水解開環(huán)，失去活性。所以只能制成針劑，而且是粉針劑因?yàn)榍嗝顾卦谒芤褐幸膊环€(wěn)定，水解開環(huán)。第五節(jié) 藥物代謝在藥物研究中的作用二、指導(dǎo)合理設(shè)計(jì)藥物劑型和合理使用臨床藥物（一）指導(dǎo)設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)乃幬飫┬?、考慮藥物的首過效應(yīng)的大小