外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化

1、第三章第三章外源化學(xué)物外源化學(xué)物在體內(nèi)在體內(nèi)的生物的生物轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運和生物和生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化Transportation and Transformation of XenobioticsChapter 32第一節(jié)第一節(jié) 外源化合物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運外源化合物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動態(tài)一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動態(tài)接觸接觸接觸接觸排泄排泄吸收吸收再吸收再吸收代謝代謝吸收吸收分布分布排泄排泄圖圖3-1 外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)過程外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)過程分布分布3Absorption Distribution Metabolism Excretion一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動態(tài)一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動態(tài)

2、4Biotransportation (生物轉(zhuǎn)運生物轉(zhuǎn)運)：化學(xué)毒物在體內(nèi)的吸收分：化學(xué)毒物在體內(nèi)的吸收分布和排泄過程布和排泄過程Biotransformation (生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化)：化學(xué)毒物的代謝變化稱為：化學(xué)毒物的代謝變化稱為生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化Elimination（消除）：化學(xué)毒物的代謝和排泄合稱消除（消除）：化學(xué)毒物的代謝和排泄合稱消除一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動態(tài)一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動態(tài)5Toxicokinetics (毒物動力學(xué)毒物動力學(xué) )：研究機體對化學(xué)毒物：研究機體對化學(xué)毒物的作用和靶器官中化學(xué)毒物或其活性代謝物的量。的作用和靶器官中化學(xué)毒物或其活性代謝物的量。Toxicodyn

3、amics (毒物效應(yīng)動力學(xué)毒物效應(yīng)動力學(xué))：研究在靶器官：研究在靶器官內(nèi)化學(xué)毒物及其活性代謝物與大分子的作用，及所內(nèi)化學(xué)毒物及其活性代謝物與大分子的作用，及所引起的局部的或整體的毒性效應(yīng)。引起的局部的或整體的毒性效應(yīng)。一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動態(tài)一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動態(tài)6vThe disposition to drugs by living systems can be divided into four related duration:d吸收吸收（Absorption）d分布分布（Distribution）d代謝代謝（Metabolism）d排泄排泄（Excretion）ADME ADME

4、系統(tǒng)系統(tǒng)Metabolism + Excretion = Elimination Absorption + Distribution + Excretion = TransportationMetabolism= Transformation7Pharmacokinetics Absorption Distribution MetabolismExcretion“ADME” movement of drugs in the body what the body does to the drug8二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運組成組成脂質(zhì)脂質(zhì)糖糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、蛋白質(zhì)

5、：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、 離子通道等離子通道等結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型：液態(tài)鑲嵌模型功能功能隔離功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動的場所生化反應(yīng)和生命活動的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障 微團微團雙分子層雙分子層 脂質(zhì)體脂質(zhì)體A phopholipid bilayer with polar head groups on both surfaces.waterwater10Proteins or glycoproteins are inserted in or across the bilayer.The fluid character of membranes is deter

6、mined largely by the structure and relative abundance of unsaturated fatty acids.11transmembrane protein12二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運生物轉(zhuǎn)運生物轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運(active transport)被動轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運(cytosis)簡單擴散簡單擴散(simple diffusion)易化擴散易化擴散(facilitated diffusion)濾過濾過(filtration)胞吞胞吞(endocytosis),胞飲胞飲(pinocytosis)胞吐胞吐(ex

7、ocytosis)13simple diffusionfacilitated diffusionactive transport物質(zhì)的電化學(xué)梯度物質(zhì)的電化學(xué)梯度 14 簡單擴散簡單擴散順濃度梯度順濃度梯度注意電荷、極性與大小的影響注意電荷、極性與大小的影響 促進擴散促進擴散順濃度梯度順濃度梯度 注意需要載體或通道協(xié)助注意需要載體或通道協(xié)助 通道通道載體載體15DiffusionActive TransportBulk FlowEndocytosisIon PairFacilitated TransportMost drugs are absorbed and distributed by di

8、ffusion.16from Knox, Ladiges & Evans molecule to be transportedchannel proteincarrier proteinsextracellular spacelipid bilayercytoplasmsimple diffusionchannel-mediated transportcarrier-mediated transportenergyelectrochemical gradientpassive transport (facilitated diffusion)active transportTypes

9、Membrane Transport Mechanisms17Carriers and ion channel Carrier（載體）: this is a general term for a protein which carries an ion across the membrane. Equivalent terms are transporter（運輸?shù)鞍祝ㄟ\輸?shù)鞍祝? or permease (透性酶）(used by microbiologists). Channel(離子通道） A channel is a protein pore through which ions m

10、ove :- i. very rapidly ( 106 ions per sec can pass through a single channel ii down their free energy gradients. 18 鈉鉀泵，又稱鈉鉀泵，又稱Na+ K+ ATPase。 它是廣泛存在于動物細胞膜上的它是廣泛存在于動物細胞膜上的離子運載體，為蛋白二聚體。其功離子運載體，為蛋白二聚體。其功能是保持細胞內(nèi)高鉀低鈉，細胞外能是保持細胞內(nèi)高鉀低鈉，細胞外高鈉低鉀的濃度梯度，轉(zhuǎn)運過程消高鈉低鉀的濃度梯度，轉(zhuǎn)運過程消耗耗ATP。 鈉鉀泵有兩種構(gòu)型：鈉鉀泵有兩種構(gòu)型：EI型：親鈉排鉀，脫磷酸的形

11、式型：親鈉排鉀，脫磷酸的形式EII型：親鉀排鈉，磷酸化的形式型：親鉀排鈉，磷酸化的形式兩種構(gòu)型發(fā)生一次互變，轉(zhuǎn)運出兩種構(gòu)型發(fā)生一次互變，轉(zhuǎn)運出3個個Na+ ，輸入，輸入2個個K+ ，消耗一分子，消耗一分子ATP。主動運輸主動運輸19受體介導(dǎo)的細胞內(nèi)吞作用受體介導(dǎo)的細胞內(nèi)吞作用受體受體內(nèi)吞泡內(nèi)吞泡配體配體溶酶體溶酶體內(nèi)體內(nèi)體20 影響生物轉(zhuǎn)運的因素：影響生物轉(zhuǎn)運的因素： 外源化學(xué)物本身的結(jié)構(gòu)、分子量的大小、脂外源化學(xué)物本身的結(jié)構(gòu)、分子量的大小、脂/水分配水分配系數(shù)的大小、帶電性、與內(nèi)源性物質(zhì)的相似性等。系數(shù)的大小、帶電性、與內(nèi)源性物質(zhì)的相似性等。 影響簡單擴散的主要因素：影響簡單擴散的主要因素：

12、 生物膜的濃度梯度、厚度、面積、脂生物膜的濃度梯度、厚度、面積、脂/水分配系數(shù)、水分配系數(shù)、解離度等。解離度等。二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運21 脂脂/水分配系數(shù)水分配系數(shù)(lipid/water partition coefficient)： 化學(xué)物在含有脂和水的體系中，在分配達化學(xué)物在含有脂和水的體系中，在分配達到平衡時到平衡時在脂相和水相的溶解度比值在脂相和水相的溶解度比值。二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運lipid/water partition coefficient22Generally speaking The drugs which are Unionize

13、d, low polarity and higher lipid solubility are easy to permeate membrane. The drugs which are ionized, high polarity and lower lipid solubility are difficult to permeate membrane. 處于解離狀態(tài)的物質(zhì)極性大，脂溶性差，不容易通過生物膜的脂相進行擴散；而處于非解離狀態(tài)的物質(zhì)情況與之相反。23解離度 弱有機酸和弱有機堿類物質(zhì)在體液中處于解離態(tài)和非解離態(tài)的比例取決于其本身的解離常熟pKa和體液的pH值。 弱有機酸在酸性環(huán)境

14、中、弱有機堿在堿性環(huán)境中多處于非解離態(tài)，易于通過生物膜轉(zhuǎn)運。24Generally speaking The drugs which are Unionized, low polarity and higher lipid solubility are easy to permeate membrane. The drugs which are ionized, high polarity and lower lipid solubility are difficult to permeate membrane.25Effect of the environment PH on drug tr

15、ansportation Most of drugs are weak acids or weak bases. The ionization of drugs may markedly reduce their ability to permeate membranes. The degree of ionization of drugs is determined by the surrounding pH and their pKa. 26For bases：pH-pKa10unionized即BBHpHpKaBBHlogBBHlogpHpKaBHBlogpHpKaBHBHKaBHBHi

16、onizedpH和和pKa算術(shù)差的變化，算術(shù)差的變化，就會導(dǎo)致解離與非解離藥就會導(dǎo)致解離與非解離藥物濃度差的指數(shù)變化，因物濃度差的指數(shù)變化，因此此pH的微小變化將顯著的的微小變化將顯著的影響藥物的解離和轉(zhuǎn)運。影響藥物的解離和轉(zhuǎn)運。27Active transport permeating membrane from lower concentration to higher concentration. Requiring energy Requiring carriers Be Saturable Having competitive inhibition Such as : peptide

17、, amino acid28主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng) 多藥耐受蛋白（mdr）或p糖蛋白 多藥耐受藥物蛋白質(zhì)（mrp） 有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（oatp） 有機陰離子轉(zhuǎn)運體（oat） 有機陽離子轉(zhuǎn)運體（oct） 核苷轉(zhuǎn)運體（nt） 肽類運輸體（pept）29多藥耐受蛋白（MDR） MDR: Multidrug Resistance P-gp: P-glycoprotein 表達表達P-gp的基因在人類有mdr-1和mdr-2 MDR表達陽性的腫瘤對未接觸過、結(jié)構(gòu)無關(guān)、機制各異的多種抗腫瘤藥物具有交叉耐藥性的現(xiàn)象。30Mechanisms of Drug Resistance Decreased drug upt

18、ake Increased drug efflux Decreased drug activation Increased drug inactivation Overexpression of drug target Mutation of drug target Increased repair of drug damage31 機制復(fù)雜。包括藥物的外排增加和亞細胞分布改變；藥物作用靶標 如拓撲異構(gòu)酶改變、代謝轉(zhuǎn)化改變、損傷修復(fù)增強；凋亡通路改變；細胞增殖速率變化、體內(nèi)藥物動力學(xué)因素等。32食管癌旁組織分子量標志食管癌組織賁門癌賁門癌旁組織33MDR-TB（tuberculosis）疫情

19、全球：全球： 新病人：新病人：10.2%的病人至少對一種抗結(jié)核藥的病人至少對一種抗結(jié)核藥物耐藥，物耐藥，MDR-TB耐藥率耐藥率1.1%； 復(fù)治病人：復(fù)治病人：18.4%的病人至少對一種抗結(jié)核的病人至少對一種抗結(jié)核藥物耐藥，藥物耐藥，MDR-TB耐藥率耐藥率 7.0%。 WHO估計每年新出現(xiàn)估計每年新出現(xiàn)3060萬萬MDR-TB病病人，可能現(xiàn)有人，可能現(xiàn)有100萬病人。萬病人。34疫情（2） 我國：我國： 單耐藥：總耐藥率單耐藥：總耐藥率27.8% 初始：初始：18.6% 獲得：獲得：46.5% MDR-TB：10.7% 新病人：新病人：7.6% 復(fù)治：復(fù)治：17.1 據(jù)此估計我國約有耐藥結(jié)核

20、病人據(jù)此估計我國約有耐藥結(jié)核病人125萬，其中萬，其中MDR-TB病病人約人約50萬，每年新發(fā)萬，每年新發(fā)MDR-TB病人約病人約12萬。萬。 全球全球30的耐藥病人在我國的耐藥病人在我國35外源化學(xué)物從接觸外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機體的外表面或內(nèi)表面的生部位，通常是機體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運至血循環(huán)的過程。物膜轉(zhuǎn)運至血循環(huán)的過程。 36v Absorption is the transfer of a drug from its site of administration to the blood stream.Characters：Most of drugs are absor

21、bed by the way of passive transport. Intravenous administration has no absorption. The absorptive speed affects the time of appearing effect.The absorptive extent affects the intensity of action.37Factors affecting absorption: drug properties:lipid solubility、Molecular Weight, polarity,etc. Routes o

22、f Administration (important): Enteral; par enteral Other: Blood flow to the absorption site;Total surface area available for absorptionContact time at the absorption surfaceAffinity with special tissue 38吸收的特點和影響因素：吸收的特點和影響因素： 小腸的結(jié)構(gòu)特點小腸的結(jié)構(gòu)特點 外源化學(xué)物本身的理化性質(zhì)、外源化學(xué)物本身的理化性質(zhì)、 胃腸液的胃腸液的PH值、值、 胃腸道內(nèi)食物的量和質(zhì)、胃腸道內(nèi)食

23、物的量和質(zhì)、 腸內(nèi)菌叢的影響腸內(nèi)菌叢的影響 394041Oral administration First Pass Elimination (首關(guān)消除,首關(guān)代謝，首關(guān)效應(yīng)）Before the drug reaches the systemic circulation, the drug can be metabolized in the liver or intestine. As a Result, the concentration of drug in the systemic circulation will be reduced.42灌胃，飲水，飲食方式染毒對動物有何影響？43

24、Sublingual Administration ：如硝酸甘油 Rectal Administration：如水合氯醛：如水合氯醛44二、經(jīng)呼吸道吸收：二、經(jīng)呼吸道吸收： 吸收部位：吸收部位： 氣態(tài)物質(zhì)的水溶性氣態(tài)物質(zhì)的水溶性 影響因素：影響因素： blood/gas partition coefficient:氣體在呼氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達到動態(tài)平衡時，吸膜兩側(cè)的分壓達到動態(tài)平衡時，在血液在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。 45 氣態(tài)：氣體和蒸氣；氣溶膠：煙、塵、霧 經(jīng)肺吸收迅速，僅次于靜脈注射（？）。 吸收和作用部位取決于脂溶性和濃度。 呼吸的頻率

25、和深度46 氣溶膠中顆粒的大小 5um 2-5um 腹部腹部額部額部手掌手掌足底足底四、其他途徑52小鼠尾靜脈注射intravenous (IV)53尾靜脈注射 皮下注射subcutaneous (SC)54腹腔注射55 Intravenous administration has no absorption phase（？）.According to the rate of absorption： InhalationSublingualRectalintramuscularsubcutaneousoraltransdermal 56Example: 硝酸甘油（Nitroglycerin）R

26、oute IV（靜脈） SL（舌下） Transdermal（經(jīng)皮） Onset immediate1-3 min 40-60 min57 分布分布(distribution)指外源化學(xué)物吸收進入血流或淋巴指外源化學(xué)物吸收進入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。 Distribution is the process by which a toxicant（ ） reversibly leaves the blood stream and enters the interstitium (extracellular fluid) and/o

27、r the cells of the tissues.58 不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻。不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻。 組織或器官的血流量（初期）組織或器官的血流量（初期） 外源化學(xué)物的親合力（后期）。外源化學(xué)物的親合力（后期）。 redistribution: 如如 鉛鉛 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 分布分布分布分布分布分布Factors affecting distribution：Blood flowCapillary permeability(毛細血管通透性毛細血管通透性)Capillary s

28、tructure structueBinding of drugs to proteinsMost found in the vascular compartment are bound reversibly with one or more of the macromolecules in plasma.60 蓄積：外源化學(xué)物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。Accumulation 功能性蓄積：CO與血紅蛋白結(jié)合 物質(zhì)性蓄積：鉛在骨骼中 凡是毒物蓄積的部位均可認為是貯存庫（storage depot）61Plasma Proteins as Storage Depot血漿蛋白質(zhì)作為

29、貯存庫：清蛋白血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫：清蛋白 Different kinds of plasma proteins: Albumin（白蛋白，清蛋白）（白蛋白，清蛋白） Lipoproteins（脂蛋白）（脂蛋白） Antibodies（抗體）（抗體） Ceruloplasmin（血漿銅藍蛋白）（血漿銅藍蛋白）62Toxicants bound to plasma proteinsplasmaextravascular space Toxicant Plasma protein63清蛋白是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)清蛋白是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)外源化合物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的，暫外源化合物與血漿蛋

30、白的結(jié)合是可逆的，暫時的。時的。血漿蛋白結(jié)合能力被飽和時，繼續(xù)接觸毒物血漿蛋白結(jié)合能力被飽和時，繼續(xù)接觸毒物將使血漿中游離型毒物濃度大增，毒效應(yīng)將使血漿中游離型毒物濃度大增，毒效應(yīng)增強。增強。 毒物在組織中的貯存：毒理學(xué)意義毒物在組織中的貯存：毒理學(xué)意義64Liver & Kidney as Storage Depots肝臟和腎臟作為貯存庫肝臟和腎臟作為貯存庫 High capacity for binding toxicants Usually involves active transport and binding to tissue components Ligandin（配體

31、蛋白） - organic compounds Metallothionein（金屬硫蛋白） - metals65Fat as Storage Depot脂肪組織作為貯存庫脂肪組織作為貯存庫Many toxicants in the environment are lipophilic（親脂性的）（親脂性的）. A study conducted by Imbeault et al. at Laval University in Qubec in 2001 revealed a significant rise in organochlorines（有機氯）（有機氯） in the plasm

32、a after an avg weight loss of 11kg induced by moderate caloric（卡路（卡路里）里） restriction.66fatbloodMobilization of fat67Bone as Storage Depot骨骼組織作為貯存庫骨骼組織作為貯存庫 Fluoride（氟化物）, strontium（鍶） and lead incorporated and stored in bone matrix. Depends on surface chemistry May or may not be detrimental: Lead is

33、 not toxic to bone Radioactive strontium - osteosarcoma（骨肉瘤） Fluoride -skeletal fluorosis68 dental fluorosis dental fluorosis （1 1）白堊型白堊型 （2 2）著色型）著色型 （3 3）缺損型）缺損型 6970dental fluorosisdental fluorosis （1 1）白堊型）白堊型 （2 2）著色型著色型 （3 3）缺損型）缺損型 71dental fluorosisdental fluorosis （1 1）白堊型）白堊型 （2 2）著色型）著色型

34、（3 3）缺損型缺損型 72dental fluorosisdental fluorosis 73skeletal fluorosis74skeletal fluorosis75skeletal fluorosis76skeletal fluorosis77An adult female presented with symptoms consistent with acute lead poisoning. Her lead level was triple what it was at a clinic visit 5 months prior. Her only reported lea

35、d exposure was 7 years ago.78二、特殊的屏障：二、特殊的屏障： 血腦屏障血腦屏障(blood-brain barrier) 胎盤屏障胎盤屏障(placental barrier) 其他屏障其他屏障 79Biological barriersbound/ ionized drug can not pass through the BBB!v血腦屏障血腦屏障 Blood Brain Barrier80 胎盤屏障胎盤屏障 Placental barriers 胎盤（胎盤（placenta）：）： 胎胎兒的叢密絨毛膜和母體兒的叢密絨毛膜和母體的基蛻膜的基蛻膜共同形成的盤共同

36、形成的盤狀結(jié)構(gòu)。狀結(jié)構(gòu)。 有有物質(zhì)交換、內(nèi)分泌、物質(zhì)交換、內(nèi)分泌、屏障屏障功能。功能。81v事實上，胎盤屏障事實上，胎盤屏障的作用較弱。的作用較弱。 v胎兒血腦屏障發(fā)育胎兒血腦屏障發(fā)育不完善，易受影響。不完善，易受影響。82 排泄（排泄（excretion）是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)）是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程，是生物轉(zhuǎn)運的最后物向機體外轉(zhuǎn)運的過程，是生物轉(zhuǎn)運的最后一個環(huán)節(jié)。一個環(huán)節(jié)。 Principal organs：Kidney，biliary system, lungs, intestines, milk, skin, sweat glands83 腎臟排泄：腎臟排泄： 腎小

37、球過濾腎小球過濾 腎小管重吸收腎小管重吸收 腎小管分泌腎小管分泌 84Renal excretion glomerular filtration Protein bound drugs are not filtered ! Reabsorption high lipid-soluble ,lower polar. unionized drug easy to reabsorb high watersoluble, high polar ionized drug uneasy to reabsorb Active secretion of tubule Changing pH of tubula

38、r lumen fluid, may change absorption extent of drug in urine. Oat, oct, mdr85 糞便排泄：糞便排泄： 與未吸收的食物混合與未吸收的食物混合 膽汁排泄膽汁排泄 腸肝循環(huán)腸肝循環(huán) (如葡萄糖醛酸結(jié)合物如葡萄糖醛酸結(jié)合物) 腸道排泄的毒物腸道排泄的毒物 86 排泄（排泄（excretion）是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物）是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程，是生物轉(zhuǎn)運的最后一個向機體外轉(zhuǎn)運的過程，是生物轉(zhuǎn)運的最后一個環(huán)節(jié)。環(huán)節(jié)。 肺排泄，汗液和唾液肺排泄，汗液和唾液 其他：乳汁排泄，毛發(fā)與指甲的脫落其他：乳汁排泄，毛發(fā)與指

39、甲的脫落 87&一、一、生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化的意義&二、生物轉(zhuǎn)化酶二、生物轉(zhuǎn)化酶&三、三、 生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型：生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型：相、相、相相&四、影響生物轉(zhuǎn)化的因素四、影響生物轉(zhuǎn)化的因素88生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化（biotransformationbiotransformation）：外源化學(xué)物在外源化學(xué)物在機體內(nèi)經(jīng)機體內(nèi)經(jīng)多種多種酶催化的酶催化的代謝轉(zhuǎn)化代謝轉(zhuǎn)化。 相反應(yīng)和相反應(yīng)和相反應(yīng)相反應(yīng)代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物(metabolites)(metabolites)：生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物。：生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物。 主要擔(dān)負生物轉(zhuǎn)化的器官是肝臟。其他器官如主要擔(dān)負生物轉(zhuǎn)化的器官是肝臟

40、。其他器官如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等的生物轉(zhuǎn)化能力明腎臟、小腸、肺臟和皮膚等的生物轉(zhuǎn)化能力明顯低于肝臟。顯低于肝臟。89生物轉(zhuǎn)化的意義：生物轉(zhuǎn)化的意義：水溶性增加、毒性降低水溶性增加、毒性降低代謝解毒代謝解毒(metabolic(metabolic detoxicationdetoxication) )：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化大：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化大部分外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物，毒性降低，易于部分外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物，毒性降低，易于排出體外，此為解毒反應(yīng)。排出體外，此為解毒反應(yīng)。90consequent1)Lipophilic xenobiotics (or drugs) are transformed to mor

41、e polar and hence more readily excretable products. Lipophilic drug hydrophilic compound (lipid soluble water soluble)2)Large molecule small molecule91代謝活化代謝活化(metabolic activation)(metabolic activation)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強的現(xiàn)象性被增強的現(xiàn)象。生成親電子劑、自由基、親生成親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原劑。核劑、氧化還原劑。92黃曲霉毒素黃曲霉毒素二乙酰基氨基芴二乙?；?/p>

42、基芴苯丙芘苯丙芘二氯乙烷二氯乙烷三氯乙烯三氯乙烯93 生物轉(zhuǎn)化酶的基本特征生物轉(zhuǎn)化酶的基本特征： 廣泛的底物特異性廣泛的底物特異性 某些酶具有多態(tài)性某些酶具有多態(tài)性 具有立體選擇性具有立體選擇性 有有結(jié)構(gòu)酶結(jié)構(gòu)酶和和誘導(dǎo)酶誘導(dǎo)酶之分之分 94v 毒物代謝酶的分布：毒物代謝酶的分布： 肝臟含量豐富；不同組織對外源化學(xué)物肝臟含量豐富；不同組織對外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化能力的顯著區(qū)別對于解釋化學(xué)物損傷生物轉(zhuǎn)化能力的顯著區(qū)別對于解釋化學(xué)物損傷的組織特異性具有重要的毒理學(xué)意義。的組織特異性具有重要的毒理學(xué)意義。 在大多數(shù)組織中，生物轉(zhuǎn)化酶主要位于在大多數(shù)組織中，生物轉(zhuǎn)化酶主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）或脂質(zhì)的可溶部

43、分（胞漿）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）或脂質(zhì)的可溶部分（胞漿）95二、二、相反應(yīng)相反應(yīng)： 相反應(yīng)相反應(yīng)(phase biotransfo(phase biotransfor rmation)mation)指經(jīng)過氧指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團，如或產(chǎn)生極性基團，如-OH-OH、-NH-NH2 2、-SH-SH、- -COOHCOOH等，水溶性增高并成為適合于等，水溶性增高并成為適合于相相反應(yīng)的底物的過程反應(yīng)的底物的過程。96P450 Isoforms97 細胞色素P450酶系 是一組由結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族 (superfamily)基因編碼的含鐵血紅素同工酶 Complex formed between Fe2+ and CO absorb