十八章 細胞信號轉(zhuǎn)導異常與疾病

1、十八章十八章 細胞信號轉(zhuǎn)導異常與疾病細胞信號轉(zhuǎn)導異常與疾病信號轉(zhuǎn)導機制研究意義：信號轉(zhuǎn)導機制研究意義： 一、對發(fā)病機制的深入認識一、對發(fā)病機制的深入認識 二、為新的診斷和治療技術提供靶位二、為新的診斷和治療技術提供靶位第一節(jié)第一節(jié) 細胞信號轉(zhuǎn)導異常的主要類型細胞信號轉(zhuǎn)導異常的主要類型異?？砂l(fā)生在分子的異?？砂l(fā)生在分子的編碼基因編碼基因，也可以，也可以發(fā)生在發(fā)生在蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成直至直至細胞內(nèi)降解細胞內(nèi)降解的全的全部過程的各個層次和各個階段。部過程的各個層次和各個階段。 細胞信號轉(zhuǎn)導中的分子異常細胞信號轉(zhuǎn)導中的分子異常 信號轉(zhuǎn)導分子種類信號轉(zhuǎn)導分子種類 功能變化功能變化 受體受體 數(shù)目增加減

2、少或缺如數(shù)目增加減少或缺如 結(jié)構(gòu)異常導致親和力改變結(jié)構(gòu)異常導致親和力改變 轉(zhuǎn)導分子轉(zhuǎn)導分子蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接頭蛋白蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接頭蛋白 活性改變、細胞定位改變、作用及活性改變、細胞定位改變、作用及GTP結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白 、轉(zhuǎn)錄因子、骨架蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、骨架蛋白 調(diào)節(jié)方式穩(wěn)定性改變調(diào)節(jié)方式穩(wěn)定性改變 效應相關分子效應相關分子 能量代謝酶類、細胞周期調(diào)節(jié)因子能量代謝酶類、細胞周期調(diào)節(jié)因子 同上同上 核酸蛋白質(zhì)合成體系分子核酸蛋白質(zhì)合成體系分子 細胞存活凋亡調(diào)節(jié)效應分子細胞存活凋亡調(diào)節(jié)效應分子 離子通道離子通道一、 受體異常與疾?。―isorders of receptor in d

3、isease)受體?。╮eceptor disease)： 因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使之不能因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使之不能介導配體在靶細胞中應有的效應所引起的疾病。介導配體在靶細胞中應有的效應所引起的疾病。 可表現(xiàn)為受體下調(diào)(down regulation)（受體數(shù)量減少）或減敏（desensitization） （靶細胞對配體刺激的反應性減弱或消失）。 亦可表現(xiàn)為受體上調(diào)(up regulation)或增敏（hypersensitivity），使靶細胞對配體的刺激反應過度。 二者均可導致細胞信號轉(zhuǎn)導障礙，進而影響疾病的發(fā)生和二者均可導致細胞信號轉(zhuǎn)導障礙，進而影響疾病的發(fā)

4、生和發(fā)展。發(fā)展。 分類分類累及的受體累及的受體主要臨床特征主要臨床特征膜受體異常膜受體異常 （遺傳性受體?。ㄟz傳性受體?。?家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥 LDL受體受體血漿血漿LDL升高，動脈粥樣硬化升高，動脈粥樣硬化 家族性腎性尿崩癥家族性腎性尿崩癥ADH V2型受體型受體男性發(fā)病，多尿、口渴和多飲男性發(fā)病，多尿、口渴和多飲 視網(wǎng)膜色素變性視網(wǎng)膜色素變性視紫質(zhì)進行性視力減退視紫質(zhì)進行性視力減退遺傳性色盲視錐細胞視蛋白色覺異常遺傳性色盲視錐細胞視蛋白色覺異常 嚴重聯(lián)合免疫缺陷癥嚴重聯(lián)合免疫缺陷癥IL-2受體受體鏈鏈T細胞減少或缺失，反復感染細胞減少或缺失，反復感染 II型糖尿病型糖尿

5、病胰島素受體胰島素受體高血糖高血糖,血漿胰島素正?；蛏哐獫{胰島素正?；蛏吆耸荏w異常核受體異常 雄激素抵抗綜合征雄激素抵抗綜合征雄激素受體雄激素受體不育癥，睪丸女性化綜合癥不育癥，睪丸女性化綜合癥 X伴性隱性遺傳病伴性隱性遺傳病 46xy 核型核型 甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素受體甲狀腺素受體T3R基因突變基因突變常染色體顯性遺傳病常染色體顯性遺傳病 全身靶細胞對全身靶細胞對甲狀腺素反應性降低。甲狀腺素反應性降低。 生長遲緩生長遲緩 VItD抵抗性佝僂病抵抗性佝僂病維生素維生素D受體受體常染色體隱性遺傳病，佝僂病性骨損常染色體隱性遺傳病，佝僂病性骨損害，禿發(fā)，繼發(fā)甲狀旁腺素增

6、高害，禿發(fā)，繼發(fā)甲狀旁腺素增高 雌激素抵抗綜合征雌激素抵抗綜合征雌激素受體雌激素受體骨質(zhì)疏松，不孕癥骨質(zhì)疏松，不孕癥 糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征糖皮質(zhì)激素受體糖皮質(zhì)激素受體多毛癥多毛癥,性早熟性早熟,低腎素性高血低腎素性高血 壓壓分類分類累及的受體累及的受體主要臨床特征主要臨床特征自身免疫性受體病自身免疫性受體病 重癥肌無力重癥肌無力Ach受體受體活動后肌無力活動后肌無力 自身免疫性甲狀腺病自身免疫性甲狀腺病刺激性刺激性TSH受體受體抑制性抑制性TSH受體受體甲亢和甲狀腺腫大甲亢和甲狀腺腫大甲狀腺功能減退甲狀腺功能減退 艾迪生病艾迪生病ACTH受體受體色素沉著，乏力，血壓低色素沉

7、著，乏力，血壓低 繼發(fā)性受體異常繼發(fā)性受體異常 II型糖尿病型糖尿病胰島素受體胰島素受體高血糖，血漿胰島素正常或升高高血糖，血漿胰島素正?；蛏呃^發(fā)性受體異常繼發(fā)性受體異常 肥胖肥胖胰島素受體胰島素受體血糖升高血糖升高 腫瘤腫瘤生長因子受體生長因子受體細胞過度增殖細胞過度增殖 帕金森病帕金森病多巴胺受體多巴胺受體肌張力增高或強直僵硬肌張力增高或強直僵硬 心力衰竭心力衰竭腎上腺素能受體腎上腺素能受體 心肌收縮力降低心肌收縮力降低（一）（一） 遺傳性受體病遺傳性受體病家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia, FH) 1.低密度脂蛋白受體（低

8、密度脂蛋白受體（LDLR）: 胞膜表面存在胞膜表面存在,LDL顆粒結(jié)合，并經(jīng)顆粒結(jié)合，并經(jīng)受體介導的內(nèi)吞作用受體介導的內(nèi)吞作用進進入細胞。在胞內(nèi)入細胞。在胞內(nèi),受體與受體與LDL解離，再回到細胞膜，而解離，再回到細胞膜，而LDL則在溶則在溶酶體內(nèi)降解并釋放出膽固醇。酶體內(nèi)降解并釋放出膽固醇。 人人LDLR:160kD的糖蛋白（的糖蛋白（839個個AA），其編碼基因位于），其編碼基因位于19號染色體上。號染色體上。 2. 已發(fā)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)LDL受體受體150多種突變，干擾受體代謝各個環(huán)節(jié)多種突變，干擾受體代謝各個環(huán)節(jié) 按按LDL受體突變的類型及分子機制分：受體突變的類型及分子機制分： 受體合成受損受

9、體合成受損: 由于上游外顯子及內(nèi)含子的由于上游外顯子及內(nèi)含子的大片缺失大片缺失使受體使受體轉(zhuǎn)錄障礙；轉(zhuǎn)錄障礙； 基因重排造成閱讀框架移位，使編碼基因重排造成閱讀框架移位，使編碼AA的密碼子變的密碼子變成終止密碼等，使之不能編碼正常的受體蛋白；成終止密碼等，使之不能編碼正常的受體蛋白； 細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運障礙細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運障礙: 受體前體滯留在高爾基體，不能轉(zhuǎn)變?yōu)槭荏w前體滯留在高爾基體，不能轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓氖荏w以及向細胞膜轉(zhuǎn)運受阻，受體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)被降解；成熟的受體以及向細胞膜轉(zhuǎn)運受阻，受體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)被降解； 受體與配體結(jié)合力降低受體與配體結(jié)合力降低 由于編碼由于編碼配體結(jié)合區(qū)的堿基缺失或突變配體結(jié)合區(qū)的堿基缺失

10、或突變，細胞膜表面的，細胞膜表面的LDLR不能與不能與LDL結(jié)合或結(jié)合力降低；結(jié)合或結(jié)合力降低； 受體內(nèi)吞缺陷受體內(nèi)吞缺陷 因編碼受體因編碼受體胞漿區(qū)基因突變胞漿區(qū)基因突變，與，與LDL結(jié)合的受體不能聚結(jié)合的受體不能聚集成簇，或不能攜帶集成簇，或不能攜帶LDL進入細胞；進入細胞； 受體再循環(huán)障礙受體再循環(huán)障礙 基因突變使內(nèi)吞的受體不能在酸性基因突變使內(nèi)吞的受體不能在酸性pH下與下與LDL解離，解離，受體在細胞內(nèi)降解受體在細胞內(nèi)降解。 因因LDL受體數(shù)量減少或功能異常，其對血漿受體數(shù)量減少或功能異常，其對血漿LDL的清除能的清除能力降低，患者出生后血漿力降低，患者出生后血漿LDL含量即高于正常，

11、發(fā)生動脈粥含量即高于正常，發(fā)生動脈粥樣硬化的危險也顯著升高?；颊叨嘤跇佑不奈ｋU也顯著升高?；颊叨嘤?050歲發(fā)生冠心病。歲發(fā)生冠心病。（二）自身免疫性受體?。ǘ┳陨砻庖咝允荏w病 因體內(nèi)產(chǎn)生因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體抗受體的自身抗體而引起的疾病，可因刺激性而引起的疾病，可因刺激性抗體引起細胞對配體的反應性增強，或因阻斷性抗體干擾配抗體引起細胞對配體的反應性增強，或因阻斷性抗體干擾配體與受體的結(jié)合，導致細胞的反應性降低。體與受體的結(jié)合，導致細胞的反應性降低。重癥肌無力重癥肌無力 神經(jīng)肌肉間傳遞功能障礙的自身免疫病神經(jīng)肌肉間傳遞功能障礙的自身免疫病 機制：患者的胸腺上皮細胞及淋巴細胞內(nèi)含有一種與

12、含有一種與Ach受體結(jié)構(gòu)相受體結(jié)構(gòu)相似的物質(zhì)似的物質(zhì)，其可能作為自身抗原自身抗原而引起胸腺產(chǎn)生抗Ach受體的抗體。 血清檢測到抗Ach受體的抗體，含量與疾病嚴重程度呈平行關系。 抗 Ach受體抗體通過干擾Ach與受體的結(jié)合；或是加速受體的內(nèi)吞與破壞，最終導致運動神經(jīng)末梢釋放的Ach不能充分與運動終板上的Ach受體結(jié)合，使興奮從神經(jīng)傳遞到肌肉的過程發(fā)生障礙，從而影響肌肉的收縮。第二節(jié)第二節(jié) G蛋白偶聯(lián)型受體異常與疾病蛋白偶聯(lián)型受體異常與疾病一、一、G蛋白偶聯(lián)受體與心血管疾病的關系蛋白偶聯(lián)受體與心血管疾病的關系 研究廣泛深入研究廣泛深入 G蛋白偶聯(lián)型受體蛋白偶聯(lián)型受體: 腎上腺素能受體腎上腺素能受

13、體Adrs 毒蕈堿性膽堿能受體毒蕈堿性膽堿能受體Ms 對心臟功能重要。對心臟功能重要。 藥物治療（阻斷劑）應用某些機制與此有關。藥物治療（阻斷劑）應用某些機制與此有關。受體受體1 12 23 31AB/ET/AT2M2結(jié)合結(jié)合G蛋白蛋白種類種類GsGs/GiGs/GiGq/G 11GiGi組織分布組織分布心臟心臟心臟心臟血管血管肺腎肺腎 心臟心臟脂肪脂肪 心臟心臟血管平滑肌血管平滑肌 冠狀動脈冠狀動脈中樞神經(jīng)中樞神經(jīng)胰胰 血小板血小板心臟心臟心臟中的效心臟中的效應分子應分子AC，L型鈣通道型鈣通道同前同前 AC PLCACAC AC K AC K通道通道主要信號主要信號升高升高cAMP/PKA

14、cAMP/PKA同前同前及及MAPKMAPK同前同前升高升高DAG/IP3DAG/IP3及及PKC/MAPKPKC/MAPK降低降低cAMP/PKAcAMP/PKA同前同前升高升高PIPI（3 3）K K內(nèi)源性激動內(nèi)源性激動劑劑 腎上腺素腎上腺素去甲腎上腺去甲腎上腺素素同前同前同前同前同前同前血管緊張素血管緊張素內(nèi)皮素內(nèi)皮素同前同前AchAch重要的心血管系統(tǒng)中的重要的心血管系統(tǒng)中的G蛋白偶聯(lián)性受體蛋白偶聯(lián)性受體（一）心肌肥大（一）心肌肥大myocardial hypertrophy 成人心肌細胞數(shù)目不增，增加容量。成人心肌細胞數(shù)目不增，增加容量。 1ARs、血管緊張素、血管緊張素II受體和內(nèi)

15、皮素受體等與受體和內(nèi)皮素受體等與G q偶聯(lián)的受體，可激活偶聯(lián)的受體，可激活MAPK家族成員家族成員ERK，將引起心肌，將引起心肌細胞的擴增作用。細胞的擴增作用。 G q和兒茶酚胺類藥物在心肌肥厚中起關鍵作用；和兒茶酚胺類藥物在心肌肥厚中起關鍵作用； 過去認為僅是代償反應，有利于心功能維持，過去認為僅是代償反應，有利于心功能維持， 現(xiàn)認為現(xiàn)認為G q過表達引起心肌肥厚對心臟功能起負效應。過表達引起心肌肥厚對心臟功能起負效應。（二）心力衰竭（二）心力衰竭 胞內(nèi)胞內(nèi)AC降低，降低，cAMPcAMP水平下降，心肌收縮功能不足。水平下降，心肌收縮功能不足。 去敏感；表面受體減少；受體與下游信號解偶聯(lián)去敏

16、感；表面受體減少；受體與下游信號解偶聯(lián) 受體分子受體分子 變化變化 受體分子受體分子 變化變化 1 1AR AR 數(shù)目減少，脫偶聯(lián)數(shù)目減少，脫偶聯(lián) GRK5 GRK5 未研究未研究 2-AR 2-AR 數(shù)目不變，脫偶聯(lián)數(shù)目不變，脫偶聯(lián) -arrestin1-arrestin1，2 2 無變化無變化 -ARK1-ARK1（GRK2GRK2） mRNAmRNA升高升高 G Gi 增加增加 活力增強活力增強 GRK3 GRK3 無變化無變化 G Gq 不變不變 慢性長期兒茶酚胺刺激可導致慢性長期兒茶酚胺刺激可導致ARAR表達下降，并使之失去對腎上表達下降，并使之失去對腎上腺素的敏感。腺素的敏感。GP

17、CR激酶（激酶（GRK）有重要聯(lián)系。）有重要聯(lián)系。 人群人群2-AR2-AR遺傳多態(tài)性與個體心臟對運動的耐受力有關。如遺傳多態(tài)性與個體心臟對運動的耐受力有關。如GsGs第第四個跨膜區(qū)蘇氨酸被異亮氨酸替代（人群中），發(fā)生心力衰竭，存活四個跨膜區(qū)蘇氨酸被異亮氨酸替代（人群中），發(fā)生心力衰竭，存活率低于其他人，且運動能力低（心肌疾患危險人群）率低于其他人，且運動能力低（心肌疾患危險人群）二、二、G蛋白偶聯(lián)受體與腫瘤的關系蛋白偶聯(lián)受體與腫瘤的關系 1. p21蛋白蛋白(小小G,(Ras）)與腫瘤的關系與腫瘤的關系研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn): p21蛋白能激活蛋白能激活PLC,使使IP3及及DC增加增加,激活激活

18、PKC,促進細胞增殖促進細胞增殖. ras基因第基因第12位密碼子發(fā)生突變位密碼子發(fā)生突變,p21蛋白失去水解蛋白失去水解GTP能力能力,導致導致PLC持續(xù)激活。持續(xù)激活。 在在30%的人腫瘤組織已發(fā)現(xiàn)有不同性質(zhì)的的人腫瘤組織已發(fā)現(xiàn)有不同性質(zhì)的ras基因突變，其基因突變，其中突變率較高的是中突變率較高的是Gly12、Gly13或或Gln61。 例如，人膀胱癌細胞例如，人膀胱癌細胞ras基因編碼序列第基因編碼序列第35位位G突變?yōu)橥蛔優(yōu)镃，相，相應的應的Ras蛋白蛋白Gly12突變?yōu)橥蛔優(yōu)槔i氨酸纈氨酸，使其處于持續(xù)激活狀態(tài)。，使其處于持續(xù)激活狀態(tài)。疾病疾病G蛋白蛋白分子機制分子機制突變部位突變部

19、位信號終止缺陷信號終止缺陷 抑制抑制GTP水解水解霍亂霍亂Gs核糖基化核糖基化小腸上皮小腸上皮垂體和甲狀腺瘤垂體和甲狀腺瘤GsArg201或或Gln227突變突變體細胞突變體細胞突變腎上腺和卵巢腫瘤腎上腺和卵巢腫瘤Gi2Arg179突變突變體細胞突變體細胞突變McCune-Albright綜合癥綜合癥GsArg201突變突變早期胚胎突變早期胚胎突變G缺乏或無活性缺乏或無活性假性甲狀旁腺功能減退假性甲狀旁腺功能減退Ia型型GsGs基因缺失對激素反應降低基因缺失對激素反應降低種系突變種系突變假性甲狀旁腺功能減退假性甲狀旁腺功能減退Ib型型Gs對激素反應降低對激素反應降低種系突變種系突變夜盲癥夜盲癥

20、GtGly38突變?yōu)橥蛔優(yōu)锳sp，機制不清，機制不清種系突變種系突變信號起始異常信號起始異常百日咳百日咳假性甲狀旁腺功能減退假性甲狀旁腺功能減退Ia型型GsArg385His阻斷受體活化阻斷受體活化種系突變種系突變Arg231His阻斷阻斷GTP與與亞基結(jié)合亞基結(jié)合種系突變種系突變睪酮過多同時伴上癥睪酮過多同時伴上癥GsAla366 Ser加速加速GDP釋出，釋出，37C使使Gs失活，在失活，在34C睪酮分泌增加睪酮分泌增加種系突變種系突變原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓G3縮短縮短G3蛋白促進受體活化增加信號蛋白促進受體活化增加信號種系突變種系突變?nèi)⑷?、G蛋白偶聯(lián)受體與遺傳性疾病蛋白偶聯(lián)受體與遺傳

21、性疾病 1. G Gs s基因突變與遺傳性疾病基因突變與遺傳性疾病 編碼編碼G Gs s基因（基因（GANS1GANS1） 第一例（第一例（19891989年）假性甲狀旁腺素低下癥家系年）假性甲狀旁腺素低下癥家系異常異常GsGs蛋白：蛋白： 第一個外顯子起始密碼第一個外顯子起始密碼ATGATG突變?yōu)橥蛔優(yōu)镚TGGTG，使，使G Gs s翻譯合成是利用第二個翻譯合成是利用第二個ATGATG（6060位），產(chǎn)生位），產(chǎn)生N N端缺失端缺失5959個個AAAA殘基殘基的異常的異常G Gs s。 對甲狀旁腺素無反應對甲狀旁腺素無反應 部分GNAS1基因突變所導致的疾病疾病名稱疾病名稱G Gs s變化變

22、化GNAS1GNAS1突變類型突變類型Albright遺傳性骨發(fā)育不全遺傳性骨發(fā)育不全活性降低活性降低R258W、R258A、L99P、S250R；N端缺失、移碼突端缺失、移碼突變、提前終止等變、提前終止等生長激素分泌過剩性垂體瘤生長激素分泌過剩性垂體瘤活性升高活性升高R201H；Q227R、R201CACTH分泌過剩型垂體瘤分泌過剩型垂體瘤活性升高活性升高Q227R、Q227H、R201SR R：ArgArg；W W：TrpTrp；Q Q：GlnGln四、四、G蛋白偶聯(lián)受體與感染性疾病蛋白偶聯(lián)受體與感染性疾病 信號傳導過程受到細菌外毒素的干擾，使受累細胞功信號傳導過程受到細菌外毒素的干擾，使

23、受累細胞功能異常。（霍亂毒素、破傷風毒素、百日咳毒素）能異常。（霍亂毒素、破傷風毒素、百日咳毒素）霍亂（霍亂（cholera）：）： 實質(zhì)是細胞內(nèi)實質(zhì)是細胞內(nèi)cAMP含量急劇升高所致。含量急劇升高所致?；魜y毒素霍亂毒素cholera toxin CT：A、B亞基組成亞基組成 A亞基為亞基為CT的毒性部分，的毒性部分，A、B結(jié)合無毒性作用，結(jié)合無毒性作用，A亞基釋放才能發(fā)揮作用；亞基釋放才能發(fā)揮作用； 小腸粘膜上皮細胞膜表面的小腸粘膜上皮細胞膜表面的GM1是是CT的受體，的受體，CT的的B亞基與膜上的亞基與膜上的GM1結(jié)合，釋放結(jié)合，釋放A亞基，進入細胞產(chǎn)生亞基，進入細胞產(chǎn)生毒性作用。毒性作用。

24、 病毒性感染性疾病與病毒性感染性疾病與G蛋白偶聯(lián)受體的關系蛋白偶聯(lián)受體的關系HIV感染中：感染中： 趨化因子受體趨化因子受體CXCR4（屬（屬G蛋白偶聯(lián)受體）蛋白偶聯(lián)受體）是是HIV進入進入CD4細胞的輔受體；細胞的輔受體； CCR5是是HIV進入巨噬細胞的輔受體進入巨噬細胞的輔受體 當其當其缺失突變對缺失突變對HIV感染具有抵抗感染具有抵抗。 五、五、G蛋白偶聯(lián)受體與藥物成癮性疾病蛋白偶聯(lián)受體與藥物成癮性疾病 嗎啡類藥物的嗎啡類藥物的鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用和和成癮性成癮性是是 通過通過G蛋白偶聯(lián)受體而完成其信號傳導過程的。蛋白偶聯(lián)受體而完成其信號傳導過程的。嗎啡成癮性嗎啡成癮性: : 嗎啡受體的嗎

25、啡受體的去敏感性調(diào)控去敏感性調(diào)控是其成癮性的主要機制。是其成癮性的主要機制。過去認為：過去認為： 嗎啡耐受性是嗎啡受體去敏感所導致的嗎啡耐受性是嗎啡受體去敏感所導致的受體功能喪失受體功能喪失；最近研究表明：最近研究表明： 亦與嗎啡受體的數(shù)目減少及亦與嗎啡受體的數(shù)目減少及 AC活化所引起活化所引起磷酸化狀態(tài)持續(xù)有關；磷酸化狀態(tài)持續(xù)有關； 神經(jīng)細胞長期暴露于嗎啡中神經(jīng)細胞長期暴露于嗎啡中, 受體偶聯(lián)的受體偶聯(lián)的G G蛋白由原來以蛋白由原來以G Gi i抑制效應為抑制效應為主導的信號轉(zhuǎn)變?yōu)橐灾鲗У男盘栟D(zhuǎn)變?yōu)橐訥 G的刺激作用為主導的信號。的刺激作用為主導的信號。 由于嗎啡受體偶聯(lián)的由于嗎啡受體偶聯(lián)的

26、Gas蛋白過度活化，導致蛋白過度活化，導致AC活化所引起活化所引起cAMP升高使升高使磷酸化狀態(tài)持續(xù)磷酸化狀態(tài)持續(xù), ,會導致蛋白激酶系統(tǒng)的級聯(lián)活化會導致蛋白激酶系統(tǒng)的級聯(lián)活化(PKA、PKC、和、和GRKs等等)。 嗎啡受體信號系統(tǒng)在長期暴露于信號后有極大的可塑性。嗎啡受體信號系統(tǒng)在長期暴露于信號后有極大的可塑性。 第三節(jié)第三節(jié) 單次跨膜受體異常與疾病單次跨膜受體異常與疾病 癌基因產(chǎn)物癌基因產(chǎn)物是該類受體介導的信號傳導途徑中是該類受體介導的信號傳導途徑中的重要分子。的重要分子。 此途徑多介導與細胞生長分化密切相關的細胞此途徑多介導與細胞生長分化密切相關的細胞外信息，其突變往往會導致細胞外信息

27、，其突變往往會導致細胞生長過度生長過度或或分化障分化障礙礙，具體表現(xiàn)為，具體表現(xiàn)為遺傳性疾病遺傳性疾病和和腫瘤腫瘤等等一、單次跨膜受體介導的信號通路異常相關遺傳病一、單次跨膜受體介導的信號通路異常相關遺傳?。ㄒ唬ㄒ唬┦荏w受體基因突變引起基因突變引起先天性糖尿病先天性糖尿?。òl(fā)生在（發(fā)生在亞基）亞基）I I型型基因基因調(diào)控區(qū)突變調(diào)控區(qū)突變造成胰島素受體造成胰島素受體mRNAmRNA減少；減少；IIII型型基因基因內(nèi)含子剪切位點突變內(nèi)含子剪切位點突變，使受體，使受體mRNAmRNA前體剪接錯誤，前體剪接錯誤，或靠近或靠近N N末端的末端的亞基基因突變，受體不能正確折疊，造成翻譯亞基基因突變，受體

28、不能正確折疊，造成翻譯后加工及運輸障礙使膜上受體數(shù)目減少；后加工及運輸障礙使膜上受體數(shù)目減少；III型型受體的受體的配體結(jié)合區(qū)基因編碼區(qū)的突變配體結(jié)合區(qū)基因編碼區(qū)的突變導致的受體與胰島素的親導致的受體與胰島素的親和力下降或增加；和力下降或增加；IV型型受體的受體的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域基因突變酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域基因突變引起的催化活性降低；引起的催化活性降低；V型型基因突變引起的基因突變引起的受體穩(wěn)定性下降受體穩(wěn)定性下降而導致的受體數(shù)目減少。而導致的受體數(shù)目減少。 除單基因突變外，胰島素受體基因多態(tài)性與胰島素依賴除單基因突變外，胰島素受體基因多態(tài)性與胰島素依賴性糖尿病易感性密切相關。性糖尿病易感性密切相

29、關。（二）遺傳性免疫缺陷?。ǘ┻z傳性免疫缺陷病 Brutons綜合征綜合征（1952） 人類人類X染色體連鎖低染色體連鎖低球蛋白血癥（球蛋白血癥（XLAXLA） 體液免疫缺陷病體液免疫缺陷病 男性發(fā)病，表現(xiàn)為外周血成熟男性發(fā)病，表現(xiàn)為外周血成熟B B細胞明顯減少，細胞明顯減少，血清中幾乎測不到血清中幾乎測不到IgIg。致病基因致病基因btkbtk原因：原因：B B細胞分化阻斷細胞分化阻斷 單基因遺傳病，單基因遺傳病，btkbtk編碼胞漿中酪氨酸蛋白激酶編碼胞漿中酪氨酸蛋白激酶BtkBtk（BrutonsBrutons tryosinetryosine kinasekinase）基因突變）基因

30、突變 （406406個家族發(fā)現(xiàn)個家族發(fā)現(xiàn)303303種堿基置換、缺失或插入突變）。種堿基置換、缺失或插入突變）。 BtkBtk參與參與B B細胞抗原受體和一些作用于細胞抗原受體和一些作用于B B細胞的細細胞的細胞因子受體介導的信號傳導過程，突變導致胞因子受體介導的信號傳導過程，突變導致B B淋巴細淋巴細胞發(fā)育不全，抗體產(chǎn)生障礙。胞發(fā)育不全，抗體產(chǎn)生障礙。 常染色體隱性遺傳性聯(lián)合免疫缺陷病JAK3突變二、單次跨膜受體與炎癥和應激反應二、單次跨膜受體與炎癥和應激反應細胞應激反應細胞應激反應： 對紫外線和放射性照射、滲透壓改變、熱休克、蛋白質(zhì)合對紫外線和放射性照射、滲透壓改變、熱休克、蛋白質(zhì)合成抑制

31、；細菌毒素、化學物質(zhì)等。成抑制；細菌毒素、化學物質(zhì)等。 酪氨酸蛋白激酶在炎癥反應種具重要的調(diào)節(jié)作用酪氨酸蛋白激酶在炎癥反應種具重要的調(diào)節(jié)作用 局部炎癥：動脈粥樣硬化、銀屑病局部炎癥：動脈粥樣硬化、銀屑病 全身炎癥：敗血癥、敗血性休克全身炎癥：敗血癥、敗血性休克 TPK活性升高報道活性升高報道 主要涉及信號是主要涉及信號是MAPK超家族成員超家族成員p38、JNK。 三、單次跨膜受體與腫瘤三、單次跨膜受體與腫瘤（一）表達（一）表達生長因子樣生長因子樣物質(zhì)物質(zhì) 例如，例如，sis癌基因的表達產(chǎn)物與癌基因的表達產(chǎn)物與PDGF鏈高度同源，鏈高度同源，int-2癌基因蛋白與成纖維細胞生長因子結(jié)構(gòu)相似癌基

32、因蛋白與成纖維細胞生長因子結(jié)構(gòu)相似。 此類癌基因激活可使生長因子樣物質(zhì)生成增多，以自分此類癌基因激活可使生長因子樣物質(zhì)生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激細胞增殖。泌或旁分泌方式刺激細胞增殖。 在人神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤、骨肉瘤和纖維肉瘤中均可見在人神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤、骨肉瘤和纖維肉瘤中均可見sis基因異?；虍惓＃ǘ┍磉_（二）表達生長因子受體類生長因子受體類蛋白蛋白 例如，例如，erb-B癌基因編碼的變異型癌基因編碼的變異型EGF受體，缺乏與配體受體，缺乏與配體結(jié)合的膜外區(qū)，但在沒有結(jié)合的膜外區(qū)，但在沒有EGF存在的條件下，就可持續(xù)激活存在的條件下，就可持續(xù)激活下游的增殖信號。下游的增殖信號。 在人

33、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢腫瘤中已發(fā)現(xiàn)在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢腫瘤中已發(fā)現(xiàn)EGF受受體的過度表達；在卵巢腫瘤亦可見體的過度表達；在卵巢腫瘤亦可見PDGF受體高表達，且這受體高表達，且這些受體的表達與預后呈負相關些受體的表達與預后呈負相關。（三）表達（三）表達蛋白激酶蛋白激酶類類 例如，例如，src癌基因產(chǎn)物具有較高的癌基因產(chǎn)物具有較高的TPK活性，在某些腫活性，在某些腫瘤中其表達增加，可催化下游信號轉(zhuǎn)導分子的酪氨酸磷酸化，瘤中其表達增加，可催化下游信號轉(zhuǎn)導分子的酪氨酸磷酸化，促進細胞異常增殖。促進細胞異常增殖。 此外，還使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵此外，還使糖酵解酶磷酸化，糖

34、酵解酶活性增加，糖酵解增強是腫瘤細胞的代謝特點之一。解增強是腫瘤細胞的代謝特點之一。 mos、raf癌基因編碼癌基因編碼絲絲/蘇氨酸蛋白激酶蘇氨酸蛋白激酶類產(chǎn)物，其可類產(chǎn)物，其可促進促進MAPK磷酸化，進而促進核內(nèi)癌基因表達。磷酸化，進而促進核內(nèi)癌基因表達。（四）表達（四）表達核內(nèi)蛋白核內(nèi)蛋白類類 某些癌基因如某些癌基因如myc、fos、jun的表達產(chǎn)物位于核內(nèi)，能的表達產(chǎn)物位于核內(nèi)，能與與DNA結(jié)合，具有直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性的轉(zhuǎn)錄因子樣作用。結(jié)合，具有直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性的轉(zhuǎn)錄因子樣作用。 過度表達的癌基因可引起腫瘤發(fā)生，如高表達的過度表達的癌基因可引起腫瘤發(fā)生，如高表達的jun蛋白蛋白與與fos蛋

35、白與蛋白與DNA上的上的AP-1位點結(jié)合，激活基因轉(zhuǎn)錄，促進位點結(jié)合，激活基因轉(zhuǎn)錄，促進腫瘤發(fā)生。腫瘤發(fā)生。 信號轉(zhuǎn)導異常與疾病的關系已有一些初步認識信號轉(zhuǎn)導異常與疾病的關系已有一些初步認識今后研究方向：今后研究方向： （1）在對信號轉(zhuǎn)導機制認識的基礎上，認識更多）在對信號轉(zhuǎn)導機制認識的基礎上，認識更多疾病的信號轉(zhuǎn)導疾病的信號轉(zhuǎn)導異常機制異常機制； （2）發(fā)現(xiàn)與疾病相關的信號轉(zhuǎn)導分子）發(fā)現(xiàn)與疾病相關的信號轉(zhuǎn)導分子基因突變基因突變； （3）更加深入認識信號轉(zhuǎn)導分子多基因突變或基）更加深入認識信號轉(zhuǎn)導分子多基因突變或基因多態(tài)性與心血管疾病、糖尿病和腫瘤的因多態(tài)性與心血管疾病、糖尿病和腫瘤的關系關系

36、； （4）在確認疾病信號轉(zhuǎn)導分子異常的基礎上發(fā)展）在確認疾病信號轉(zhuǎn)導分子異常的基礎上發(fā)展信號轉(zhuǎn)導信號轉(zhuǎn)導藥物藥物。第四節(jié)第四節(jié) 分子靶向治療藥物與信號轉(zhuǎn)導途徑分子靶向治療藥物與信號轉(zhuǎn)導途徑1有關藥物：用于臨床或已進入III期的藥物1.1 單克隆抗體： 通過識別受體的胞外可辨區(qū)，競爭性地與配體結(jié)合，抑制信號傳導系統(tǒng)的激活，從而抑制腫瘤細胞的增殖（1）抗EGFR 的單克隆抗體；（2）抗HER- 2 （TPK）單抗； HER2 /neu受體又名erbB2 ,是EGFR受體家族成員中的第 2號 ,在許多上皮腫瘤 ,尤其是乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和鼻咽癌中過度表達 （3）抗CD（白細胞分化抗原） 的單抗

37、; CD22在B細胞腫瘤表達過度（4）血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑。1.2 小分子化合物： 小分子化合物能進入細胞內(nèi)，干擾ATP 結(jié)合，抑制酪氨酸激酶的活性，阻斷激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，徹底阻斷異常酪氨酸激酶的信號傳導。（1）小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑；EGFR 受體家族抑制劑。 EGFR也稱HER1 或ErbB.1，屬HER受體家族。小分子EFGR-TK 抑制劑，其基本結(jié)構(gòu)為quinazoline，可以進入細胞內(nèi)與受體酪氨酸殘基上的ATP 位點競爭性結(jié)合，抑制受體酪氨酸激酶活性。（2）Bcr- Abl 酪氨酸激酶抑制劑；（3）多靶點激酶抑制劑。用于臨床的針對重要

38、靶點的抑制劑用于臨床的針對重要靶點的抑制劑1.吉非替尼吉非替尼(小分子化合物小分子化合物）局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺腫瘤（局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺腫瘤（NSCLC）患者。通過）患者。通過抑制抑制EGFR 酪氨酪氨酸磷酸化酸磷酸化阻斷阻斷EGFR 信號傳遞系統(tǒng)，將位于下游的信號傳遞系統(tǒng)，將位于下游的Ras 系統(tǒng)、系統(tǒng)、P13K/AKT 系統(tǒng)、系統(tǒng)、PLC/PKC 系統(tǒng)功能封閉，從而抑制細胞生長。除此系統(tǒng)功能封閉，從而抑制細胞生長。除此之外，吉非替尼還有抑制微血管生成、調(diào)節(jié)細胞周期和增加化療敏感度之外，吉非替尼還有抑制微血管生成、調(diào)節(jié)細胞周期和增加化療敏感度的作用。的作用。2. 埃羅替尼（埃羅替

39、尼（Erlotinib，OSI-774，商品名，商品名Tarceva） (小分子化合物小分子化合物：治：治療無效的晚期療無效的晚期NSCLC 的二線或三線治療用藥，對腫瘤細胞的的二線或三線治療用藥，對腫瘤細胞的EGFR自自身磷酸化也有明顯的抑制作用，是可逆的身磷酸化也有明顯的抑制作用，是可逆的ATP 競爭性抑制劑競爭性抑制劑。同時，埃。同時，埃羅替尼還可羅替尼還可誘導細胞周期抑制蛋白誘導細胞周期抑制蛋白P27 的表達，使腫瘤細胞阻滯于的表達，使腫瘤細胞阻滯于G1 期。期。3. Lapatinib（GW572016） (小分子化合物小分子化合物：晚期乳腺癌，酪氨酸和磷酸：晚期乳腺癌，酪氨酸和磷酸

40、根轉(zhuǎn)移酶根轉(zhuǎn)移酶雙重抑制劑雙重抑制劑，對，對ErbB1 和和ErbB2 兩種受體均具有顯著的抑制兩種受體均具有顯著的抑制作用，其創(chuàng)新性在于能抑制兩種類型的磷酸根轉(zhuǎn)移酶，從而顯示了比其作用，其創(chuàng)新性在于能抑制兩種類型的磷酸根轉(zhuǎn)移酶，從而顯示了比其他僅能抑制一種酶的藥物更好的療效。他僅能抑制一種酶的藥物更好的療效。4. 西妥昔單抗（西妥昔單抗（Erbitux，Cetuximab，EKB-569 或或IMC- C22）：是針對）：是針對EGFR 的人源化人鼠的人源化人鼠嵌合性單克隆抗體嵌合性單克隆抗體，與，與多種化療藥物有相加或協(xié)同作用，可增強腫瘤細胞的放療敏多種化療藥物有相加或協(xié)同作用，可增強腫瘤

41、細胞的放療敏感性，且耐受性好、毒性低。感性，且耐受性好、毒性低。5. Genistein（金雀異黃素）及（金雀異黃素）及tyrphostin AG1478： 對對HT- 29結(jié)腸癌細胞的增殖具有明顯的抑制作用，結(jié)腸癌細胞的增殖具有明顯的抑制作用， 其為其為一種非選擇性一種非選擇性TKIs；而；而Tyrphostin AG1478 則為選擇性則為選擇性TKIs。這兩種藥物能不同程度地抑制肺癌、乳腺癌、前列腺。這兩種藥物能不同程度地抑制肺癌、乳腺癌、前列腺癌等生長。癌等生長。6. HIK-272 (小分子化合物小分子化合物：對乳腺癌有療效，臨床前研究顯：對乳腺癌有療效，臨床前研究顯示，示，HKI-

42、272對第一代對第一代TKIs 耐藥的耐藥的NSCLC 可能有獨特的療可能有獨特的療效，此研究正在開展。效，此研究正在開展。7. Bcr-Abl、c-kit 酪氨酸激酶小分子抑制劑酪氨酸激酶小分子抑制劑 慢性粒細胞白血病慢性粒細胞白血病CML具有具有Ph 染色體染色體t（9；22）（）（q34；q11），形成），形成BCR/ABL 融合基因，該融合基因編碼融合基因，該融合基因編碼BCR/ABL 癌蛋白，具有很強的酪氨酸激酶活性，可抑制髓系細胞的黏附和癌蛋白，具有很強的酪氨酸激酶活性，可抑制髓系細胞的黏附和凋亡，促使細胞不依賴于細胞生長因子而過度增殖。凋亡，促使細胞不依賴于細胞生長因子而過度增殖。抑制劑作用的分子機制抑制劑作用的分子機制: ATP 競爭性抑制劑，阻滯競爭性抑制劑，阻滯TK 的磷酸化，抑制的磷酸化，抑制BCR-ABL 表達。表達。7.1 甲磺酸伊馬替尼（甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate，Gleevec，又名，又名STI571、CGP57148B）：適應證為）：適應證為CML加速期、急變期和慢性期干擾素加速期、急變期和慢性期干擾素耐藥的患者和不能手術的胃腸道基質(zhì)瘤（耐藥的患者和不能手術的胃腸道基質(zhì)瘤（GIST）。）。7.2