新版GMP的主要變化與對策 XXXX08-1

1、1新版新版GMPGMP的主要變化與對策的主要變化與對策 （1 1）2010.8 2010.8 北京賽科北京賽科 2主要內(nèi)容主要內(nèi)容第一部分：新GMP修訂的背景與過程第二部分：新版GMP與98版之間的主要變化第三部分：新版GMP實施的對策3第一部分：新第一部分：新GMP修訂的背景與過程修訂的背景與過程4從從“欣弗欣弗”事件給我們的啟示？事件給我們的啟示？n藥品生產(chǎn)的目標是什么？n藥品風險意識n有什么風險?n從哪兒來? n對什么有影響?n嚴重程度怎樣? n我們?nèi)绾螒獙? n藥品生產(chǎn)風險控制技術是一項系統(tǒng)工程n藥物開發(fā)n工藝開發(fā)n設施、設備n生產(chǎn)過程控制nQC檢驗5什么是什么是GMP？n藥品生產(chǎn)質(zhì)量

2、管理規(guī)范nGMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的簡稱。n是在生產(chǎn)全過程中，用科學、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學管理方法。6現(xiàn)代藥品生產(chǎn)的特點現(xiàn)代藥品生產(chǎn)的特點n原料、輔料品種多，消耗大；n采用機械化生產(chǎn)方式，擁有比較復雜的技術裝備；n藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的復雜性、綜合性；n產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴格；n生產(chǎn)管理法制化。7實施實施GMP的目的的目的n保證藥品質(zhì)量保證藥品質(zhì)量n防止生產(chǎn)中的污染、混淆、交叉污染和防止生產(chǎn)中的污染、混淆、交叉污染和人為差錯的產(chǎn)生。人為差錯的產(chǎn)生。污染、混淆和人為差錯8GMP認證過程中遇到的問題？認證過程中遇到的問題

3、？n工藝實現(xiàn)不了n工藝參數(shù)不合理n生產(chǎn)與工藝要求不匹配n缺乏有效的工藝控制裝置n生產(chǎn)操作n設備與工藝要求有差異n生產(chǎn)效率低n生產(chǎn)能力不平衡n勞動強度大n清潔與滅菌n缺乏SIP和CIPn清潔方法沒有深入研究n檢驗方法與質(zhì)量標準n檢驗方法的專屬性、檢出限、定量限、線性、檢測范圍、穩(wěn)定性、通用性、粗放度、n方法驗證n過程控制項目、范圍9GMP認證過程中遇到的問題？認證過程中遇到的問題？n工程n設備、設施需求不明確n盲目設計n遺留問題n文件/資料n缺乏n遺失n系統(tǒng)性差10質(zhì)量的進步質(zhì)量的進步n質(zhì)量控制：檢查/檢驗n質(zhì)量保證：預防n質(zhì)量管理：設計、開發(fā)、執(zhí)行n質(zhì)量體系：全面的質(zhì)量管理11質(zhì)量管理與質(zhì)量管

4、理與GMP的發(fā)展歷史的發(fā)展歷史質(zhì)量的進步質(zhì)量的進步質(zhì)量控制：檢查與檢驗質(zhì)量保證：預防質(zhì)量管理：設計、開發(fā)、執(zhí)行質(zhì)量體系：全面GMPICH Q8 藥物開發(fā)ICH Q9 質(zhì)量風險管理ICH Q10制藥質(zhì)量體系12目前我們在哪里？目前我們在哪里？n建立區(qū)域性的GMPs 1970sn制訂ISO9000標準 1980snFDA21實踐計劃 2002snICH質(zhì)量遠景（Q8、Q9、Q10） 2003snFDA質(zhì)量體系指南 2006snICHQ10藥品管理體系 2008?13GMP修訂的準備修訂的準備n2005年國內(nèi)外GMP標準對比調(diào)研n回顧了我國實施GMP的情況n詳細闡述了世界主要國家和國際組織的GMP現(xiàn)

5、狀與特點n對我國GMP修訂的指導思想、參照標準、GMP的框架和具體內(nèi)容提出了建議 14GMP修訂的過程修訂的過程n2009年5月調(diào)研n吉林、陜西、四川和江蘇n無菌制劑、生物制品、中藥制劑n2009年7月部分省的企業(yè)討論n2009年9月頒布征求意見稿n2009年11月討論修訂n2009年12月頒布征求意見稿15GMP修訂的指導思想修訂的指導思想n在科學性上反映當代的藥品生產(chǎn)科學技術水平和監(jiān)管經(jīng)驗；n在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依；n在先進性上有助于藥品的安全有效和質(zhì)量可控；n在系統(tǒng)性上體現(xiàn)內(nèi)容相輔，完整嚴密；n在經(jīng)濟上考慮投資能夠在藥品質(zhì)量和安全方面獲得收益。16GMP修訂的原則修訂的

6、原則原則一：力求結(jié)構(gòu)嚴謹，原則二：責權分明，原則三：概念定義清晰，原則四：語言平實易懂，原則五：注重科學性，原則六：強調(diào)指導性。 17新版新版GMP框架框架GMPGMP基本要求基本要求無菌藥品無菌藥品原料藥原料藥生物制品生物制品血液制品血液制品中藥制劑中藥制劑放射性藥品放射性藥品醫(yī)用氣體醫(yī)用氣體中藥飲片中藥飲片確認和驗證確認和驗證計算機系統(tǒng)計算機系統(tǒng)原輔料和包裝材原輔料和包裝材料的取樣料的取樣參數(shù)放行參數(shù)放行藥用輔料藥用輔料18新版新版GMP的主要特點的主要特點 強調(diào)了指導性、可操作性和可檢查性強調(diào)了指導性、可操作性和可檢查性 ；n強調(diào)系統(tǒng)性和流程性強調(diào)系統(tǒng)性和流程性n強調(diào)文件化的質(zhì)量保證體系

7、強調(diào)文件化的質(zhì)量保證體系n各個關鍵環(huán)節(jié)的基本要求n強調(diào)驗證是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基礎強調(diào)驗證是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基礎n驗證要求貫穿各個章節(jié)n強調(diào)風險控制是各個關鍵環(huán)節(jié)的控制目標強調(diào)風險控制是各個關鍵環(huán)節(jié)的控制目標n各章節(jié)的原則制定19202122與與98版之間的變化版之間的變化23符合要求有效運行持續(xù)改善追求卓越GMP執(zhí)行水平GMP意識正確的能力正確的態(tài)度正確的方法24第二部分：新版第二部分：新版GMP與與98版之間版之間的主要變化的主要變化25第二章第二章 質(zhì)量管理質(zhì)量管理第一節(jié)第一節(jié) 原則原則第二節(jié)第二節(jié) 質(zhì)量保證質(zhì)量保證第三節(jié)第三節(jié) 質(zhì)量控制質(zhì)量控制第四節(jié)第四節(jié) 風險管理風險管理26n新增章節(jié)新增

8、章節(jié)n作為作為GMP編寫總的框架和綱領，闡述質(zhì)編寫總的框架和綱領，闡述質(zhì)量保證、量保證、GMP、質(zhì)量控制的關系、質(zhì)量控制的關系n提出質(zhì)量風險管理的管理理念提出質(zhì)量風險管理的管理理念27第一節(jié)：原則第一節(jié)：原則第八條第八條 企業(yè)應建立并實施符合質(zhì)量管理體系要求的質(zhì)量企業(yè)應建立并實施符合質(zhì)量管理體系要求的質(zhì)量目標，將藥品注冊中有關安全、有效和質(zhì)量可控的所目標，將藥品注冊中有關安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、發(fā)運的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品適用于預定的用發(fā)運的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品適用于預定的用途，符合注冊批準或

9、規(guī)定要求和質(zhì)量標準。途，符合注冊批準或規(guī)定要求和質(zhì)量標準。 第九條第九條 企業(yè)高層管理人員應確保實現(xiàn)既定的質(zhì)量目標，企業(yè)高層管理人員應確保實現(xiàn)既定的質(zhì)量目標，各部門不同層次的人員以及供應商、經(jīng)銷商應共同參各部門不同層次的人員以及供應商、經(jīng)銷商應共同參與并承擔各自的責任。與并承擔各自的責任。 第十條第十條 企業(yè)應配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設企業(yè)應配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設施和設備，為實現(xiàn)質(zhì)量目標提供必要的條件。施和設備，為實現(xiàn)質(zhì)量目標提供必要的條件。 28第二節(jié)：質(zhì)量保證第二節(jié)：質(zhì)量保證第十一條第十一條 質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，質(zhì)量保證是質(zhì)量管

10、理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，應以完整的文件形式明確規(guī)定，并監(jiān)控其有效性。應以完整的文件形式明確規(guī)定，并監(jiān)控其有效性。第十二條第十二條 質(zhì)量保證應確保符合下列要求：質(zhì)量保證應確保符合下列要求：1. 藥品的設計與研發(fā)應考慮本規(guī)范的要求；藥品的設計與研發(fā)應考慮本規(guī)范的要求；2. 明確規(guī)定生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動，保證本規(guī)范的實施；明確規(guī)定生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動，保證本規(guī)范的實施；3. 明確管理職責；明確管理職責；4. 保證生產(chǎn)以及采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤；保證生產(chǎn)以及采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤；5. 確保中間產(chǎn)品所需的控制以及其它中間控制得到實施；確保中間產(chǎn)品所需的

11、控制以及其它中間控制得到實施；6. 確保驗證的實施；確保驗證的實施；7. 嚴格按各種書面規(guī)程進行生產(chǎn)、檢查、檢驗和復核；嚴格按各種書面規(guī)程進行生產(chǎn)、檢查、檢驗和復核；8. 只有經(jīng)質(zhì)量受權人批準，每批產(chǎn)品符合注冊批準以及藥品生產(chǎn)、控制和放只有經(jīng)質(zhì)量受權人批準，每批產(chǎn)品符合注冊批準以及藥品生產(chǎn)、控制和放行的其它法規(guī)要求后，方可發(fā)運銷售。產(chǎn)品放行審核包括對相關生產(chǎn)文件行的其它法規(guī)要求后，方可發(fā)運銷售。產(chǎn)品放行審核包括對相關生產(chǎn)文件和記錄的檢查以及對偏差的評估；和記錄的檢查以及對偏差的評估；9. 有適當?shù)拇胧┍ＷC貯存、發(fā)運和隨后的各種處理過程中，藥品質(zhì)量在有效有適當?shù)拇胧┍ＷC貯存、發(fā)運和隨后的各種處理

12、過程中，藥品質(zhì)量在有效期內(nèi)不受影響；期內(nèi)不受影響；10. 制定自檢操作規(guī)程，定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。制定自檢操作規(guī)程，定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。29第十三條第十三條 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求：1. 明確規(guī)定生產(chǎn)工藝，系統(tǒng)地回顧并證明其可持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合標準的產(chǎn)明確規(guī)定生產(chǎn)工藝，系統(tǒng)地回顧并證明其可持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合標準的產(chǎn)品；品；2. 關鍵生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過驗證；關鍵生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過驗證；3. 已配備所需的資源，至少包括：已配備所需的資源，至少包括：（1） 具有適當?shù)馁Y質(zhì)并經(jīng)培訓合格的人員；具有適當?shù)馁Y質(zhì)并

13、經(jīng)培訓合格的人員；（2） 足夠的廠房和空間；足夠的廠房和空間；（3） 適用的設備和維修保障；適用的設備和維修保障；（4） 正確的原輔料、包裝材料和標簽；正確的原輔料、包裝材料和標簽；（5） 批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程；批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程；（6） 適當?shù)馁A運條件。適當?shù)馁A運條件。4. 使用清晰準確的文字，制定相關設施的操作規(guī)程；使用清晰準確的文字，制定相關設施的操作規(guī)程；5. 操作人員經(jīng)過培訓，能按操作規(guī)程正確操作；操作人員經(jīng)過培訓，能按操作規(guī)程正確操作；6. 生產(chǎn)全過程有儀器或手工的記錄，工藝規(guī)程和操作規(guī)程所要求的所有步驟均生產(chǎn)全過程有儀器或手工的記錄，工藝規(guī)程和操作規(guī)程所要求的所有步驟均

14、已完成，產(chǎn)品數(shù)量和質(zhì)量符合預期要求，重大偏差經(jīng)過調(diào)查并有完整記錄；已完成，產(chǎn)品數(shù)量和質(zhì)量符合預期要求，重大偏差經(jīng)過調(diào)查并有完整記錄；7. 能夠追溯批產(chǎn)品歷史的完整批記錄和發(fā)運記錄，應妥善保存、便于查閱；能夠追溯批產(chǎn)品歷史的完整批記錄和發(fā)運記錄，應妥善保存、便于查閱；8. 盡可能降低藥品發(fā)運的質(zhì)量風險；盡可能降低藥品發(fā)運的質(zhì)量風險；9. 建立藥品召回系統(tǒng)，可召回任何一批已發(fā)運銷售的產(chǎn)品；建立藥品召回系統(tǒng)，可召回任何一批已發(fā)運銷售的產(chǎn)品；10. 審查藥品的投訴，調(diào)查導致質(zhì)量缺陷的原因，并采取措施，防止再次發(fā)生審查藥品的投訴，調(diào)查導致質(zhì)量缺陷的原因，并采取措施，防止再次發(fā)生類似的質(zhì)量缺陷。類似的質(zhì)量

15、缺陷。 30第十四條第十四條 質(zhì)量控制包括相應的組織機構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗質(zhì)量控制包括相應的組織機構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要及相關的檢驗，確認其質(zhì)等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要及相關的檢驗，確認其質(zhì)量符合要求后，方可使用或發(fā)運。量符合要求后，方可使用或發(fā)運。 第十五條第十五條 質(zhì)量控制的基本要求：質(zhì)量控制的基本要求：1. 應配備適當?shù)脑O施、儀器、設備和經(jīng)過培訓的人員，有效、可靠應配備適當?shù)脑O施、儀器、設備和經(jīng)過培訓的人員，有效、可靠地完成所有質(zhì)量控制的相關活動；地完成所有質(zhì)量控制的相關活動；2. 應有批準的操作規(guī)程，用于原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待

16、包應有批準的操作規(guī)程，用于原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的取樣、檢查、檢驗以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，必要裝產(chǎn)品和成品的取樣、檢查、檢驗以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，必要時進行環(huán)境監(jiān)測，以符合本規(guī)范的要求；時進行環(huán)境監(jiān)測，以符合本規(guī)范的要求；3. 由經(jīng)授權的人員按規(guī)定的方法對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、由經(jīng)授權的人員按規(guī)定的方法對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣；待包裝產(chǎn)品和成品取樣；4. 檢驗方法應經(jīng)過驗證或確認；檢驗方法應經(jīng)過驗證或確認；5. 應有儀器或手工記錄，表明所需的取樣、檢查、檢驗均已完成，應有儀器或手工記錄，表明所需的取樣、檢查、檢驗均已完成，偏差應有完整的記錄并

17、經(jīng)過調(diào)查；偏差應有完整的記錄并經(jīng)過調(diào)查；6. 物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質(zhì)量標準進行檢查物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質(zhì)量標準進行檢查和檢驗，并有記錄；和檢驗，并有記錄；7. 物料和最終包裝的成品應有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗；物料和最終包裝的成品應有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗；除最終包裝容器過大的成品外，成品的留樣包裝應與最終包裝相除最終包裝容器過大的成品外，成品的留樣包裝應與最終包裝相同。同。 31第四節(jié)：風險管理第四節(jié)：風險管理第十六條第十六條 質(zhì)量風險管理是對整個產(chǎn)品生命周期質(zhì)量風險管理是對整個產(chǎn)品生命周期進行質(zhì)量風險的識別、評估、控制、溝通、回進行

18、質(zhì)量風險的識別、評估、控制、溝通、回顧的系統(tǒng)過程，運用時可采用前瞻或回顧的方顧的系統(tǒng)過程，運用時可采用前瞻或回顧的方式。式。 第十七條第十七條 應根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進應根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，并將質(zhì)量風險與保護患者的最終目標行評估，并將質(zhì)量風險與保護患者的最終目標相關聯(lián)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。相關聯(lián)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 第十八條第十八條 質(zhì)量風險管理應與存在風險的級別相質(zhì)量風險管理應與存在風險的級別相適應，確定相應的方法、措施、形式和文件。適應，確定相應的方法、措施、形式和文件。 32第三章第三章 機構(gòu)與人員機構(gòu)與人員第一節(jié)第一節(jié) 原則原則第二節(jié)第二節(jié) 關鍵人員關鍵人員第三節(jié)第

19、三節(jié) 培訓培訓第四節(jié)第四節(jié) 人員衛(wèi)生人員衛(wèi)生33主要變化：人員與機構(gòu)主要變化：人員與機構(gòu)n設置關鍵人員：設置關鍵人員：n企業(yè)負責人、生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)企業(yè)負責人、生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人（產(chǎn)品放行責任人）量受權人（產(chǎn)品放行責任人）n企業(yè)負責人的職責企業(yè)負責人的職責n生產(chǎn)、質(zhì)量負責人的職責生產(chǎn)、質(zhì)量負責人的職責n獨立職責獨立職責n共同質(zhì)量職責共同質(zhì)量職責34第二十三條第二十三條 關鍵人員至少應包括企業(yè)負責人、生產(chǎn)管關鍵人員至少應包括企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權人。關鍵人理負責人、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權人。關鍵人員應為企業(yè)的全職人員。員應為企業(yè)的全職人員

20、。 質(zhì)量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人不得互相兼質(zhì)量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人不得互相兼任。質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權人可以兼任。任。質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權人可以兼任。第二十四條第二十四條 企業(yè)負責人企業(yè)負責人 企業(yè)負責人是藥品質(zhì)量的主要責任人。為確企業(yè)負責人是藥品質(zhì)量的主要責任人。為確保企業(yè)實現(xiàn)質(zhì)量目標并按照本規(guī)范要求生產(chǎn)藥品，保企業(yè)實現(xiàn)質(zhì)量目標并按照本規(guī)范要求生產(chǎn)藥品，企業(yè)負責人應負責提供必要的資源配置，合理計劃、企業(yè)負責人應負責提供必要的資源配置，合理計劃、組織和協(xié)調(diào)，不得干擾和妨礙質(zhì)量管理部門獨立履組織和協(xié)調(diào)，不得干擾和妨礙質(zhì)量管理部門獨立履行其職責。行其職責。35第二十五條第二十五條 生

21、產(chǎn)管理負責人生產(chǎn)管理負責人1.資質(zhì)資質(zhì)生產(chǎn)管理負責人應至少具有藥學或相關專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)生產(chǎn)管理負責人應至少具有藥學或相關專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少三年從事藥品生產(chǎn)的實踐技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少三年從事藥品生產(chǎn)的實踐經(jīng)驗和至少一年的藥品生產(chǎn)管理工作經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品經(jīng)驗和至少一年的藥品生產(chǎn)管理工作經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關的專業(yè)知識培訓。相關的專業(yè)知識培訓。2. 生產(chǎn)管理負責人應履行的主要職責：生產(chǎn)管理負責人應履行的主要職責：（1）確保藥品按工藝規(guī)程和操作規(guī)程生產(chǎn)、貯存，以保證藥品質(zhì)量；）確保藥品按工藝規(guī)程和操作規(guī)程生產(chǎn)、貯存，以保證藥

22、品質(zhì)量；（2）確保嚴格執(zhí)行工藝規(guī)程和生產(chǎn)操作相關的各種操作規(guī)程；）確保嚴格執(zhí)行工藝規(guī)程和生產(chǎn)操作相關的各種操作規(guī)程；（3）確保批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄經(jīng)過指定人員審核并送交質(zhì)量管）確保批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄經(jīng)過指定人員審核并送交質(zhì)量管理部門；理部門；（4）確保廠房和設備的維護保養(yǎng)，以保持其良好的運行狀態(tài)；）確保廠房和設備的維護保養(yǎng)，以保持其良好的運行狀態(tài)；（5）確保完成各種必要的驗證工作；）確保完成各種必要的驗證工作；（6）確保生產(chǎn)相關人員經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據(jù)）確保生產(chǎn)相關人員經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓內(nèi)容。實際需要調(diào)整培訓內(nèi)容。 36第二十六條第二

23、十六條 質(zhì)量管理負責人質(zhì)量管理負責人1.資質(zhì)資質(zhì)質(zhì)量管理負責人應至少具有藥學或相關專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥質(zhì)量管理負責人應至少具有藥學或相關專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理實踐經(jīng)驗和至少一年的藥品質(zhì)量管師資格），具有至少五年的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理實踐經(jīng)驗和至少一年的藥品質(zhì)量管理工作經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關的專業(yè)知識培訓。理工作經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關的專業(yè)知識培訓。2. 質(zhì)量管理負責人應履行的主要職責：質(zhì)量管理負責人應履行的主要職責：（1）確保原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品符合注冊批準的要求和）確保原輔料、包裝材

24、料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品符合注冊批準的要求和質(zhì)量標準；質(zhì)量標準；（2）確保完成和監(jiān)督批記錄的放行審核；）確保完成和監(jiān)督批記錄的放行審核；（3）確保完成所有必要的檢驗；）確保完成所有必要的檢驗；（4）批準質(zhì)量標準、取樣方法、檢驗方法和其它質(zhì)量管理規(guī)程；）批準質(zhì)量標準、取樣方法、檢驗方法和其它質(zhì)量管理規(guī)程；（5）審核和批準所有與質(zhì)量有關的變更；）審核和批準所有與質(zhì)量有關的變更；（6）確保所有重大偏差和檢驗結(jié)果超標已經(jīng)過調(diào)查并得到及時處理；）確保所有重大偏差和檢驗結(jié)果超標已經(jīng)過調(diào)查并得到及時處理；（7）批準并監(jiān)督委托檢驗；）批準并監(jiān)督委托檢驗；（8）監(jiān)督廠房和設備的維護情況，以保持其良好的運行

25、狀態(tài)；）監(jiān)督廠房和設備的維護情況，以保持其良好的運行狀態(tài)；（9）確保完成各種必要的驗證工作，審核和批準驗證方案和報告；）確保完成各種必要的驗證工作，審核和批準驗證方案和報告；（10）確保完成自檢；）確保完成自檢；（11）批準和評估物料的供應商；）批準和評估物料的供應商；（12）確保所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關的投訴已經(jīng)過調(diào)查，并得到及時正確的處理；）確保所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關的投訴已經(jīng)過調(diào)查，并得到及時正確的處理；（13）確保完成產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，提供穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù)；）確保完成產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，提供穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù)；（14）確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；）確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；（15）確保

26、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根）確保質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓內(nèi)容。據(jù)實際需要調(diào)整培訓內(nèi)容。 37第二十七條第二十七條 生產(chǎn)管理負責人和質(zhì)量管理負責人通常有下生產(chǎn)管理負責人和質(zhì)量管理負責人通常有下列共同的質(zhì)量職責：列共同的質(zhì)量職責：（1）審核和批準操作規(guī)程和文件；）審核和批準操作規(guī)程和文件；（2）審核和批準產(chǎn)品的工藝規(guī)程；）審核和批準產(chǎn)品的工藝規(guī)程；（3）監(jiān)督廠區(qū)衛(wèi)生狀況；）監(jiān)督廠區(qū)衛(wèi)生狀況；（4）確保關鍵設備經(jīng)過確認、儀表校準在有效期內(nèi)；）確保關鍵設備經(jīng)過確認、儀表校準在有效期內(nèi)；（5）確保完成生產(chǎn)工藝驗證

27、；）確保完成生產(chǎn)工藝驗證；（6）確保企業(yè)所有相關人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓）確保企業(yè)所有相關人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓內(nèi)容；和繼續(xù)培訓，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓內(nèi)容；（7）批準并監(jiān)督委托生產(chǎn)；）批準并監(jiān)督委托生產(chǎn)；（8）確定和監(jiān)控物料和產(chǎn)品的貯存條件；）確定和監(jiān)控物料和產(chǎn)品的貯存條件；（9）保存記錄；）保存記錄；（10）監(jiān)督本規(guī)范執(zhí)行狀況；）監(jiān)督本規(guī)范執(zhí)行狀況；（11）為監(jiān)控某些影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素而進行檢查、調(diào)）為監(jiān)控某些影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素而進行檢查、調(diào)查和取樣。查和取樣。 38第二十八條第二十八條 質(zhì)量受權人質(zhì)量受權人1.資質(zhì)資質(zhì)質(zhì)量受權人應至少具有藥學或

28、相關專業(yè)大學本科的學歷（或中級專質(zhì)量受權人應至少具有藥學或相關專業(yè)大學本科的學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），至少具有五年藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），至少具有五年藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作。理的實踐經(jīng)驗，從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作。2. 質(zhì)量受權人應具有必要的專業(yè)理論知識，并經(jīng)過與產(chǎn)品放行有關質(zhì)量受權人應具有必要的專業(yè)理論知識，并經(jīng)過與產(chǎn)品放行有關的培訓，方能獨立履行其職責。的培訓，方能獨立履行其職責。3.主要職責：主要職責：（1）必須保證每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關法規(guī)、藥品）必須保證每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗

29、均符合相關法規(guī)、藥品注冊批準或規(guī)定的要求和質(zhì)量標準；注冊批準或規(guī)定的要求和質(zhì)量標準；（2）在任何情況下，質(zhì)量受權人必須在產(chǎn)品放行前對上述第）在任何情況下，質(zhì)量受權人必須在產(chǎn)品放行前對上述第(1)款款的要求作出書面承諾，并納入批記錄。的要求作出書面承諾，并納入批記錄。應制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權人的獨立性，企業(yè)負責人和其他人員應制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權人的獨立性，企業(yè)負責人和其他人員不得干擾質(zhì)量受權人獨立履行職責。不得干擾質(zhì)量受權人獨立履行職責。39第三十五條第三十五條 企業(yè)應采取適當措施，避免傳染病企業(yè)應采取適當措施，避免傳染病或體表有傷口的人員從事直接接觸藥品或?qū)λ幓蝮w表有傷口的人員從事直接接

30、觸藥品或?qū)λ幤焚|(zhì)量有不利影響的生產(chǎn)。品質(zhì)量有不利影響的生產(chǎn)。 第三十六條第三十六條 應限制參觀人員和未經(jīng)培訓的人員應限制參觀人員和未經(jīng)培訓的人員進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)；不可避免時，應事進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)；不可避免時，應事先就個人衛(wèi)生、更衣等要求進行指導。先就個人衛(wèi)生、更衣等要求進行指導。 40第四章第四章 廠房與設施廠房與設施第一節(jié)第一節(jié) 原則原則第二節(jié)第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)區(qū)第三節(jié)第三節(jié) 倉儲區(qū)倉儲區(qū)第四節(jié)第四節(jié) 質(zhì)量控制區(qū)質(zhì)量控制區(qū)41修訂的目的及思路修訂的目的及思路GMP的基本要求：的基本要求：n確保不同劑型和產(chǎn)品生產(chǎn)操作適應性所必須注意的幾個方面：p選址p設計p建造p改造p維護42本章

31、修訂的目的及思路本章修訂的目的及思路n廠房的布局和設計應廠房的布局和設計應:p最小化錯誤風險最小化錯誤風險p易于易于有效清潔有效清潔p易于易于保養(yǎng)維護保養(yǎng)維護p 避免交叉污染和灰塵堆積避免交叉污染和灰塵堆積p 避免避免對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生副作用對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生副作用n人流、物流、工藝流程確保符合邏輯人流、物流、工藝流程確保符合邏輯43本章的修訂的目的及思路本章的修訂的目的及思路強調(diào)：強調(diào)：n設計、建造、維護保養(yǎng)、特定區(qū)域n除無菌藥品外，其他產(chǎn)品的廠房設施基本不需要進行改造；n生產(chǎn)區(qū)共線生產(chǎn)的風險評估 n非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應參照“無菌藥品”附錄

32、中D級潔凈區(qū)的要求設置44本章的修訂的目的及思路本章的修訂的目的及思路強調(diào)：強調(diào)：n根據(jù)風險來確定微生物如何監(jiān)控。n倉儲區(qū)溫濕度監(jiān)測位置應通過溫濕度分局確認來確定。n無菌制劑生產(chǎn)參照“無菌藥品”附錄中潔凈區(qū)的要求設置 45主要變化：廠房與設施主要變化：廠房與設施n增加廠房與設施的總的原則增加廠房與設施的總的原則n防止污染、交叉污染、混淆和差錯的發(fā)生防止污染、交叉污染、混淆和差錯的發(fā)生n根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求n生產(chǎn)廠房的共用廠房、設施、設備的評估生產(chǎn)廠房的共用廠房、設施、設備的評估n與非藥用產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房共用限制要求與非藥用產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房共用限制要求n關鍵的潔凈

33、設施的設計原則的變化關鍵的潔凈設施的設計原則的變化n潔凈等級的變化，采用ISO 14644標準n沒有具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求n不同潔凈等級直接的壓差為10Pan撲塵裝置硬性規(guī)定的取消46主要變化項目主要變化項目第一節(jié)第一節(jié) 原則原則第三十七條 廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護第四十條 應對廠房進行適當維護，應確保維修活動不影響藥品的質(zhì)量。應按照詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消毒。 第四十三條 應采取適當措施，防止未經(jīng)批準人員的進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應作為非本區(qū)工作人員的通道。

34、第四十四條 應保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。47主要變化項目主要變化項目第二節(jié)第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)區(qū)第四十五條 1）應綜合考慮藥品的特性和預定用途等因素，確定共用廠房、生產(chǎn)設施和設備的可行性。第四十五條 5）非藥用產(chǎn)品不得在藥品生產(chǎn)廠房內(nèi)生產(chǎn)。第四十七條 應根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境。48主要變化項目主要變化項目第二節(jié)第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)區(qū)潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級潔凈區(qū)之間的壓差應不低于10帕斯卡，相同潔凈度等級不同功能的操作間之間應保持適當?shù)膲翰钐荻?，以防?/p>

35、污染和交叉污染?？诜后w和固體、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準要求和特性需要采取適宜的微生物監(jiān)控措施。 49主要變化項目主要變化項目第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū)第五十二條 制劑的原輔料稱量通常應在專門設計的稱量室內(nèi)進行。第五十三條 產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應保持相對負壓，應采取專門的措施防止塵埃擴散、避免交叉污染并便于清潔。50主要變化項目主要變化項目第三節(jié)第三節(jié) 倉儲區(qū)倉儲區(qū)第五十九條 高活性的物料或產(chǎn)品應儲存在安全的區(qū)域。第六十條

36、接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域應能保護物料、產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。接收區(qū)的布局和裝備應能確保到貨物料在進入倉儲區(qū)前可對外包裝進行必要的清潔。第六十二條 通常應有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應能防止污染或交叉污染。51主要變化項目主要變化項目第四節(jié)第四節(jié) 質(zhì)量控制區(qū)質(zhì)量控制區(qū)第六十三條 質(zhì)量控制實驗室、中藥標本室通常應與生產(chǎn)區(qū)分開，生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應彼此分開。第六十四條實驗室的設計應確保其適用于預定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品存放以及記錄的保存。第六十六

37、條 處理生物或放射性樣品等特殊物品的實驗室應符合符合國家的有關要求。52第五章第五章 設備設備第一節(jié)第一節(jié) 原則原則第二節(jié)第二節(jié) 設計與安裝設計與安裝第三節(jié)第三節(jié) 維護與維修維護與維修第四節(jié)第四節(jié) 使用、清潔及狀態(tài)標志使用、清潔及狀態(tài)標志第五節(jié)第五節(jié) 校準校準第六節(jié)第六節(jié) 制藥用水制藥用水53修訂的目的及思路修訂的目的及思路強調(diào)：強調(diào)：n設備設計、選型、安裝要求，設計確認作為確認內(nèi)容之一； n設備的清潔，防止污染與交叉污染的一個重要手段,強調(diào)清潔方法的有效性和可重現(xiàn)性n狀態(tài)標識（清潔、未清潔、內(nèi)容物），目的是控制污染；n通過風險分析確定生產(chǎn)和檢驗用的關鍵儀器、關鍵儀表，這些儀器和儀表應進行校準

38、；54修訂的目的及思路修訂的目的及思路強調(diào)：強調(diào)：n強調(diào)標準量值的傳遞與溯源 n自動電子設備功能檢查的重要性，確保功能正常 n制藥用水p65改成70的原因 p原水水質(zhì)定期監(jiān)測，根據(jù)水源和風險確定監(jiān)測指標 p工藝用水的監(jiān)測項目，強調(diào)微生物限度的警戒限、糾偏限 55主要變化：設備主要變化：設備n強化了設備的清洗和存放要求強化了設備的清洗和存放要求n強化了計量校驗的管理強化了計量校驗的管理n校準的概念提出校準的概念提出n失效、失準的計量儀表的控制失效、失準的計量儀表的控制n制藥用水的設計、安裝與運行控制和監(jiān)測措施制藥用水的設計、安裝與運行控制和監(jiān)測措施進行了具體要求進行了具體要求n注射水貯存方式的變

39、化注射水貯存方式的變化n水系統(tǒng)的日常監(jiān)測與趨勢分析水系統(tǒng)的日常監(jiān)測與趨勢分析56主要變化項目主要變化項目第一節(jié)第一節(jié) 原則原則第七十二條 應建立設備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程，并保存相應的操作記錄。第七十三條 應保存設備采購、安裝、確認和驗證、維修和維護、使用、清潔的文件和記錄。57主要變化項目主要變化項目第二節(jié)第二節(jié) 設計與安裝設計與安裝第七十六條選擇適當?shù)那逑础⑶鍧嵲O備，以避免這類設備成為污染源。第七十七條設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。與藥品直接接觸的潤滑劑應盡可能使用食用級。第七十八條生產(chǎn)用模具的采購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢應制定相應操作規(guī)程，設專人專柜

40、保管，并有相應記錄。 58主要變化項目主要變化項目第三節(jié)第三節(jié) 維護與維修維護與維修第八十條應制訂設備的預防性維護計劃和操作規(guī)程，設備的維護和維修應有相應的記錄。第八十一條經(jīng)改造或重大維修的設備應進行重新確認或驗證，符合要求后方可用于生產(chǎn)。 59主要變化項目主要變化項目第四節(jié)第四節(jié) 使用、清潔及狀態(tài)標識使用、清潔及狀態(tài)標識 第八十三條生產(chǎn)設備應在確認的參數(shù)范圍內(nèi)使用。 第八十四條已清潔的生產(chǎn)設備通常應在清潔、干燥的條件下存放。 第八十五條用于藥品生產(chǎn)或檢驗用的主要或關鍵設備，應有使用日志，記錄內(nèi)容包括使用、清潔、維修和維護情況以及日期、時間、所生產(chǎn)及檢驗的藥品名稱、規(guī)格和批號等。60主要變化項

41、目主要變化項目第五節(jié)第五節(jié) 校準校準第九十條 應按照操作規(guī)程和校準計劃定期對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關記錄。應特別注意校準的量程范圍涵蓋實際生產(chǎn)和檢驗的使用范圍。第九十二條 超出校準合格標準的衡器、量具、儀表、記錄和控制的設備以及儀器不得使用。 第九十三條 如在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設備的，應按操作規(guī)程定期進行校準和檢查，確保其操作功能正常。校準和檢查應有相應的記錄。61主要變化項目主要變化項目第六節(jié)第六節(jié) 制藥用水制藥用水第九十九條 純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70以上保溫循環(huán)。第一

42、百條 應按照書面規(guī)程消毒純化水、注射用水管道和及必要時包含其他供水管道，并有相關記錄。操作規(guī)程還應詳細規(guī)定制藥用水微生物污染的警戒限度、糾偏限度和應采取的措施。62設施設計實施方法分析設施設計實施方法分析63GMP廠房的特點廠房的特點n以微粒和微生物為環(huán)境控制對象n對進入潔凈廠房的空氣、人、物應有凈化和消毒設施n廠房設施應具備耐腐蝕、防霉、防濕、便于清洗n應具備快速排出粉塵、有毒有害物質(zhì)措施n應具備降低人為差錯的措施64以微粒和微生物為環(huán)境控制對象n微?？刂频牡燃塶A、B、C、D級n產(chǎn)品類型決定n微生物控制n存在范圍廣n生產(chǎn)速度快n生存能力強65對進入潔凈廠房的空氣、人、物應有凈化和消毒設施n

43、場址選擇n總圖布置n空氣凈化措施n人員凈化措施n物料凈化措施666768廠房物流與結(jié)構(gòu)設計廠房物流與結(jié)構(gòu)設計按照工藝流程和潔凈等級合理布局人流、物流遵循潔凈等級由低向高方向，不同等級之間應設置 緩沖區(qū)域廠房易大跨度設計框架結(jié)構(gòu)設計容易影響設備排放697071727374廠房設施應具備耐腐蝕、防霉、防濕、便廠房設施應具備耐腐蝕、防霉、防濕、便于清洗于清洗n材料的基本要求n發(fā)塵性/耐磨性/耐水性/耐腐蝕性/防霉性/防靜電/耐濕性/光滑性/施工/經(jīng)濟性n材料使用的地點n吊頂n墻面n地面75767778防蟲、防鼠措施防蟲、防鼠措施滅菌燈粘鼠板外窗密封外門密封條7980空氣凈化措施空氣凈化措施n空氣凈化系統(tǒng)的完善空氣凈化系統(tǒng)的完善n不同等級的過濾器的組合不同等級的過濾器的組合n空氣凈化系統(tǒng)的型式要根據(jù)生產(chǎn)工藝要求空氣凈化系統(tǒng)的型式要根據(jù)生產(chǎn)工藝要求/建筑物性質(zhì)建筑物性質(zhì)/空調(diào)負荷變化情況空調(diào)負荷變化情況/溫度溫度/濕度濕度/風速風速/壓力壓力/潔凈度等級進行合理選擇潔凈度等級進行合理選擇n循環(huán)送風與全新風循環(huán)送風與全新風n固體的物料的粉碎、稱量、配料、混合、制粒、壓片、包衣、灌裝等工序n工藝過程產(chǎn)生大量有害物質(zhì)、揮發(fā)性氣體的工序81空氣凈化措施空氣凈化措施n氣流組織的合理性氣流組織的合理性n單向流單向流(層流層流)n非單