第三章藥物的化學結構與藥物代謝 - 新

1、 藥物代謝的酶藥物代謝的酶1第第相的生物轉化相的生物轉化2第第相的生物轉化相的生物轉化3藥物代謝在藥物研究中的作用藥物代謝在藥物研究中的作用4 藥物代謝是指在酶的作用下將藥物（通常是非極藥物代謝是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉變成極性分子，再通過人體的正常系性分子）轉變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外，這已成為藥理學研究的一個重要組統(tǒng)排出體外，這已成為藥理學研究的一個重要組成部分。成部分。 當藥物進入機體后，一方面藥物對機體產生諸多當藥物進入機體后，一方面藥物對機體產生諸多生理作用，即生理作用，即藥效和毒性藥效和毒性；另一方面，機體也對；另一方面，機體也對藥物產生作用，即藥

2、物產生作用，即對藥物的處置對藥物的處置，包括吸收、分，包括吸收、分布、排泄和代謝。布、排泄和代謝。 藥物的代謝通常分為兩相：藥物的代謝通常分為兩相：第第相（相（phase phase ）生物轉化生物轉化和和第第相（相（phase phase ）生物轉化）生物轉化。 第第相主要是官能團化反應，相主要是官能團化反應，在酶的催化下對藥物分子的在酶的催化下對藥物分子的進行氧化、還原、水解和羥化等反應，在藥物分子中引入進行氧化、還原、水解和羥化等反應，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、羧基、巰基和氨或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、羧基、巰基和氨基等。基等。 第第相又稱為結合反應，相

3、又稱為結合反應，將第將第相中藥物產生的極性基團相中藥物產生的極性基團與體內的內源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷與體內的內源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經共價鍵結合，生成極性大、易溶于水和易排出胱甘肽，經共價鍵結合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結合物。體外的結合物。 酶的分類酶的分類細胞色素細胞色素P450酶系（酶系（cytochrome P450 enzyme system）還原酶系（還原酶系（reductase）過氧化物酶和單加氧酶（過氧化物酶和單加氧酶（peroxidases and other monooxygenases）水解酶（水解酶（hydrolas

4、es） 第第相生物轉化是指相生物轉化是指對藥物分子進行官能團化的對藥物分子進行官能團化的反應反應，主要發(fā)生在藥物分子的官能團上，或分子，主要發(fā)生在藥物分子的官能團上，或分子結構中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新結構中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團及改變原有的官能團。的官能團及改變原有的官能團。 氧化反應（氧化反應（oxidationsoxidations） 還原反應（還原反應（reductionsreductions） 脫鹵素反應（脫鹵素反應（dehalogenationdehalogenation） 水解反應（水解反應（hydrolysishydrolysis） 第第相的生

5、物轉化相的生物轉化phase biotransformationphase biotransformation一、氧化反應（一、氧化反應（oxidationsoxidations） 1 1芳環(huán)及碳芳環(huán)及碳- -碳不飽和鍵的氧化碳不飽和鍵的氧化 含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成酚的代謝產物為主，一般含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成酚的代謝產物為主，一般遵照芳環(huán)親電取代反應的原理，供電子取代基能使反應容遵照芳環(huán)親電取代反應的原理，供電子取代基能使反應容易進行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；吸電易進行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；吸電子取代基則削弱反應的進行程度，生成酚羥基的位置在取子取代

6、基則削弱反應的進行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。代基的間位。 如果藥物分子中含有兩個芳環(huán)時，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生如果藥物分子中含有兩個芳環(huán)時，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝，如苯妥英和保泰松。氧化代謝，如苯妥英和保泰松。 若兩個芳環(huán)上取代基不同時，一般是電子云較豐富的芳環(huán)若兩個芳環(huán)上取代基不同時，一般是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪易氧化生成易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪易氧化生成7-羥基化合物，羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。 芳環(huán)上含強吸電子基的藥物，如可樂定和丙磺舒則不發(fā)生芳環(huán)上含強吸電子基的藥物，如可樂定和丙磺舒則不發(fā)生芳環(huán)的

7、氧化代謝。芳環(huán)的氧化代謝。 2 2飽和碳原子的氧化飽和碳原子的氧化（1 1）含脂環(huán)和非脂環(huán)結構藥物的氧化：烷烴類藥物經）含脂環(huán)和非脂環(huán)結構藥物的氧化：烷烴類藥物經CYPCYP450450酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經轉化生成羥基酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經轉化生成羥基化合物?；衔铩?酶在催化時具有區(qū)域選擇性，取決于被氧化碳原子附酶在催化時具有區(qū)域選擇性，取決于被氧化碳原子附近的取代情況。含自由基的中間體也會在近的取代情況。含自由基的中間體也會在CYPCYP450450酶系作用下，酶系作用下，發(fā)生電子轉移，最后脫氫生成烯烴化合物。發(fā)生電子轉移，最后脫氫生成烯烴化合物。 長碳鏈

8、的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化長碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進一步氧化生成羧基，稱為合物可被脫氫酶進一步氧化生成羧基，稱為-氧化；氧氧化；氧化還會發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱化還會發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱-1-1氧化。氧化。例如抗癲癇藥丙戊酸鈉（例如抗癲癇藥丙戊酸鈉（sodium valproatesodium valproate），經），經-氧氧化生成化生成-羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經-1-1氧化生氧化生成成2-2-丙基丙基-4-4-羥基戊酸鈉。羥基戊酸鈉。 烷烴化合物除了烷烴化合物除了-和

9、和-1-1氧化外，還會在有支鏈氧化外，還會在有支鏈的碳原子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物，如的碳原子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物，如異戊巴比妥（異戊巴比妥（amobarbitalamobarbital）的氧化，其氧化是在）的氧化，其氧化是在有支鏈的碳原子上。有支鏈的碳原子上。 異戊巴比妥異戊巴比妥 取代的環(huán)己基藥物在氧化代謝時，一般是環(huán)己基的取代的環(huán)己基藥物在氧化代謝時，一般是環(huán)己基的C3C3及及C4C4上氧化生成羥基化合物，并有順、反式立體異構體。如降上氧化生成羥基化合物，并有順、反式立體異構體。如降血糖藥乙酸己脲（血糖藥乙酸己脲（acetohexamideacetohexamide）代謝

10、生成環(huán)己基）代謝生成環(huán)己基4-4-羥羥基化產物?；a物。 乙酸己脲乙酸己脲 3 3含氮化合物的氧化含氮化合物的氧化 含氮藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個部位：一是含氮藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個部位：一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生N N- -脫烷基化脫烷基化和脫氨反應；另一是發(fā)生和脫氨反應；另一是發(fā)生N N- -氧化反應。氧化反應。 4 4含氧化合物的氧化含氧化合物的氧化 含氧化物的氧化代謝以醚類藥物為主，醚類藥物在微粒體含氧化物的氧化代謝以醚類藥物為主，醚類藥物在微粒體混合功能酶的催化下，進行混合功能酶的催化下，進行O-脫烷基化反應。其脫烷基化反應。其O-

11、脫烷基脫烷基化反應的機制和化反應的機制和N N- -脫烷基化的機制一樣，首先在氧原子的脫烷基化的機制一樣，首先在氧原子的-碳原子上進行氧化羥基化反應，然后碳原子上進行氧化羥基化反應，然后C -O鍵斷裂，脫鍵斷裂，脫烴基生成羥基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。烴基生成羥基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。 5 5含硫化合物的氧化含硫化合物的氧化 含硫原子的藥物，含硫原子的藥物，相對而言比含氮、氧原子的藥物少。這相對而言比含氮、氧原子的藥物少。這些藥物主要經歷三個氧化代謝反應些藥物主要經歷三個氧化代謝反應S S- -脫烷基、氧化脫硫和脫烷基、氧化脫硫和S S- -的氧化。的氧化。 第第相生物轉化又稱

12、結合反應（相生物轉化又稱結合反應（conjugationconjugation），是在酶的），是在酶的催化下將內源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、催化下將內源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結合到藥物分子中或第谷胱甘肽等結合到藥物分子中或第相的藥物代謝產物中。相的藥物代謝產物中。通過結合使藥物去活化以及產生水溶性的代謝物，有利于從通過結合使藥物去活化以及產生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。尿和膽汁中排泄。 結合反應分兩步進行，首先是內源性的小分子物質被活化，結合反應分兩步進行，首先是內源性的小分子物質被活化，變成活性形式變成活性形式; ;然后經轉移酶的催化

13、與藥物或藥物在第然后經轉移酶的催化與藥物或藥物在第相相的代謝產物結合，形成代謝結合物。的代謝產物結合，形成代謝結合物。 藥物或其代謝物中被結合的基團通常是羥基、氨基、羧基、藥物或其代謝物中被結合的基團通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。雜環(huán)氮原子及巰基。 第第相的生物轉化相的生物轉化phase biotransformation phase biotransformation 對于有多個可結合基團的化合物，可進行多種不同的結合對于有多個可結合基團的化合物，可進行多種不同的結合反應，如反應，如對氨基水楊酸（對氨基水楊酸（p p-aminosalicylic acid-aminosalicy

14、lic acid）。）。 谷胱甘肽結合谷胱甘肽結合硫酸酯化結合硫酸酯化結合葡萄糖醛酸的結合葡萄糖醛酸的結合2 24 41 1 氨基酸的結合氨基酸的結合3 3 氨基酸的結合氨基酸的結合3 35 56 6甲基化結合甲基化結合乙?；Y合乙酰化結合解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚發(fā)生何種結合反應？解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚發(fā)生何種結合反應？酚羥基的硫酸酯化結合反應和葡萄糖醛酸苷化反應是競爭性反酚羥基的硫酸酯化結合反應和葡萄糖醛酸苷化反應是競爭性反應。但對于新生兒和應。但對于新生兒和39歲的兒童由于體內葡萄糖醛酸苷化機歲的兒童由于體內葡萄糖醛酸苷化機制尚未健全，對酚羥基藥物代謝多以通過硫酸酯結合代謝途徑，制尚未健全，

15、對酚羥基藥物代謝多以通過硫酸酯結合代謝途徑，而對成人則主要進行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結合代謝。而對成人則主要進行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結合代謝。 藥物代謝的影響因素有哪些？藥物代謝的影響因素有哪些？1. 1. 種屬差異性種屬差異性2.2.個體差異性個體差異性3.3.年齡的差異年齡的差異4.4.性別的差異性別的差異5.5.酶的誘導作用酶的誘導作用6.6.酶的抑制作用酶的抑制作用 藥物代謝在新藥研究和開發(fā)中的應用，并舉例說明。藥物代謝在新藥研究和開發(fā)中的應用，并舉例說明。 1.1.利用藥物的活性代謝物得到新藥利用藥物的活性代謝物得到新藥2.2.利用代謝活化改變藥物的藥代動力學性質利用代謝活化改變藥

16、物的藥代動力學性質3.3.利用藥物代謝避免藥物的積蓄副作用利用藥物代謝避免藥物的積蓄副作用4.4.難于代謝，增加藥物的穩(wěn)定性難于代謝，增加藥物的穩(wěn)定性 選擇選擇1.關于藥物結構中的芳香環(huán)羥化代謝，敘述錯誤的是（）關于藥物結構中的芳香環(huán)羥化代謝，敘述錯誤的是（）A 帶有供電子基團的芳環(huán)容易在鄰對位被氧化帶有供電子基團的芳環(huán)容易在鄰對位被氧化B 帶有吸電子基的芳環(huán)羥化主要發(fā)生在間位帶有吸電子基的芳環(huán)羥化主要發(fā)生在間位C 帶有強吸電子基的芳環(huán)容易被羥化帶有強吸電子基的芳環(huán)容易被羥化D 若藥物含有兩個芳環(huán)，一般只有一個芳環(huán)容易發(fā)生氧化若藥物含有兩個芳環(huán)，一般只有一個芳環(huán)容易發(fā)生氧化 2.卡馬西平的主要

17、代謝反應發(fā)生在哪個基團上（）卡馬西平的主要代謝反應發(fā)生在哪個基團上（）A 苯環(huán)苯環(huán) B 雙鍵雙鍵C 酰胺酰胺 D 叔胺叔胺3.含芳環(huán)的藥物主要發(fā)生以下哪種代謝（含芳環(huán)的藥物主要發(fā)生以下哪種代謝（ ）。）。 A.還原代謝還原代謝 B.氧化代謝氧化代謝 C.脫羥基代謝脫羥基代謝 D.水解代謝水解代謝4.含芳環(huán)藥物的氧化代謝產物主要是以下哪一種（含芳環(huán)藥物的氧化代謝產物主要是以下哪一種（ ）。）。A.環(huán)氧化合物環(huán)氧化合物 B.酚類化合物酚類化合物C.二羥基化合物二羥基化合物 D.羧酸類化合物羧酸類化合物5.下列哪些敘述是正確的（）下列哪些敘述是正確的（）A.通常藥物經代謝后極性增加通常藥物經代謝后極性增加B.通常藥物經代謝后極性降