乳腺癌學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1乳腺癌乳腺癌第一頁(yè)，共80頁(yè)。一、流行病學(xué)(li xn bn xu)第1頁(yè)/共79頁(yè)第二頁(yè)，共80頁(yè)。第2頁(yè)/共79頁(yè)第三頁(yè)，共80頁(yè)。第3頁(yè)/共79頁(yè)第四頁(yè)，共80頁(yè)。第4頁(yè)/共79頁(yè)第五頁(yè)，共80頁(yè)。1002030405060708090亞洲(y zhu)南非(nn fi)東歐(Dng u)南美南歐北非北歐澳大利亞西歐加拿大美國(guó)1929374148545961657287913181718282823232523發(fā)病率死亡率1985年全球乳腺癌每10萬(wàn)人口，年齡-標(biāo)準(zhǔn)發(fā)病率和死亡率(ASR)第5頁(yè)/共79頁(yè)第六頁(yè)，共80頁(yè)。全球乳腺癌發(fā)病率。每年每10萬(wàn)人口，年齡(ninlng)-

2、標(biāo)準(zhǔn)發(fā)病率(ASR)2000年第6頁(yè)/共79頁(yè)第七頁(yè)，共80頁(yè)。第7頁(yè)/共79頁(yè)第八頁(yè)，共80頁(yè)。二、病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制(jzh)研究第8頁(yè)/共79頁(yè)第九頁(yè)，共80頁(yè)。第9頁(yè)/共79頁(yè)第十頁(yè)，共80頁(yè)。BRCA2BRCA2、 P53 P53 、Her-2/neuHer-2/neu等等第10頁(yè)/共79頁(yè)第十一頁(yè)，共80頁(yè)。第11頁(yè)/共79頁(yè)第十二頁(yè)，共80頁(yè)。第12頁(yè)/共79頁(yè)第十三頁(yè)，共80頁(yè)。 BRCA1 BRCA2定位 1990年 1994年克隆 1994年 1995年染色體 17q21 13q12.3DNA長(zhǎng)度 100kb 70kbmRNA長(zhǎng)度 7.8kb 11.3kp外顯子 24 27主

3、要胚系突變 無(wú)義突變 無(wú)義突變蛋白(dnbi)質(zhì) 1863個(gè)氨基酸 3318個(gè)氨基酸 截?cái)嘈偷鞍?dnbi) 截?cái)嘈偷鞍?dnbi)FBC 45% 45%散發(fā)型 0.5% 極低第13頁(yè)/共79頁(yè)第十四頁(yè)，共80頁(yè)。BRCA1BRCA2第14頁(yè)/共79頁(yè)第十五頁(yè)，共80頁(yè)。(1)抑癌基因失活 抑癌基因 激活(j hu)方式 家族性(FBC) 散發(fā)性BRCA1 點(diǎn)突變,缺失 45% 很少見(jiàn)BRCA2 突變(13qLOH) 45% 極少 p53 缺失(17p) 突變率25%，40%-50% 錯(cuò)義突變nm23 缺失 (等位基因缺失) 發(fā)生率約為64%第15頁(yè)/共79頁(yè)第十六頁(yè)，共80頁(yè)。 (2)癌基因

4、激活癌基因 激活方式 乳腺癌C-erbB-2 擴(kuò)增、過(guò)度表達(dá)(p185) 6%-46%(平均(pngjn)17%,擴(kuò)增) 9%-66%(平均(pngjn)19.5,過(guò)表達(dá))EGFR 擴(kuò)增、過(guò)度表達(dá) 14%-91%(平均(pngjn)約45%過(guò)表達(dá))ras 點(diǎn)突變(12、13、61位密碼子 約49%(ras-p21)C-myc 擴(kuò)增、過(guò)度表達(dá) 18%-58%(擴(kuò)增)bcl-2 重排(染色體易位t(14;18) 50%有表達(dá) 第16頁(yè)/共79頁(yè)第十七頁(yè)，共80頁(yè)。第17頁(yè)/共79頁(yè)第十八頁(yè)，共80頁(yè)。第18頁(yè)/共79頁(yè)第十九頁(yè)，共80頁(yè)。第19頁(yè)/共79頁(yè)第二十頁(yè)，共80頁(yè)。第20頁(yè)/共79頁(yè)第二

5、十一頁(yè)，共80頁(yè)。第21頁(yè)/共79頁(yè)第二十二頁(yè)，共80頁(yè)。第22頁(yè)/共79頁(yè)第二十三頁(yè)，共80頁(yè)。 與生育有關(guān)的因素(yn s) 初潮早: 停經(jīng)晚 停經(jīng)年齡與乳腺癌相對(duì)危險(xiǎn)度 停經(jīng)年齡（歲） 45 45-49 50-54 55自然停經(jīng)1.00 1.27 1.47 2.03 第23頁(yè)/共79頁(yè)第二十四頁(yè)，共80頁(yè)。第24頁(yè)/共79頁(yè)第二十五頁(yè)，共80頁(yè)。對(duì)乳腺干細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的改變對(duì)乳腺干細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的改變和影響和影響(yngxing)(yngxing)其分化而最終其分化而最終導(dǎo)致癌的形成。導(dǎo)致癌的形成。第25頁(yè)/共79頁(yè)第二十六頁(yè)，共80頁(yè)。皮的刺激，降低了乳腺癌的危險(xiǎn)皮的刺激，降低了乳腺癌

6、的危險(xiǎn)性。性。第26頁(yè)/共79頁(yè)第二十七頁(yè)，共80頁(yè)。變性男性中發(fā)生了乳腺癌，支變性男性中發(fā)生了乳腺癌，支持大劑量雌激素致癌的說(shuō)法。持大劑量雌激素致癌的說(shuō)法。第27頁(yè)/共79頁(yè)第二十八頁(yè)，共80頁(yè)。第28頁(yè)/共79頁(yè)第二十九頁(yè)，共80頁(yè)。(jnr)(jnr)。n可影響初潮年齡提前和絕經(jīng)年可影響初潮年齡提前和絕經(jīng)年齡延后。齡延后。第29頁(yè)/共79頁(yè)第三十頁(yè)，共80頁(yè)。第30頁(yè)/共79頁(yè)第三十一頁(yè)，共80頁(yè)。5.電離輻射 *電離輻射是通過(guò)損害細(xì)胞(xbo) DNA 來(lái)達(dá)到其致癌作用。 * 低劑量多次暴露于X線可升高乳腺癌的危險(xiǎn)性。 電離輻射的效應(yīng)有累加性，多次小劑量暴露與一次大劑量暴露的危險(xiǎn)性相同

7、，且有劑量-反應(yīng)關(guān)系。 *乳腺癌危險(xiǎn)性的大小取決于接受照射的年齡和照射 劑 量。 一般認(rèn)為10-30歲為乳腺有絲分裂活動(dòng)階段，對(duì)電離輻射的致癌效應(yīng)最敏感。40歲以上的婦女每年一次鉬靶攝片不會(huì)增加乳腺癌的危險(xiǎn)性。第31頁(yè)/共79頁(yè)第三十二頁(yè)，共80頁(yè)。第32頁(yè)/共79頁(yè)第三十三頁(yè)，共80頁(yè)。第33頁(yè)/共79頁(yè)第三十四頁(yè)，共80頁(yè)。第34頁(yè)/共79頁(yè)第三十五頁(yè)，共80頁(yè)。第35頁(yè)/共79頁(yè)第三十六頁(yè)，共80頁(yè)。第36頁(yè)/共79頁(yè)第三十七頁(yè)，共80頁(yè)。第37頁(yè)/共79頁(yè)第三十八頁(yè)，共80頁(yè)。第38頁(yè)/共79頁(yè)第三十九頁(yè)，共80頁(yè)。7.其他(qt)乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低了約乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低了約20-

8、20-40%40%第39頁(yè)/共79頁(yè)第四十頁(yè)，共80頁(yè)。第40頁(yè)/共79頁(yè)第四十一頁(yè)，共80頁(yè)。二. 乳腺癌的組織學(xué)分類(lèi)(fn li)第41頁(yè)/共79頁(yè)第四十二頁(yè)，共80頁(yè)。第42頁(yè)/共79頁(yè)第四十三頁(yè)，共80頁(yè)。第43頁(yè)/共79頁(yè)第四十四頁(yè)，共80頁(yè)。三、乳腺癌預(yù)后(yhu)的生物學(xué)標(biāo)記第44頁(yè)/共79頁(yè)第四十五頁(yè)，共80頁(yè)。1.雌、孕激素受體(1)雌激素受體(estrogen receptor,ER)的研究歷史 (2)ER 、PR的結(jié)構(gòu)與功能 雌激素受體基因位于染色體6q24區(qū)段,受其編碼的ER蛋白(dnbi)是分子量為65 000的激素結(jié)合蛋白(dnbi)分子所構(gòu)成的二聚體。 ER是一種

9、專(zhuān)一性強(qiáng)、親和力高的受體蛋白(dnbi),只有雌二醇或與雌二醇結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化合物才能與 ER分子結(jié)合。 第45頁(yè)/共79頁(yè)第四十六頁(yè)，共80頁(yè)。第46頁(yè)/共79頁(yè)第四十七頁(yè)，共80頁(yè)。第47頁(yè)/共79頁(yè)第四十八頁(yè)，共80頁(yè)。第48頁(yè)/共79頁(yè)第四十九頁(yè)，共80頁(yè)。第49頁(yè)/共79頁(yè)第五十頁(yè)，共80頁(yè)。第50頁(yè)/共79頁(yè)第五十一頁(yè)，共80頁(yè)?？赡芸赡蹺R-ER-上調(diào)，有望成為新的上調(diào)，有望成為新的臨床預(yù)后指標(biāo)，特別是三苯氧臨床預(yù)后指標(biāo)，特別是三苯氧胺耐藥的檢測(cè)。胺耐藥的檢測(cè)。第51頁(yè)/共79頁(yè)第五十二頁(yè)，共80頁(yè)。 (3) ER、PR的檢測(cè)(jin c)方法 *免疫組化*ER 、PR陽(yáng)性細(xì)胞的判斷

10、標(biāo)準(zhǔn)：*原發(fā)性乳腺癌的ER陽(yáng)性率約為55%-65% 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的ER陽(yáng)性率為45%-55 % 第52頁(yè)/共79頁(yè)第五十三頁(yè)，共80頁(yè)。第53頁(yè)/共79頁(yè)第五十四頁(yè)，共80頁(yè)。第54頁(yè)/共79頁(yè)第五十五頁(yè)，共80頁(yè)。第55頁(yè)/共79頁(yè)第五十六頁(yè)，共80頁(yè)。第56頁(yè)/共79頁(yè)第五十七頁(yè)，共80頁(yè)。 激素 (4)ER、PR與乳腺癌治療(zhlio)和預(yù)后的關(guān)系 激素測(cè)定與內(nèi)分泌治療(zhlio)效果的關(guān)系 未測(cè)定 ER、PR(+) ER、PR(-) ER(-)PR(+) ER(+)PR(-) 有效率 30% 76% 10% 46% 40%第57頁(yè)/共79頁(yè)第五十八頁(yè)，共80頁(yè)。第58頁(yè)/共79頁(yè)第

11、五十九頁(yè)，共80頁(yè)。致假陰性結(jié)果。致假陰性結(jié)果。第59頁(yè)/共79頁(yè)第六十頁(yè)，共80頁(yè)。第60頁(yè)/共79頁(yè)第六十一頁(yè)，共80頁(yè)。2.c-erbB-2 ( ER c-erbB-2 內(nèi)分泌治療(zhlio)的反應(yīng)率 48% 20% 27% 0%第61頁(yè)/共79頁(yè)第六十二頁(yè)，共80頁(yè)。c-erbB-2高表達(dá)乳腺癌患者對(duì)三苯氧胺治療、單獨(dú)的激素療法(lio f)、以及環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶聯(lián)合化療產(chǎn)生耐受， 而對(duì)泰素、阿霉素治療變得更敏感 第62頁(yè)/共79頁(yè)第六十三頁(yè)，共80頁(yè)。第63頁(yè)/共79頁(yè)第六十四頁(yè)，共80頁(yè)。第64頁(yè)/共79頁(yè)第六十五頁(yè)，共80頁(yè)。(yzh)(yzh)腫瘤細(xì)胞的增殖；

12、腫瘤細(xì)胞的增殖；第65頁(yè)/共79頁(yè)第六十六頁(yè)，共80頁(yè)。(jin c)(jin c)，對(duì)患者治療方法的選擇，對(duì)患者治療方法的選擇以及預(yù)后具有極為重要的意義。以及預(yù)后具有極為重要的意義。第66頁(yè)/共79頁(yè)第六十七頁(yè)，共80頁(yè)。(1)反映DNA擴(kuò)增情況，包括Southern印跡、狹縫印跡、斑點(diǎn)印跡、PCR、原位雜交（ISH）及熒光原位雜交（FISH）；(2)反映mRNA的過(guò)度表達(dá)，包括Northern印跡、狹縫印跡及原位雜交；(3)反映HER-2蛋白的過(guò)度表達(dá)，包括Western印跡、免疫和免疫組織化學(xué)法。 *FISH和免疫組織化學(xué)是適宜的方法。它們都可用于新鮮或石蠟包埋組織，并能保持原有組織結(jié)構(gòu)

13、，在可視條件下原位識(shí)別(shbi)腫瘤與非腫瘤組織,從而免受組織不純的干擾 第67頁(yè)/共79頁(yè)第六十八頁(yè)，共80頁(yè)。原標(biāo)準(zhǔn)0：10%癌細(xì)胞胞膜染色+：10%癌細(xì)胞胞膜不完整弱染色+： 10%癌細(xì)胞胞膜輕至中度完整染色+： 10%癌細(xì)胞胞膜完整強(qiáng)染色新判斷標(biāo)準(zhǔn)陰性：定義(dngy)為0或+表達(dá)可疑：定義(dngy)為+表達(dá)陽(yáng)性：定義(dngy)為+表達(dá)， 30%癌細(xì)胞胞膜完整強(qiáng)染色注：1.可疑（+）者建議FISH檢測(cè)，確定Her-2基因是否擴(kuò)增 2. 上述判斷標(biāo)準(zhǔn)只針對(duì)浸潤(rùn)性癌第68頁(yè)/共79頁(yè)第六十九頁(yè)，共80頁(yè)。2+O+1+第69頁(yè)/共79頁(yè)第七十頁(yè)，共80頁(yè)。第70頁(yè)/共79頁(yè)第七十一頁(yè)，

14、共80頁(yè)。無(wú)擴(kuò)增擴(kuò)增 比值(bzh) 2提示Her-2有擴(kuò)增第71頁(yè)/共79頁(yè)第七十二頁(yè)，共80頁(yè)。第72頁(yè)/共79頁(yè)第七十三頁(yè)，共80頁(yè)。 3.轉(zhuǎn)移抑制基因nm23 1988年Steeg等首先分離鑒定了nm23基因,發(fā)現(xiàn)nm23基因在非轉(zhuǎn)移瘤中優(yōu)先表達(dá),并證明在多種實(shí)驗(yàn)性腫瘤和人類(lèi)腫瘤中的轉(zhuǎn)移抑制作用。 是臨床檢測(cè)乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移趨勢(shì)的重要參考指標(biāo)之一,對(duì)判斷預(yù)后和制定治療方案(fng n)具有參考價(jià)值。第73頁(yè)/共79頁(yè)第七十四頁(yè)，共80頁(yè)。4. P53抑癌基因5.細(xì)胞(xbo)增值活性指標(biāo) (1)DNA相對(duì)含量 (2) Ki-67 (3)PCNA 第74頁(yè)/共79頁(yè)第七十五頁(yè)，共80頁(yè)。四、乳腺(rxin)癌診治中的病理學(xué)新發(fā)展 *早期診斷 : 乳腺(rxin)X線立體定位穿刺活檢 *前哨淋巴結(jié)的組織病理學(xué)檢測(cè) 第75頁(yè)/共79頁(yè)第七十六頁(yè)，共80頁(yè)。第76頁(yè)/共79頁(yè)第七十七頁(yè)，共80頁(yè)。五、乳腺癌研究(ynji)展望 1.乳腺癌基因診斷 2.探索新型治療的策略 3.分子生物學(xué)新技術(shù)研究(ynji)乳腺癌第77頁(yè)/共79頁(yè)第七十八頁(yè)，共80頁(yè)。第78頁(yè)/共79頁(yè)第七十九頁(yè)，共