第四章線粒體遺傳病PPT課件

1、第一節(jié)第一節(jié) 線粒體線粒體DNA的結(jié)構(gòu)與遺傳特征的結(jié)構(gòu)與遺傳特征第二節(jié)第二節(jié) 線粒體基因突變與線粒體基因病線粒體基因突變與線粒體基因病（mitochondrial diseases）線粒體線粒體DNA 1、線粒體為真核細胞的能量代謝中心、線粒體為真核細胞的能量代謝中心 2、1963年年Nass發(fā)現(xiàn)線粒體中存在發(fā)現(xiàn)線粒體中存在mtDNA 3、線粒體遺傳屬母系遺傳、線粒體遺傳屬母系遺傳 4、1987年，年，Wallace提出線粒體提出線粒體DNA突變可引突變可引 起人類的疾病起人類的疾病 5、目前已發(fā)現(xiàn)人類、目前已發(fā)現(xiàn)人類100余種疾病與線粒體余種疾病與線粒體DNA 突變有關(guān)突變有關(guān) 線粒體遺傳病

2、是由于mtDNA的突變所導致線粒體疾病。線粒體線粒體(mitochondria)的研究史的研究史I 1 2 II 1 2 3 4 5 6III 1 2 3 4 5 6 7LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病（遺傳性視神經(jīng)?。╨eber hereditary leber hereditary optic neuropathyoptic neuropathyv有許多人類疾病的發(fā)生與線粒體功能缺陷有許多人類疾病的發(fā)生與線粒體功能缺陷相關(guān)，如線粒體肌病和腦肌病、線粒體眼病，相關(guān)，如線粒體肌病和腦肌病、線粒體眼病，老年性癡呆、帕金森病、老年性癡呆、帕金森病、型糖尿病、心肌型糖尿病、心肌病及衰老等，有人統(tǒng)稱

3、為線粒體疾病。病及衰老等，有人統(tǒng)稱為線粒體疾病。 復習思考題：復習思考題： 1、線粒體、線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特征如何？的結(jié)構(gòu)特征如何？ 2、簡述線粒體遺傳的特點。、簡述線粒體遺傳的特點。 3、線粒體疾病主要受累的器官是哪些？、線粒體疾病主要受累的器官是哪些？ 4、常見的線粒體遺傳病有哪幾種？它們有什么共同特征？、常見的線粒體遺傳病有哪幾種？它們有什么共同特征？ 5、何謂多基因遺傳方式？、何謂多基因遺傳方式？ 6、何謂多基因?。颗c單基因遺傳病比較，它具有哪些特點？、何謂多基因??？與單基因遺傳病比較，它具有哪些特點？ 7、微效基因的累加效應(yīng)使患多基因遺傳病的家庭中會出現(xiàn)、微效基因的累加效應(yīng)使患多基因

4、遺傳病的家庭中會出現(xiàn)哪些不同的表現(xiàn)？哪些不同的表現(xiàn)？ 8、一位臨醫(yī)生如何估計多基因病的再發(fā)風險？、一位臨醫(yī)生如何估計多基因病的再發(fā)風險？ 9、遺傳度估計有哪兩種方法？熟悉其估計過程。、遺傳度估計有哪兩種方法？熟悉其估計過程。10、名詞解釋：、名詞解釋：雜質(zhì)性、閾值效應(yīng)雜質(zhì)性、閾值效應(yīng)、母系遺傳、遺傳瓶頸、母系遺傳、遺傳瓶頸、 遺遺傳率、發(fā)病閾值?；疾∫恢侣蕚髀?、發(fā)病閾值。患病一致率第一節(jié)第一節(jié) 線粒體線粒體DNA的 結(jié)構(gòu)特點與遺傳特征一、線粒體DNADNA的的 結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點二、線粒體DNADNA的的 遺傳特性遺傳特性 (一一)mtDNA的復制的復制具有半自主性具有半自主性(二二) mtDN

5、A遺傳密碼遺傳密碼與通用密碼不同與通用密碼不同(三三) mtDNA為母系遺傳為母系遺傳（maternal inheritance ）特點：母親將她的特點：母親將她的mtDNA傳給傳給所有的兒女，但只有女兒能將其所有的兒女，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代。傳遞給下一代。 即卵母細胞的即卵母細胞的遺傳瓶頸：遺傳瓶頸：卵母細胞約卵母細胞約1010萬個線粒體，卵萬個線粒體，卵子形成時只有子形成時只有1010010100個線粒體，個線粒體， 胚胎細胞早期分裂線粒體繁殖達胚胎細胞早期分裂線粒體繁殖達1 1萬個。萬個。 這種線粒體數(shù)目從這種線粒體數(shù)目從1010萬個銳減到少于萬個銳減到少于100100

6、個的過程稱個的過程稱為為遺傳瓶頸。遺傳瓶頸。 如果遺傳瓶頸保留下來的一個或幾個線粒體碰巧帶如果遺傳瓶頸保留下來的一個或幾個線粒體碰巧帶有致病基因就引起線粒體遺傳病。一些胚胎干細胞很可有致病基因就引起線粒體遺傳病。一些胚胎干細胞很可能接受大量的攜帶突變基因的線粒體。能接受大量的攜帶突變基因的線粒體。(四四) mtDNA在細胞分裂復制分離在細胞分裂復制分離過程中存在過程中存在遺傳瓶頸遺傳瓶頸(genetic bottleneck)。雜質(zhì)性細胞被認為是以一種隨機的方式，將突變的雜質(zhì)性細胞被認為是以一種隨機的方式，將突變的mtDNA以不同比例傳遞給子細胞。以不同比例傳遞給子細胞。線粒體的復制分離線粒體

7、的復制分離Replicative segregation“純質(zhì)性純質(zhì)性”（homoplasmy“雜質(zhì)性雜質(zhì)性”heteroplasmy指一個細胞或組織中所指一個細胞或組織中所有線粒體具有相同的線有線粒體具有相同的線粒體基因組，全是野生粒體基因組，全是野生型或者全是突變型。型或者全是突變型。表示一個細胞或組織既含有突變表示一個細胞或組織既含有突變型，又含有野生型線粒體基因組型，又含有野生型線粒體基因組mtDNAmtDNA突變型突變型+ mtDNA+ mtDNA野生型野生型問題：什么叫線粒體遺問題：什么叫線粒體遺傳屬母系遺傳？傳屬母系遺傳？ 閾值效應(yīng)閾值效應(yīng)threshold effect 當突變

8、的當突變的mtDNAmtDNA達到一定的比例時，達到一定的比例時，才有受損的表型出現(xiàn)。才有受損的表型出現(xiàn)。稱為閾值效應(yīng)稱為閾值效應(yīng)。 線粒體病表型表達的閾值，線粒體病表型表達的閾值，明顯依賴明顯依賴于特定細胞或組織對能量的需求情況。于特定細胞或組織對能量的需求情況。腦、腦、骨骼肌、心臟、肝臟骨骼肌、心臟、肝臟對能量的需求依次降對能量的需求依次降低。低。 線粒體病有累加線粒體病有累加效應(yīng)效應(yīng)因此線粒體病因此線粒體病有隨著年齡的增加病情會越來越嚴重有隨著年齡的增加病情會越來越嚴重的特征。的特征。 問題：什么叫閾值效應(yīng)？問題：什么叫閾值效應(yīng)？（六）（六）mtDNA的突變率極高的突變率極高 mtDNA

9、 mtDNA的突變率比核的突變率比核DNADNA高高10201020倍。倍。但因為都是中性和中度有害的但因為都是中性和中度有害的mtDNAmtDNA的的突變，有害的突變會通過選擇突變，有害的突變會通過選擇( (例如遺傳例如遺傳瓶頸瓶頸) ) 而消除，故線粒體遺傳病并不常而消除，故線粒體遺傳病并不常見。見。線粒體遺傳病的特點：2、雜質(zhì)性細胞中雜質(zhì)性細胞中mtDNA在細胞的復制和分離過程使子在細胞的復制和分離過程使子細胞的基因型有：細胞的基因型有：純合的突變體純合的突變體mtDNA、純合的正常純合的正常mtDNA、突變體和正常的突變體和正常的mtDNA的雜合體。的雜合體。3、線粒體病發(fā)病有一閾值，

10、只有當異常的、線粒體病發(fā)病有一閾值，只有當異常的mtDNA超過閾值時才發(fā)病。女性攜帶者可通過超過閾值時才發(fā)病。女性攜帶者可通過mtDNA突變體向下代傳遞。突變體向下代傳遞。1、母系遺傳，母系遺傳，母親將她的母親將她的mtDNA傳給兒和女，傳給兒和女，但只有女兒能將其但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代。傳遞給下一代。線粒體的代謝障礙，則不能產(chǎn)生足夠的能量而導線粒體的代謝障礙，則不能產(chǎn)生足夠的能量而導致細胞功能衰退，出現(xiàn)一系列臨床癥候。人群患病致細胞功能衰退，出現(xiàn)一系列臨床癥候。人群患病率約為率約為1/8,500線粒體基因突變線粒體基因突變表現(xiàn)的臨床特征：表現(xiàn)的臨床特征：線粒體突變導致的疾病主

11、要線粒體突變導致的疾病主要累及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，累及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，肌病和腦病癥狀肌病和腦病癥狀。與貧血和。與貧血和糖尿病等疾病也相關(guān)。糖尿病等疾病也相關(guān)。問題：問題：線粒體疾病主要受累的器官是哪些線粒體疾病主要受累的器官是哪些（一）堿基突變（一）堿基突變1、錯義突變：稱氨基酸替換突、錯義突變：稱氨基酸替換突變。變。 Leber遺傳性視神經(jīng)萎縮遺傳性視神經(jīng)萎縮.2、蛋白質(zhì)生物合成基因突變：、蛋白質(zhì)生物合成基因突變：為為tRNA基因突變，基因突變， 例如，肌陣攣性癲癇例如，肌陣攣性癲癇 （MERRF綜合征）等綜合征）等（二）缺失、插入突變：（二）缺失、插入突變：例如，眼肌病，如例如，眼肌病

12、，如KSS綜綜合征（無家族史、散發(fā)）合征（無家族史、散發(fā)）（三）（三）mtDNA拷貝數(shù)目突變：拷貝數(shù)目突變：mtDNA拷貝數(shù)目低拷貝數(shù)目低于正常。例如致死于正常。例如致死性嬰兒呼吸障礙等性嬰兒呼吸障礙等 mtDNAmtDNA點突變引起的疾病點突變引起的疾病 突變突變 相關(guān)基因相關(guān)基因表型表型 mt-3243 tRNALeu(UUR) MELAS/PEO/耳聾耳聾 mt-3256 tRNALeu(UUR) PEO mt-3271 tRNALeu(UUR) MELAS mt-3303 tRNALeu(UUR) 心肌病心肌病 mt-3260 tRNALeu(UUR) 心肌病心肌病/肌病肌病 nmt-

13、4269 tRNAIle 心肌病心肌病 mt-5730 tRNAAsn 肌病肌病(PEO) nmt-8344 tRNALys MERRF mt-8356 tRNALys MERRF/MELAS mt-15990 tRNAPro 肌病肌病 mt-8993 A6 NARP/LEIGH mt-11778 ND4 LHON m mt-4160 ND1 LHON mt-3460 ND1 LHON mt-7444 COX1 LHON mt-14484 ND6 LHON mt-15257 Cyt6 LHON 二、常見線粒體基因病 （一）（一）Leber遺傳性視神經(jīng)病（遺傳性視神經(jīng)?。∕IM535000） （

14、二）（二）MERRF綜合征（綜合征（MIM545000） （三）（三）MELAS綜合征（綜合征（MIM540000） ） （四）（四） KSS綜合征（綜合征（MIM530000） （五）非胰島素依賴性糖尿?。ㄎ澹┓且葝u素依賴性糖尿病 （六）線粒體心肌?。┚€粒體心肌病 （七）線粒體基因突變與衰老（七）線粒體基因突變與衰老（一）（一）LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病遺傳性視神經(jīng)?。↙eber hereditary optic neuropathy，LHON） 本病本病19711971年由年由LeberLeber首先報告主要癥狀為視首先報告主要癥狀為視神經(jīng)退行性變，故又稱神經(jīng)退行性變，故又稱L

15、eberLeber視神經(jīng)萎縮?；颊咭暽窠?jīng)萎縮。患者多在多在18182020歲發(fā)病，視神經(jīng)與視網(wǎng)膜神經(jīng)元退歲發(fā)病，視神經(jīng)與視網(wǎng)膜神經(jīng)元退化，導致失明。化，導致失明。遺傳方式：遺傳方式：多數(shù)是多數(shù)是純質(zhì)性的母系遺傳病，如是雜純質(zhì)性的母系遺傳病，如是雜質(zhì)性的質(zhì)性的個體細胞中突變個體細胞中突變mtDNA超過超過96時發(fā)病，時發(fā)病，少于少于80時男性病人癥狀不明顯。受累器官主時男性病人癥狀不明顯。受累器官主要有中樞神經(jīng)系統(tǒng)。要有中樞神經(jīng)系統(tǒng)。主要影響線粒體氧化磷酸化水平和產(chǎn)生主要影響線粒體氧化磷酸化水平和產(chǎn)生ATP的能的能力。通過引物力。通過引物PCR擴增后再酶切可診斷。擴增后再酶切可診斷。男性發(fā)病率為

16、女性男性發(fā)病率為女性5 5倍，差異的原因還不清楚。倍，差異的原因還不清楚。 11778 GA臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：為雙側(cè)視為雙側(cè)視神經(jīng)嚴重萎縮引起的神經(jīng)嚴重萎縮引起的急性或亞急性雙側(cè)中急性或亞急性雙側(cè)中央視力喪失，可伴有央視力喪失，可伴有神經(jīng)、心血管、骨骼神經(jīng)、心血管、骨骼肌等系統(tǒng)異常，如頭肌等系統(tǒng)異常，如頭痛、癲癇及心律失常痛、癲癇及心律失常等。等。 9個線粒體基因突變與該病有關(guān)，突變種類達約個線粒體基因突變與該病有關(guān)，突變種類達約18種。主要突變類型：種。主要突變類型：MTND4*LHON11778A(50%-70%)MTND1*LHON3460AMTND6*LHON14484C (ND:

17、呼吸鏈復合物呼吸鏈復合物) 遺傳學（病因）遺傳學（病因） 19881988年年WallaceWallace等經(jīng)等經(jīng)LHONLHON的家系研究，首先發(fā)現(xiàn)該病的家系研究，首先發(fā)現(xiàn)該病是由于是由于mtDNAmtDNA第第1177811778核苷酸核苷酸位點突變，并造成呼吸鏈上位點突變，并造成呼吸鏈上還原型輔酶還原型輔酶(NADH)(NADH)脫氫酶脫氫酶第四個亞單位第四個亞單位(ND4)(ND4)基因編基因編碼的第碼的第340340位位G G突變?yōu)橥蛔優(yōu)锳 A，氨，氨基酸由基酸由精氨酸變?yōu)榻M氨酸。精氨酸變?yōu)榻M氨酸。 一個一個LHON的典型系譜的典型系譜（二）（二）MERRF綜合征（綜合征（MIM54

18、5000）此病又稱為肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維?。ù瞬∮址Q為肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維?。∕ERRF）2、臨床癥狀：臨床癥狀：擴張性心肌病，陣攣性癲癇，共濟擴張性心肌病，陣攣性癲癇，共濟失調(diào)，輕度癡呆，耳聾，脊髓退化。失調(diào)，輕度癡呆，耳聾，脊髓退化。 病理檢驗：病理檢驗：大量團塊狀線粒體聚集于肌細胞大量團塊狀線粒體聚集于肌細胞中（中（染染復合物復合物II的特異性染料染成紅色，稱破碎紅的特異性染料染成紅色，稱破碎紅纖維）。大腦卵圓核與齒狀核有神經(jīng)元的缺失。纖維）。大腦卵圓核與齒狀核有神經(jīng)元的缺失。是線粒體腦肌病的一種。還可用是線粒體腦肌病的一種。還可用CT檢出。檢出。 1、遺傳方式：、遺傳方式：為罕

19、見的雜質(zhì)性母系遺傳病。為罕見的雜質(zhì)性母系遺傳病。細胞細胞中突變中突變mtDNA超過超過90時發(fā)病。時發(fā)病。破碎紅纖維破碎紅纖維,在大腦和肌肉的在大腦和肌肉的小動脈和毛細血管管壁中有小動脈和毛細血管管壁中有大量形態(tài)異常的線粒體聚集。大量形態(tài)異常的線粒體聚集。被被Gomori trichrome染料，染成紅色的大腦染料，染成紅色的大腦細胞。細胞。問題：線粒體疾病主要問題：線粒體疾病主要受累的器官是哪些？受累的器官是哪些？3、病因：、病因：是線粒體基因是線粒體基因組的組的tRNA Lys （賴氨酸）基（賴氨酸）基因點突變的結(jié)果（因點突變的結(jié)果（A8344G）即即第第8344位位AG突變突變 。線。線

20、粒體粒體蛋白質(zhì)合成受阻。主要蛋白質(zhì)合成受阻。主要影響線粒體氧化磷酸化水平。影響線粒體氧化磷酸化水平。正式名稱為正式名稱為MTTK *MERRF8344G。線粒體突變線粒體突變tRNA基因基因賴氨酸賴氨酸MT T K *MERRF8344GMT T K * MERRF 8344 G 疾病縮寫詞疾病縮寫詞突變的位點突變的位點該位點突該位點突變基因變基因8344表示在表示在mtDNA基因基因8344位置的（位置的（A 突變?yōu)橥蛔優(yōu)镚） 堿基替換的命名堿基替換的命名神經(jīng)和肌細胞中神經(jīng)和肌細胞中90%線粒體存在這種突變，將出線粒體存在這種突變，將出現(xiàn)典型癥狀，突變比例較少癥狀也變輕?，F(xiàn)典型癥狀，突變比例

21、較少癥狀也變輕。（三）（三）MELAS綜合征（綜合征（MIM 54000）1、遺傳方式：、遺傳方式：為最常見的母系遺傳線粒體疾病。為最常見的母系遺傳線粒體疾病。2、臨床特點：、臨床特點： 身材矮小身材矮小,40歲前出現(xiàn)歲前出現(xiàn)乳酸中毒乳酸中毒陣發(fā)性嘔陣發(fā)性嘔吐吐,復發(fā)性休克、在肌組織中復發(fā)性休克、在肌組織中mtDNA突變突變達到達到90%這些肌病、共濟失調(diào)、肌陣攣、這些肌病、共濟失調(diào)、肌陣攣、癡呆和耳聾等癡呆和耳聾等癥狀癥狀會增加。會增加。4、病因：、病因：mtDNAmtDNA堿基突變發(fā)生在兩個亮氨酸堿基突變發(fā)生在兩個亮氨酸t(yī)RNAtRNA Leu Leu（UURUUR）基因中的一個上，基因中

22、的一個上，A3243GA3243G突變是雜質(zhì)性的達到突變是雜質(zhì)性的達到40%50%就發(fā)病，就發(fā)病，突變超過突變超過80%80%時病情嚴重。時病情嚴重。突變干擾了突變干擾了tRNAtRNA的合成的合成, ,異常的線粒體不能代謝丙酮異常的線粒體不能代謝丙酮酸酸, ,生成大量的乳酸生成大量的乳酸, ,在血液和體在血液和體液中累積。液中累積。又稱線粒體腦病伴乳酸性酸中毒及中風樣發(fā)作綜又稱線粒體腦病伴乳酸性酸中毒及中風樣發(fā)作綜合征是線粒體腦肌病的一種（合征是線粒體腦肌病的一種（MELAS）3、正式名稱、正式名稱MTTL1 *MELAS3243G是雜質(zhì)性的是雜質(zhì)性的 病理檢驗：病理檢驗：破碎紅纖維破碎紅纖

23、維,在大腦和肌肉的在大腦和肌肉的小動脈和毛細血管管壁中有大量小動脈和毛細血管管壁中有大量形態(tài)異常的線粒體聚集。還形態(tài)異常的線粒體聚集。還可用可用CT檢出。檢出。線粒體腫脹線粒體腫脹(基基質(zhì)型質(zhì)型)變空泡變空泡(心肌缺氧心肌缺氧)線粒體內(nèi)晶形包含體線粒體內(nèi)晶形包含體(進行性肌營養(yǎng)不良進行性肌營養(yǎng)不良).MELAS綜合征的綜合征的mtDNAmtDNA點突變引起的疾病點突變引起的疾病 突突 變變相關(guān)基因相關(guān)基因表型表型mt-3243 tRNALeu(UUR) 糖尿病、耳聾糖尿病、耳聾 mt-3256 tRNALeu(UUR) MERRF/MELAS mt-3250、3251、3302、3303 tR

24、NALeu(UUR) 肌病肌病mt-3260 、3303 tRNALeu(UUR) 心肌病心肌病/肌病肌病 （四）（四） KSS（Kearns-Sayre Syadrome）?。┎SS病又稱為慢性進行性眼外肌麻痹病又稱為慢性進行性眼外肌麻痹2、臨床特征：、臨床特征：進行性外眼肌麻痹和視網(wǎng)膜色素變性以進行性外眼肌麻痹和視網(wǎng)膜色素變性以及心肌電傳導異常，共濟失調(diào)，耳聾、及心肌電傳導異常，共濟失調(diào)，耳聾、癡呆和糖尿病。癡呆和糖尿病。 3、病因：病因：1/3的的KSS疾病與疾病與4977bp缺失有缺失有關(guān)，斷裂點在關(guān)，斷裂點在ATP8和和ND5基因內(nèi)或基因內(nèi)或tRNA基因基因缺失缺失。線粒體線粒體D

25、NA大片大片段缺失和復制。使能量產(chǎn)生急劇下降或者影響呼段缺失和復制。使能量產(chǎn)生急劇下降或者影響呼吸鏈中蛋白質(zhì)復合物的組裝。吸鏈中蛋白質(zhì)復合物的組裝。1、遺傳方式：、遺傳方式：多數(shù)病例是散發(fā)的多數(shù)病例是散發(fā)的從成年期開始的非胰島素依賴性糖尿病現(xiàn)從成年期開始的非胰島素依賴性糖尿病現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與已發(fā)現(xiàn)與8個基因有關(guān)其中與線粒體個基因有關(guān)其中與線粒體DNA突變有關(guān)。突變有關(guān)。（五）非胰島素依賴性糖尿?。ㄎ澹┓且葝u素依賴性糖尿病1、臨床特征：、臨床特征：2、病因：、病因：從成年期開始的非胰島素依賴從成年期開始的非胰島素依賴性糖尿病現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與性糖尿病現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與8 8個基因有個基因有關(guān)，其中與線粒體關(guān)，其中與線

26、粒體DNADNA的的tRNAtRNA基因基因3234A 3234A G G點突變是糖尿點突變是糖尿病的致病基因病的致病基因. . 患病率達患病率達82%82%。 母系遺傳的糖尿病另外還有母系遺傳的糖尿病另外還有長達長達10432bp 10432bp 的的DNADNA片段缺失造片段缺失造成嚴重的的線粒體蛋白質(zhì)合成成嚴重的的線粒體蛋白質(zhì)合成缺陷。導致機體多個器官損害。缺陷。導致機體多個器官損害。（六）線粒體心肌病(mitochondrial cardiomyopathy)1、臨床特征：、臨床特征：有嚴重的心力衰竭，活動性呼吸困難、有嚴重的心力衰竭，活動性呼吸困難、心動過速、心動過速、全身全身肌無力

27、、全身水腫、以肌無力、全身水腫、以及心臟、肝及心臟、肝臟臟增大等癥狀。增大等癥狀。 2、遺傳方式：、遺傳方式：常見的母系遺傳線粒體疾病常見的母系遺傳線粒體疾病3、病因：、病因：患者的心肌患者的心肌mtDNA均有均有mtDNA 7436bp缺失。含有缺失。含有8個編碼基因。個編碼基因。缺缺失位于失位于863716037位。造成氧化位。造成氧化磷酸化障礙生成磷酸化障礙生成ATP減少。減少。（七）線粒體基因突變與衰老線粒體基因突變與衰老（aging） 在老年人組織器官中已發(fā)現(xiàn)在老年人組織器官中已發(fā)現(xiàn)10多種多種mtDNA 缺失突變，其中缺失突變，其中4977bp缺失最為常見。缺失最為常見。 從死于各

28、種疾病的患者心肌發(fā)現(xiàn)，從死于各種疾病的患者心肌發(fā)現(xiàn)，mtDNA7438缺失突變風險隨年齡的增長而提高，缺失突變風險隨年齡的增長而提高，說明人的衰老與說明人的衰老與mtDNA突變的積累呈正相關(guān)。突變的積累呈正相關(guān)。 由始可見由始可見mtDNA異常所導致的疾病也可以異常所導致的疾病也可以是后天獲得并隨著年齡的增長而顯現(xiàn)和加重。是后天獲得并隨著年齡的增長而顯現(xiàn)和加重。 小結(jié)小結(jié) 1、線粒體疾病主要受累的器官是哪些？、線粒體疾病主要受累的器官是哪些？ 2、簡述線粒體遺傳的特點。、簡述線粒體遺傳的特點。 3、常見的線粒體遺傳病有哪幾種？、常見的線粒體遺傳病有哪幾種？ 它們有什么共同特征？它們有什么共同特

29、征？ 4、名詞解釋：、名詞解釋：純質(zhì)性、雜質(zhì)性、閾值效應(yīng)純質(zhì)性、雜質(zhì)性、閾值效應(yīng)、 母系遺傳、遺傳瓶頸、發(fā)病閾值。母系遺傳、遺傳瓶頸、發(fā)病閾值。 三、核三、核DNA編碼的線粒體疾病編碼的線粒體疾病 導肽或稱靶系列：每一個核導肽或稱靶系列：每一個核DNA編碼的編碼的線粒體蛋白在其線粒體蛋白在其N-末端通常有一個末端通常有一個2080個氨基酸組成的序列，稱為導肽個氨基酸組成的序列，稱為導肽 導肽的功能：導肽通過與線粒體外膜受導肽的功能：導肽通過與線粒體外膜受體結(jié)合后進入線粒體內(nèi)，行使許多功能，體結(jié)合后進入線粒體內(nèi)，行使許多功能，包括轉(zhuǎn)運分子、代謝底物、產(chǎn)生包括轉(zhuǎn)運分子、代謝底物、產(chǎn)生ATP、調(diào)節(jié)對

30、鐵的攝入、控制線粒體調(diào)節(jié)對鐵的攝入、控制線粒體DNA復制、復制、維持線粒體維持線粒體DNA結(jié)構(gòu)的完整性等等結(jié)構(gòu)的完整性等等 （四）神經(jīng)病伴運動性共濟失調(diào)和視網(wǎng)（四）神經(jīng)病伴運動性共濟失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性膜色素變性(NARP) 1、病因：、病因：ATP6基因基因8993位置發(fā)生突變位置發(fā)生突變 2、臨床特征：為一種罕見的異質(zhì)性線粒、臨床特征：為一種罕見的異質(zhì)性線粒體病，發(fā)育遲緩、肌無力、癡呆、抽搐，體病，發(fā)育遲緩、肌無力、癡呆、抽搐，視網(wǎng)膜色素變性和感覺功能衰退為特點視網(wǎng)膜色素變性和感覺功能衰退為特點核基因突變引起線粒體疾病的核基因突變引起線粒體疾病的類型類型 （一）線粒體蛋白輸入缺陷（一）線粒

31、體蛋白輸入缺陷 病例一：丙酮酸脫羧酶轉(zhuǎn)入障礙病例一：丙酮酸脫羧酶轉(zhuǎn)入障礙 1、病因：由于基因突變，使核蛋白轉(zhuǎn)入、病因：由于基因突變，使核蛋白轉(zhuǎn)入線粒體基質(zhì)出現(xiàn)障礙，丙酮酸脫氫酶復線粒體基質(zhì)出現(xiàn)障礙，丙酮酸脫氫酶復合體（合體（PDHC）的活性降低而致?。┑幕钚越档投虏?2、臨床表現(xiàn)：患者眼部異常，中樞神經(jīng)、臨床表現(xiàn)：患者眼部異常，中樞神經(jīng)系統(tǒng)退變系統(tǒng)退變 3、遺傳方式：、遺傳方式：XR（致死性）（致死性）病例二：鳥氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶病例二：鳥氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（OAT）活性缺陷）活性缺陷（二）底物運輸缺陷（二）底物運輸缺陷 病例一病例一 ：脂酰肉堿轉(zhuǎn)移酶（：脂酰肉堿轉(zhuǎn)移酶（CACT蛋白）蛋白）缺陷缺陷

32、 1、病因：由于編碼線粒體脂肪酸氧化酶、病因：由于編碼線粒體脂肪酸氧化酶-CACT酶的基因突變，使心肌和骨骼肌細胞中酶的基因突變，使心肌和骨骼肌細胞中的的CACT酶發(fā)生缺陷，導致長鏈脂肪酸不能通酶發(fā)生缺陷，導致長鏈脂肪酸不能通過線粒體內(nèi)膜，就會多種系統(tǒng)異常過線粒體內(nèi)膜，就會多種系統(tǒng)異常 2、臨床特征：肝臟、心肌和骨骼肌異常，使、臨床特征：肝臟、心肌和骨骼肌異常，使嬰兒出生后數(shù)日或數(shù)月內(nèi)死亡。嬰兒出生后數(shù)日或數(shù)月內(nèi)死亡。（三）底物利用缺陷（三）底物利用缺陷 病例一病例一 ：肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶：肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPR）缺陷）缺陷 1、病因：由于位于染色體、病因：由于位于染色體1p32上編碼肉堿棕上

33、編碼肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶的櫚酰轉(zhuǎn)移酶的CPT基因突變，使線粒體內(nèi)膜基因突變，使線粒體內(nèi)膜上上CPT催化的長鏈脂肪酸氧化過程出現(xiàn)異常催化的長鏈脂肪酸氧化過程出現(xiàn)異常2、臨床特征：劇烈運動或饑餓后肌肉疼痛無、臨床特征：劇烈運動或饑餓后肌肉疼痛無力，幼兒期發(fā)作型病情嚴重通常是致死的，可力，幼兒期發(fā)作型病情嚴重通常是致死的，可累及肝臟、心肌和骨骼肌累及肝臟、心肌和骨骼肌病例二：參與脂肪酸氧化的多病例二：參與脂肪酸氧化的多酶復合體（酶復合體（TP）缺陷）缺陷 1、病因：位于、病因：位于2p23的的HADHA和和HADHB基因突變導致基因突變導致TP復合體功能喪復合體功能喪失失 2、臨床特征：突發(fā)的幼兒期死亡

34、，包括、臨床特征：突發(fā)的幼兒期死亡，包括昏迷、低血糖、肝功能衰竭、骨骼肌變昏迷、低血糖、肝功能衰竭、骨骼肌變性和心肌病性和心肌病（四）鏈霉素耳毒性耳聾（四）鏈霉素耳毒性耳聾（streptomycin ototoxicity）（MIM 580000）鏈霉素導致的聽力喪失有家族性傾向，鏈霉素導致的聽力喪失有家族性傾向，與中等劑量的抗生素相關(guān)稱之。與中等劑量的抗生素相關(guān)稱之。機理：機理：氨基糖苷耳毒性耳聾的致病機理：為氨基糖苷干氨基糖苷耳毒性耳聾的致病機理：為氨基糖苷干擾了耳蝸內(nèi)毛細胞線粒體擾了耳蝸內(nèi)毛細胞線粒體ATP的產(chǎn)生。的產(chǎn)生。發(fā)病的分發(fā)病的分子基礎(chǔ)：子基礎(chǔ)：12SrRNA基因核苷酸基因核苷酸

35、1555 A G突變，突變，是氨基糖苷耳毒性耳聾的分子基礎(chǔ)。是氨基糖苷耳毒性耳聾的分子基礎(chǔ)。病例三：延胡索酸水合酶（病例三：延胡索酸水合酶（FH）缺陷缺陷 1、病因：、病因：F H基因突變使基因突變使F H缺陷，導致缺陷，導致線粒體腦肌病線粒體腦肌病 2、臨床特征：腦肌病導致幼兒死亡、臨床特征：腦肌病導致幼兒死亡 3、遺傳方式：、遺傳方式：AR 4、基因定位：、基因定位：1q42.1（四）鐵運輸缺陷（四）鐵運輸缺陷 病例一：病例一：Friedreich共濟失調(diào)共濟失調(diào)(FRDA) 病因：是由三核苷酸重復增多導致鐵運輸缺陷病因：是由三核苷酸重復增多導致鐵運輸缺陷所引起的致死性疾病所引起的致死性疾

36、病 臨床表現(xiàn)：進行性肢體活動障礙，輕度失明、臨床表現(xiàn)：進行性肢體活動障礙，輕度失明、耳聾、糖尿病、肥厚性心肌病可致死（成人前耳聾、糖尿病、肥厚性心肌病可致死（成人前發(fā)病）發(fā)?。?遺傳方式：遺傳方式：AR FRDA基因產(chǎn)物基因產(chǎn)物FRDA蛋白存在于線粒體內(nèi)膜蛋白存在于線粒體內(nèi)膜與基質(zhì)中與基質(zhì)中（五）電子傳遞鏈缺陷（五）電子傳遞鏈缺陷 病例一病例一 ：復合體：復合體活性缺陷活性缺陷 1、病因：編碼復合體、病因：編碼復合體蛋白的一個單位蛋白的一個單位（AQPQ）的）的NDUFS4基因突變基因突變 2、臨床表現(xiàn)：患兒嚴重嘔吐、肌張力減、臨床表現(xiàn)：患兒嚴重嘔吐、肌張力減退、死于心衰和呼吸衰竭。退、死于心衰和呼吸衰竭。病例二：遺傳性痙攣型截癱病例二：遺傳性痙攣型截癱（HSP） 1、病因：連接脊髓與腿部肌肉的神經(jīng)元、病因：連接脊髓與腿部肌肉的神經(jīng)元軸突遠側(cè)部分發(fā)生突變軸突遠側(cè)部分發(fā)生突變 2、臨床表現(xiàn)：進行性肌無力、強直和下、臨床表現(xiàn)：進行性肌無力、強直