免疫學-12第十二章B細胞介導的體液免疫ppt課件

1、第十二章第十二章 B細胞介導的體液免疫應對細胞介導的體液免疫應對概念：概念： 外來抗原進入機體后，誘導抗原特異性抗體產(chǎn)生的過程稱為外來抗原進入機體后，誘導抗原特異性抗體產(chǎn)生的過程稱為體液免疫應對體液免疫應對(humoral immunity) 。成熟的初始。成熟的初始B細胞分開骨髓細胞分開骨髓進入外周循環(huán)，假設遭遇特異性抗原，那么發(fā)生活化、增殖，并進入外周循環(huán)，假設遭遇特異性抗原，那么發(fā)生活化、增殖，并分化成漿細胞，經(jīng)過產(chǎn)生和分泌抗體而發(fā)揚去除病原體的作用。分化成漿細胞，經(jīng)過產(chǎn)生和分泌抗體而發(fā)揚去除病原體的作用。 B細胞應對的過程隨刺激機體的抗原種類不同而各異。在細胞應對的過程隨刺激機體的抗原

2、種類不同而各異。在TD抗原刺激下，抗原刺激下，B細胞應對依賴細胞應對依賴Th細胞輔助通常為細胞輔助通常為Th2細胞；在細胞；在TI抗原刺激下，抗原刺激下，B細胞可直接產(chǎn)生應對。細胞可直接產(chǎn)生應對。參與細胞：參與細胞： 抗體產(chǎn)生細胞：抗體產(chǎn)生細胞：B1, B2； 多數(shù)情況下需求多數(shù)情況下需求Th細胞輔助。細胞輔助。發(fā)生部位：淋巴結(jié)、脾臟、粘膜下淋巴組織。發(fā)生部位：淋巴結(jié)、脾臟、粘膜下淋巴組織。 體液免疫應對的根本過程體液免疫應對的根本過程14-01.SWFTI抗原和抗原和TD抗原抗原TI Antigen and TD AntigenTI 抗原：不依賴抗原：不依賴Th細胞即產(chǎn)生抗體細胞即產(chǎn)生抗體

3、；TI1：高濃度時，同時與：高濃度時，同時與BCR和絲裂原受體結(jié)合；和絲裂原受體結(jié)合；TI2：適當間隔、高度反復的：適當間隔、高度反復的B細胞表位，呵斥細胞表位，呵斥BCR交聯(lián)。交聯(lián)。TD抗原：產(chǎn)生抗體時，依賴抗原：產(chǎn)生抗體時，依賴Th細胞協(xié)助。細胞協(xié)助。 1212CD40/CD40LB1 細胞細胞B2 細胞細胞Th細胞細胞TI-1 抗原抗原TD 抗原抗原 TI TI 與與 TD TD 抗抗 原原CD4一、一、B細胞應對的誘導細胞應對的誘導1. 特異性特異性B細胞對細胞對TD抗原的識別抗原的識別 B細胞針對細胞針對TD抗原的應對需抗原特異性抗原的應對需抗原特異性T細胞輔助細胞輔助 1BCR識別

4、抗原的特點識別抗原的特點 與與TCR不同，不同，BCR分子可變區(qū)識別天然抗原表位，無分子可變區(qū)識別天然抗原表位，無需需APC對抗原的處置和遞呈，亦無對抗原的處置和遞呈，亦無MHC限制性。雖然抗原限制性。雖然抗原特異性特異性B細胞與細胞與Th細胞識別所識別的表位不同，但二者需識細胞識別所識別的表位不同，但二者需識別同一抗原分子的不同表位，才干相互作用。別同一抗原分子的不同表位，才干相互作用。第一節(jié)第一節(jié) B細胞對細胞對TD抗原的應對抗原的應對BCR識別抗原對識別抗原對B細胞激活的生物學意義：細胞激活的生物學意義： BCR特異性結(jié)合抗原，向特異性結(jié)合抗原，向B細胞內(nèi)傳送抗原刺激信細胞內(nèi)傳送抗原刺激

5、信號，啟動細胞激活的第一信號；號，啟動細胞激活的第一信號； BCR特異性結(jié)合抗原，經(jīng)過內(nèi)化作用將其攝入胞特異性結(jié)合抗原，經(jīng)過內(nèi)化作用將其攝入胞內(nèi)，并將抗原降解為肽段，構(gòu)成抗原肽內(nèi)，并將抗原降解為肽段，構(gòu)成抗原肽-MHC-類分子復類分子復合物，供抗原特異性合物，供抗原特異性Th細胞識別，由此獲得細胞識別，由此獲得Th細胞輔助。細胞輔助。2B細胞和細胞和Th細胞的結(jié)合識別細胞的結(jié)合識別 Th細胞輔助細胞輔助B細胞產(chǎn)生體液免疫應對的前題是：細胞產(chǎn)生體液免疫應對的前題是：Th細胞所識別的抗原肽須來自被細胞所識別的抗原肽須來自被B細胞識別并內(nèi)化和提呈細胞識別并內(nèi)化和提呈的抗原，亦即二者須同時識別同一抗原

6、的的抗原，亦即二者須同時識別同一抗原的B細胞表位和細胞表位和T細胞表位，此景象被稱為細胞表位，此景象被稱為“結(jié)合識別。結(jié)合識別。2. Th細胞對細胞對B細胞應對的輔助作用細胞應對的輔助作用 B細胞針對細胞針對TD抗原產(chǎn)生免疫應對依賴特異性抗原產(chǎn)生免疫應對依賴特異性T細胞輔助細胞輔助 1特異性特異性T細胞活化細胞活化 APC攝取抗原后遷移至外周淋巴組織的攝取抗原后遷移至外周淋巴組織的T細胞區(qū)，向特異性細胞區(qū)，向特異性T細胞提呈抗原，使之活化、增殖、分化。細胞提呈抗原，使之活化、增殖、分化。 2B細胞與細胞與Th細胞間相互作用細胞間相互作用 Th細胞經(jīng)過識別細胞經(jīng)過識別B細胞外表特異性抗原肽細胞外

7、表特異性抗原肽-MHC，被誘導表達，被誘導表達某些膜分子和細胞因子，如某些膜分子和細胞因子，如CD40L、IL-4，加強兩種細胞間性互，加強兩種細胞間性互作用，促進作用，促進B細胞增殖。細胞增殖。二、二、 特異性特異性B細胞的活化、增殖細胞的活化、增殖 B細胞活化也需求雙信號的刺激，細胞活化也需求雙信號的刺激，也需求細胞因子的參與也需求細胞因子的參與 1. B細胞活化的雙信號細胞活化的雙信號 1B細胞激活的第一信號細胞激活的第一信號 BCR與特異性抗原表位結(jié)合，與特異性抗原表位結(jié)合，啟動第一信號，并由啟動第一信號，并由Ig/Ig將信將信號傳入號傳入B細胞內(nèi)。細胞內(nèi)。 由由CD21、CD19和和

8、CD18組成組成B細胞外表共受體，參與細胞外表共受體，參與第一信號的構(gòu)成。補體受體第一信號的構(gòu)成。補體受體CD21與與附著于抗原或抗原附著于抗原或抗原-抗體復合體抗體復合體的的C3d結(jié)合，而結(jié)合，而BCR與抗原結(jié)合，與抗原結(jié)合，借此介導借此介導BCR供受體復合物與供受體復合物與BCR交聯(lián)，加強交聯(lián)，加強BCR識別抗原的信號轉(zhuǎn)識別抗原的信號轉(zhuǎn)導。導。B淋巴細胞活化過程的信號轉(zhuǎn)導過程淋巴細胞活化過程的信號轉(zhuǎn)導過程14-02.SWF 2B細胞激活的共刺激信號第二信號細胞激活的共刺激信號第二信號 B細胞激活依賴細胞激活依賴Th細胞輔助，經(jīng)過細胞輔助，經(jīng)過B細胞與細胞與Th細胞間的相互作細胞間的相互作用

9、，用，B細胞獲得活化必需的共刺激信號。效應細胞獲得活化必需的共刺激信號。效應Th細胞識別細胞識別B細胞遞細胞遞呈的特異性抗原，誘導表達多種膜分子，其中最重要者為呈的特異性抗原，誘導表達多種膜分子，其中最重要者為CD40L。Th細胞外表細胞外表CD40L可與可與B細胞外表細胞外表CD40結(jié)合，向結(jié)合，向B細胞提供共刺激細胞提供共刺激信號，促進信號，促進B細胞進入增殖周期；上調(diào)細胞進入增殖周期；上調(diào)B細胞表達細胞表達B7分子，以加強分子，以加強B細胞對細胞對Th細胞的激活作用；促進生發(fā)中心發(fā)育及抗體類別轉(zhuǎn)換。細胞的激活作用；促進生發(fā)中心發(fā)育及抗體類別轉(zhuǎn)換。活性封鎖活性封鎖B細胞活化的雙信號模型細胞

10、活化的雙信號模型沒有沒有Th細胞的協(xié)助細胞的協(xié)助IFN-g , IL-4, IL-5第第2信號信號ThCD40/CD40LIL-4, 5 et alBCR /抗原抗原B第第1信號信號第第1信號信號BB細胞活化信號的產(chǎn)生細胞活化信號的產(chǎn)生14-03.SWF 2細胞因子參與細胞因子參與B細胞活化與增殖細胞活化與增殖 活化活化B細胞外表細胞外表-多種細胞因子受體，多種細胞因子受體，接受接受Th細胞分泌細胞因子刺激。如：細胞分泌細胞因子刺激。如：IL-1、IL-4可促進可促進B細胞活化；細胞活化；Th細胞的細胞的IL-2、IL-4和和IL-5促進促進B細胞增殖；細胞增殖；IL-4、IL-5、IL-6等

11、促進等促進B細胞分化為產(chǎn)生抗體的漿細胞。細胞分化為產(chǎn)生抗體的漿細胞。 Th細胞分泌非特異性細胞因子僅選擇細胞分泌非特異性細胞因子僅選擇性作用于與性作用于與Th細胞接觸的特異性細胞接觸的特異性B細胞，細胞，機制為：機制為：Th細胞骨架系統(tǒng)和分泌安裝向細胞骨架系統(tǒng)和分泌安裝向細胞接觸部位發(fā)生極化；細胞接觸部位發(fā)生極化；Th和和B細胞接細胞接觸處也構(gòu)成免疫突觸，使觸處也構(gòu)成免疫突觸，使Th細胞所分泌的細胞所分泌的細胞因子被限制在狹小空間；活化的細胞因子被限制在狹小空間；活化的B細細胞高表達相應細胞因子受體，可接受細胞胞高表達相應細胞因子受體，可接受細胞因子刺激。因子刺激。巨噬細胞分泌的巨噬細胞分泌的

12、IL-1和和Th2細胞分泌的細胞分泌的IL-4等細胞因子也參等細胞因子也參與與B細胞活化，誘導細胞活化，誘導B細胞依次表達細胞依次表達IL-2R及其他細胞因子及其他細胞因子受體，與受體，與Th細胞分泌的相應細胞因子發(fā)生反響。細胞因子細胞分泌的相應細胞因子發(fā)生反響。細胞因子的參與是的參與是B細胞充分活化和增殖的必要條件。細胞充分活化和增殖的必要條件。參與參與B細胞活化的輔助分子細胞活化的輔助分子14-04.SWF BBCRTCR外來抗原外來抗原MHCIITh細胞因子細胞因子CD40LTh細胞輔助細胞輔助B活化活化Th cells help to activate B cellsCD403活化活化

13、B細胞的轉(zhuǎn)歸細胞的轉(zhuǎn)歸 一部分活化的一部分活化的B細胞遷移至淋巴組織髓質(zhì)，繼續(xù)增殖、細胞遷移至淋巴組織髓質(zhì)，繼續(xù)增殖、分化為漿細胞分化為漿細胞(pIasma ceII，PC)(多在多在2周內(nèi)凋亡周內(nèi)凋亡)，經(jīng)過產(chǎn)生，經(jīng)過產(chǎn)生特異性抗體而發(fā)揚即刻防御作用；特異性抗體而發(fā)揚即刻防御作用； 另一部分活化的另一部分活化的B細胞遷移至附近的細胞遷移至附近的B細胞區(qū)細胞區(qū)(即初級淋即初級淋巴濾泡巴濾泡)，繼續(xù)增殖并構(gòu)成生發(fā)中心，繼續(xù)增殖并構(gòu)成生發(fā)中心(次級淋巴濾泡次級淋巴濾泡)，在初次應，在初次應答后期、慢性感染或再次感染中發(fā)揚作用。答后期、慢性感染或再次感染中發(fā)揚作用。三、活化的三、活化的B細胞在生發(fā)中

14、心的分化與成熟細胞在生發(fā)中心的分化與成熟 1. 生發(fā)中心的構(gòu)成生發(fā)中心的構(gòu)成 生發(fā)中心為生發(fā)中心為B細胞提供適宜分化、發(fā)育的微環(huán)境：生發(fā)中細胞提供適宜分化、發(fā)育的微環(huán)境：生發(fā)中心的心的FDC濾泡濾泡DC表達表達Fc受體和補體受體，可將抗原和免受體和補體受體，可將抗原和免疫復合物長期滯留于其外表，繼續(xù)向疫復合物長期滯留于其外表，繼續(xù)向B細胞提供抗原信號；細胞提供抗原信號；B細胞作為細胞作為APC，可維持，可維持Th細胞活化，后者表達細胞活化，后者表達CD40L并分泌并分泌多種細胞因子，又可以輔助多種細胞因子，又可以輔助B細胞增殖、分化和成熟。細胞增殖、分化和成熟。2. B細胞分化和成熟的機制細胞

15、分化和成熟的機制 B細胞在生發(fā)中心內(nèi)與細胞在生發(fā)中心內(nèi)與DC、Th細胞發(fā)生復雜的相互細胞發(fā)生復雜的相互作，閱歷克隆增殖、抗體可變作，閱歷克隆增殖、抗體可變區(qū)的體細胞高頻突變、抗原受區(qū)的體細胞高頻突變、抗原受體編輯、抗體類別轉(zhuǎn)換、抗體體編輯、抗體類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟及陽性選擇等過程，親和力成熟及陽性選擇等過程，最終分化為抗體親和力成熟的最終分化為抗體親和力成熟的漿細胞和長壽命記憶性漿細胞和長壽命記憶性B細胞。細胞。3. 生發(fā)中心發(fā)育成熟生發(fā)中心發(fā)育成熟B細胞的轉(zhuǎn)歸細胞的轉(zhuǎn)歸 B細胞在生發(fā)中心閱歷上述增殖、突變過程，可分細胞在生發(fā)中心閱歷上述增殖、突變過程，可分化為兩類細胞：化為兩類細胞： 1

16、漿細胞漿細胞plasma cell，PC：可高效合成、：可高效合成、分泌抗體，成為長時間、繼續(xù)性提供高親和力抗體的來分泌抗體，成為長時間、繼續(xù)性提供高親和力抗體的來源。源。 2記憶性記憶性B細胞細胞(memory B cell) ： 生發(fā)中心的生發(fā)中心的部分部分B細胞可分化為記憶性細胞可分化為記憶性B細胞細胞,參與淋巴細胞再循環(huán)。參與淋巴細胞再循環(huán)。B細胞活化、增殖和分化細胞活化、增殖和分化第二節(jié)第二節(jié) 初次應對和再次應對產(chǎn)生抗體的特征初次應對和再次應對產(chǎn)生抗體的特征 初次應對：機體初次接受適量抗原刺激后，經(jīng)過一段相對初次應對：機體初次接受適量抗原刺激后，經(jīng)過一段相對較長的埋伏期后產(chǎn)生抗體，在

17、血清中出現(xiàn)含量較低、繼續(xù)較長的埋伏期后產(chǎn)生抗體，在血清中出現(xiàn)含量較低、繼續(xù)時間較短、以時間較短、以IgM為主、親和力較低的抗體。為主、親和力較低的抗體。 再次應對：初次應對后，當抗體下降并恢復正常時，再用再次應對：初次應對后，當抗體下降并恢復正常時，再用一樣的抗原進展免疫，那么抗體產(chǎn)生的埋伏期明顯縮短，一樣的抗原進展免疫，那么抗體產(chǎn)生的埋伏期明顯縮短，抗體含量明顯上升，且維持時間更為長久，以抗體含量明顯上升，且維持時間更為長久，以IgG為主、為主、抗體的親和力較高，也叫回想應對?？贵w的親和力較高，也叫回想應對。一、初次免疫應對產(chǎn)生抗體的特征一、初次免疫應對產(chǎn)生抗體的特征 機體初次接觸適量機體初

18、次接觸適量Ag刺激，需刺激，需7-10天出現(xiàn)血清天出現(xiàn)血清Ab。特點：埋伏期長特點：埋伏期長12周，周，Ab產(chǎn)生慢產(chǎn)生慢 IgM為主為主 親和力低親和力低 產(chǎn)量低，維持時間短產(chǎn)量低，維持時間短二、再次免疫應對產(chǎn)生抗體的特征二、再次免疫應對產(chǎn)生抗體的特征 初次應對后，數(shù)日至數(shù)年，機體再次接觸一樣初次應對后，數(shù)日至數(shù)年，機體再次接觸一樣Ag所出所出現(xiàn)的抗體應對。現(xiàn)的抗體應對。一特異性回想反響一特異性回想反響特點：埋伏期短特點：埋伏期短23天，天，Ab產(chǎn)生快產(chǎn)生快 IgG為主，親和力高為主，親和力高 產(chǎn)量高，維持時間長產(chǎn)量高，維持時間長ABCDE初初 次次 與與 再再 次次 體體 液液 免免 疫疫

19、應應 答答抗抗C抗體抗體抗抗C抗體抗體Bm細胞細胞Bm細胞細胞抗體產(chǎn)生的普通規(guī)律抗體產(chǎn)生的普通規(guī)律14-05.SWFTh B7MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1APCThThBCD40L CD40分泌細胞因子分泌細胞因子ThBBB漿細胞漿細胞BCR抗原抗原TD抗原誘導體液免疫應對的過程抗原誘導體液免疫應對的過程Bm CD28 此類抗原如細菌莢膜多糖含高密度反復性表位，可與此類抗原如細菌莢膜多糖含高密度反復性表位，可與成熟的特異性成熟的特異性B細胞細胞BCR廣泛交聯(lián)。主要包含細菌多糖、脂多糖。廣泛交聯(lián)。主要包含細菌多糖、脂多糖。 特點：不易降解、激活初始特點：不易降解、激活初始B

20、細胞無需細胞無需T細胞輔助。細胞輔助。根據(jù)激活根據(jù)激活B細胞方式的不同，可將細胞方式的不同，可將TI抗原分為抗原分為TI-1和和TI-2。TI-1型抗原：型抗原： 含有兩種分子構(gòu)造，即特異性抗原決議基部分和含有兩種分子構(gòu)造，即特異性抗原決議基部分和B細胞有絲細胞有絲分裂原兩部分，其中第一部分同分裂原兩部分，其中第一部分同BCR結(jié)合產(chǎn)生結(jié)合產(chǎn)生B細胞活化的第一細胞活化的第一信號，第二部分同信號，第二部分同B細胞上的絲裂原受體結(jié)合提供第二信號；細胞上的絲裂原受體結(jié)合提供第二信號；TI-2型抗原：型抗原： 外表具有眾多反復陳列的一樣抗原決議基，沒有有絲分裂原外表具有眾多反復陳列的一樣抗原決議基，沒有

21、有絲分裂原部分，但它在體內(nèi)不易降解，因此呈線性陳列的構(gòu)造可同部分，但它在體內(nèi)不易降解，因此呈線性陳列的構(gòu)造可同BCR耐久交聯(lián)并長期提供耐久交聯(lián)并長期提供B細胞的活化信號，最終使細胞的活化信號，最終使B細胞活化。細胞活化。第三節(jié)、第三節(jié)、B細胞對細胞對TI抗原的應對抗原的應對LPS LPS 受體受體多效價抗原多效價抗原TI-1 和和 TI-2 抗抗 原原 TI-1 抗原抗原 TI-2 抗原抗原 信號轉(zhuǎn)導 信號轉(zhuǎn)導B 細胞B細胞對細胞對TI-1抗原的識別抗原的識別 TI-1抗原抗原(thymus independent antigen 1) 亦稱亦稱B細胞絲細胞絲裂原，可直接誘導裂原，可直接誘導B

22、細胞增殖，其作用機制為：細胞增殖，其作用機制為： (1)高劑量高劑量TI-l：可非特異性激活多克?。嚎煞翘禺愋约せ疃嗫寺細胞。如細胞。如LPS，可與，可與LPS結(jié)合蛋白結(jié)合，然后與結(jié)合蛋白結(jié)合，然后與B細胞外表細胞外表CD14結(jié)結(jié)合，繼而啟動合，繼而啟動TLR4信號轉(zhuǎn)導通路，導致信號轉(zhuǎn)導通路，導致B細胞活化。細胞活化。 (2)低劑量低劑量TI-1抗原：僅激活表達特異性抗原：僅激活表達特異性BCR的的B細胞，細胞，由于僅此類由于僅此類B細胞可從低濃度抗原中競爭性結(jié)合到足夠量細胞可從低濃度抗原中競爭性結(jié)合到足夠量抗原，從而被激活抗原，從而被激活 。B細胞對細胞對TI-2抗原的識別抗原的識別 TI

23、-2抗原抗原(thymus independent antigen 2) (如細菌莢膜多如細菌莢膜多糖糖)含高密度反復性表位，可與抗原特異性含高密度反復性表位，可與抗原特異性B細胞的細胞的BCR廣泛廣泛交聯(lián)，且由于交聯(lián)，且由于TI-2抗原不易被降解，使抗原信號延伸和繼續(xù)，抗原不易被降解，使抗原信號延伸和繼續(xù)，但過度交聯(lián)可使成熟但過度交聯(lián)可使成熟B細胞產(chǎn)生耐受。細胞產(chǎn)生耐受。機體機體B細胞對細胞對TI-2抗原產(chǎn)生應對的意義為：抗原產(chǎn)生應對的意義為： 許多常見胞外細菌被莢膜多糖包被，從而抵御吞噬細胞許多常見胞外細菌被莢膜多糖包被，從而抵御吞噬細胞的吞噬和殺傷。針對的吞噬和殺傷。針對TI-2抗原的抗

24、體可包被抗原，調(diào)理吞噬抗原的抗體可包被抗原，調(diào)理吞噬細胞對病原體的吞噬作用，從而有利于巨噬細胞攝取、處置細胞對病原體的吞噬作用，從而有利于巨噬細胞攝取、處置抗原，并將抗原提呈給特異性抗原，并將抗原提呈給特異性T細胞。細胞。第四節(jié)第四節(jié) B細胞應對的效應細胞應對的效應 B細胞應對的主要效應分子為特異性抗體，它可經(jīng)過多種機細胞應對的主要效應分子為特異性抗體，它可經(jīng)過多種機制發(fā)揚免疫效應，以去除非己抗原。制發(fā)揚免疫效應，以去除非己抗原。 1. 中和作用中和作用 1中和毒素中和毒素 具有此中和作用的抗體稱為中和抗體。具有此中和作用的抗體稱為中和抗體。 2中和病原體中和病原體 2. 免疫調(diào)理作用免疫調(diào)理作用 IgG、IgA抗體借助其抗體借助其Fab段與病原體結(jié)合，借助其段與病原體結(jié)合，借助其Fc段段與吞噬細胞外表與吞噬細胞外表FcR結(jié)合，從而促進吞噬細胞吞噬病原體，結(jié)合，從而促進吞噬細胞吞噬病原體，此效應即抗體介導的調(diào)理作用。此效應即抗體介導的調(diào)理作用。 3. 激活補體激活補體 IgG和和IgM類抗體與抗原結(jié)合構(gòu)成免疫復合