蛋白質(zhì)序列分析及結(jié)構(gòu)預(yù)測

1、蛋白質(zhì)的序列分析及結(jié)構(gòu)預(yù)測蛋白質(zhì)的序列分析及結(jié)構(gòu)預(yù)測DNA sequenceProtein sequenceProtein structureProtein function一、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫介紹一、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫介紹二、蛋白質(zhì)序列分析二、蛋白質(zhì)序列分析三、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測三、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測四、應(yīng)用四、應(yīng)用 分子設(shè)計分子設(shè)計一、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫介紹一、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫介紹蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)主要分為四級蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)主要分為四級, 一級結(jié)構(gòu)、二級結(jié)構(gòu)、三級結(jié)構(gòu)一級結(jié)構(gòu)、二級結(jié)構(gòu)、三級結(jié)構(gòu)以及四級結(jié)構(gòu)。依據(jù)這種結(jié)構(gòu)層次以及四級結(jié)構(gòu)。依據(jù)這種結(jié)構(gòu)層次, 將蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫分為將蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫分為: 如如PIR、SWISS-PR

2、OT、NCBI , 這些這些數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)主要以蛋白質(zhì)的序列為主數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)主要以蛋白質(zhì)的序列為主, 并賦予相應(yīng)的注釋并賦予相應(yīng)的注釋; 如如PROSITE、Pfam, 這些數(shù)這些數(shù)據(jù)庫主要收集了蛋白質(zhì)的保守結(jié)構(gòu)域和功能域的特征序列據(jù)庫主要收集了蛋白質(zhì)的保守結(jié)構(gòu)域和功能域的特征序列; 如如PDB 等等, 這些數(shù)據(jù)庫主要以蛋白質(zhì)這些數(shù)據(jù)庫主要以蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)測量數(shù)據(jù)為主的結(jié)構(gòu)測量數(shù)據(jù)為主; 如如SCOP、CATH、FSSP 等等, 這其中這其中有以序列比較為基礎(chǔ)的序列分類數(shù)據(jù)庫以及以結(jié)構(gòu)比較為基有以序列比較為基礎(chǔ)的序列分類數(shù)據(jù)庫以及以結(jié)構(gòu)比較為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)分類數(shù)據(jù)庫之分。礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)分類數(shù)據(jù)庫之分。蛋白質(zhì)

3、數(shù)據(jù)庫蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫 這些數(shù)據(jù)庫種類有差別, 但內(nèi)部是相互聯(lián)系的. 每個數(shù)據(jù)庫都有指針指向其他數(shù)據(jù)庫, 而且數(shù)據(jù)庫之間的序列以及相應(yīng)的結(jié)構(gòu)是共享的, 同一種蛋白質(zhì)依次會出現(xiàn)在不同的數(shù)據(jù)庫. 這樣的數(shù)據(jù)溝通有助于更深層地挖掘蛋白質(zhì)的內(nèi)在生物信息, 這些數(shù)據(jù)庫是融序列信息的索取、處理、存儲、輸出于一身的。（1）PIR(protein information resource, PIR)和和PSD (protein sequence database, PSD) /pirwww PIR-PSD 是一個綜合全面的、非冗余的、專業(yè)注釋的、分類完整的蛋白質(zhì)序列

4、數(shù)是一個綜合全面的、非冗余的、專業(yè)注釋的、分類完整的蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫。據(jù)庫。PIR-PSD 的序列來自于將的序列來自于將GenBank/ EMBL/ DDBJ 三大數(shù)據(jù)庫的編碼序三大數(shù)據(jù)庫的編碼序列的翻譯而成的蛋白質(zhì)序列、發(fā)表的文獻(xiàn)中的序列和用戶直接提交的序列。列的翻譯而成的蛋白質(zhì)序列、發(fā)表的文獻(xiàn)中的序列和用戶直接提交的序列。（2）SWISS-PROT/ TrEMBL數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫 /swissprot數(shù)據(jù)庫由蛋白質(zhì)序列條目構(gòu)成數(shù)據(jù)庫由蛋白質(zhì)序列條目構(gòu)成, 每個條目包含蛋白質(zhì)序列、引用文獻(xiàn)信息、每個條目包含蛋白質(zhì)序列、引用文獻(xiàn)信息、分類學(xué)信息、注釋等分類學(xué)信息、注釋等

5、, 注釋中包括蛋白質(zhì)的功能、轉(zhuǎn)錄后修飾位點、特殊位點注釋中包括蛋白質(zhì)的功能、轉(zhuǎn)錄后修飾位點、特殊位點和區(qū)域、二級結(jié)構(gòu)、四級結(jié)構(gòu)、與其他序列的相似性、序列殘缺與疾病的關(guān)系、和區(qū)域、二級結(jié)構(gòu)、四級結(jié)構(gòu)、與其他序列的相似性、序列殘缺與疾病的關(guān)系、序列變異體等信息。序列變異體等信息。模體數(shù)據(jù)庫模體數(shù)據(jù)庫（1）PROSITE 蛋白質(zhì)家族及結(jié)構(gòu)域數(shù)據(jù)庫蛋白質(zhì)家族及結(jié)構(gòu)域數(shù)據(jù)庫( /prosite/ ) PROSITE 數(shù)據(jù)庫收集了有顯著生物學(xué)意義的蛋白質(zhì)位點序列、蛋白質(zhì)特征序列譜庫以及序列模型, 并能依據(jù)這些特征屬性快速可靠地鑒定出一個未知功能蛋白質(zhì)序列屬于哪個蛋白質(zhì)家族, 即

6、使在蛋白質(zhì)序列相似性很低的情況下, 也可以通過搜索隱含的功能結(jié)構(gòu)模體(motif)來鑒定, 因此是有效的序列分析數(shù)據(jù)庫。 PROSITE 中涉及的序列模式包括酶的催化位點、配體結(jié)合位點、金屬離子結(jié)合位點、二硫鍵、小分子或者蛋白質(zhì)結(jié)合區(qū)域等, 此外PROSITE 還包括由多序列比對構(gòu)建的序列表譜( profile) , 能更敏感地發(fā)現(xiàn)序列中的信息。PROSITE同時數(shù)據(jù)庫提供了序列分析工具同時數(shù)據(jù)庫提供了序列分析工具: ScanProsite 是用于搜索所提交的序列數(shù)據(jù)是否包是用于搜索所提交的序列數(shù)據(jù)是否包含含 PROSITE 數(shù)據(jù)庫中的序列模式或者數(shù)據(jù)庫中的序列模式或者SWISS-PROT 數(shù)

7、據(jù)庫中已提交的序列模式數(shù)據(jù)庫中已提交的序列模式; MotifScan 用于查找未知序列中所有可能的已知結(jié)用于查找未知序列中所有可能的已知結(jié)構(gòu)組件構(gòu)組件, 數(shù)據(jù)庫包括數(shù)據(jù)庫包括PROSITE序列表譜、序列表譜、PROSITE 模式、模式、Pfam 收集的隱馬爾可夫模式收集的隱馬爾可夫模式( HMM)。(2) PRINTS Fingerprint Database www.bioinf.man.ac.uk/dbrowser/PRINTS/ 這個數(shù)據(jù)庫包含1 500 個蛋白質(zhì)指紋圖譜, 編碼9 136 個單一模體。(3) BLOCKS ( / )BLOCKS

8、是通過一些高度保守的蛋白質(zhì)區(qū)域比對出來的無空位的片段。模體數(shù)據(jù)庫模體數(shù)據(jù)庫蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域數(shù)據(jù)庫蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域數(shù)據(jù)庫 (1 ) 蛋白質(zhì)家族序列比對以及隱馬爾可夫模式數(shù)據(jù)庫蛋白質(zhì)家族序列比對以及隱馬爾可夫模式數(shù)據(jù)庫Pfam( protein families database of alignments and HMMs)Pfam 是蛋白質(zhì)家族序列比對以及隱馬爾可夫模式數(shù)據(jù)庫,其網(wǎng)址是: www.sanger.ac.uk/Software/Pfam/index.shtml。 (2) 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域數(shù)據(jù)庫蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域數(shù)據(jù)庫ProDom http:/prodes.toulouse.inra.fr/prodo

9、m/doc/prodom.html (3) SMART SMART 是一個簡單的結(jié)構(gòu)研究工具, 可對可轉(zhuǎn)移的遺傳因子進行鑒定和注解, 以及分析結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu), 可以檢測出500 多個參與信號傳導(dǎo)、胞外和染色體相關(guān)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)域家族, 對這些結(jié)構(gòu)域又在系統(tǒng)進化樹分布、功能分類、三級結(jié)構(gòu)和重要的功能殘基方面做了注解。 http:/smart.embl-heidelberg.de/PDB( protein data bank , PDB) /pdb/PDB 包括了蛋白質(zhì)、核酸、蛋白質(zhì)-核酸復(fù)合體以及病毒等生物大分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù), 主要是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù), 這些數(shù)據(jù)來源于幾乎

10、全世界所有從事生物大分子結(jié)構(gòu)研究的研究機構(gòu), 并由RCSB 維護和注釋。(1) CATH 數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫 www.biochem.ucl.ac.uk/bsm/cathnew/index.html(2) SCOP 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分類數(shù)據(jù)庫蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分類數(shù)據(jù)庫( structural classification of protein database,SCOP) scop.mrclmb.cam.ac.uk/scop/index.html二、蛋白質(zhì)的序列分析二、蛋白質(zhì)的序列分析1. 蛋白質(zhì)序列信息的獲取蛋白質(zhì)序列信息的獲取 2. 蛋白質(zhì)序列分析蛋白質(zhì)序列分析 （1） 直接測序直接測序（2） 翻譯編碼的翻

11、譯編碼的DNA序列序列 ORF Finder（3）在數(shù)據(jù)庫中搜索）在數(shù)據(jù)庫中搜索 運用運用ID 號、入口號、條目號等搜索。號、入口號、條目號等搜索。 運用關(guān)鍵詞搜索運用關(guān)鍵詞搜索 其他方式搜索。如可以通過引用序列的文獻(xiàn)、其他方式搜索。如可以通過引用序列的文獻(xiàn)、序列的作者、序列提交的日期等進行搜索。序列的作者、序列提交的日期等進行搜索。（1 1）直接測序）直接測序e.g. Protein Sequencing and Identificationby Tandem Mass Spectrometry，即用串聯(lián)質(zhì)譜儀測序串聯(lián)質(zhì)譜及其作用串聯(lián)質(zhì)譜及其作用 兩個或更多的質(zhì)譜連接在一起，稱為串聯(lián)質(zhì)譜。最

12、簡單的串聯(lián)質(zhì)譜（MS|MS）由兩個質(zhì)譜串聯(lián)而成，其中第一個質(zhì)量分析器（MS1）將離子預(yù)分離或加能量修飾，由第二級質(zhì)量分析器（MS2）分析結(jié)果。 串聯(lián)質(zhì)譜儀的組合方式：串聯(lián)質(zhì)譜儀的組合方式： (1) 磁分析器-靜電分析器-磁分析器(2) 靜電分析器-磁分析器-靜電分析器(3) 三重四極濾質(zhì)器質(zhì)譜儀(4) 混合式串聯(lián)質(zhì)譜儀，如MA-ESA-Q-Q。實現(xiàn)串聯(lián)質(zhì)譜有空間串聯(lián)和時間串聯(lián)兩種方式。 優(yōu)點：優(yōu)點： 可以避免底物分子產(chǎn)生的干擾，大大降低背景噪音。 其次，可使分子離子通過與反應(yīng)氣的碰撞來產(chǎn)生斷裂。 因此能提供更多的結(jié)構(gòu)信息，所以串聯(lián)質(zhì)譜特別適合于復(fù)雜組分體系且干擾嚴(yán)重的樣品中低含量組分分析測定，

13、具有比GC-MS和LC-MS等一級質(zhì)譜更高的選擇性和靈敏度。Masses of Amino Acid ResiduesProtein backboneH.-HN-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-OHRi-1RiRi+1AA residuei-1AA residueiAA residuei+1N-terminusC-terminusBreaking Protein into Peptides and Peptides into Fragment Ions Proteases, e.g. trypsin（胰蛋白酶）, break protein into peptides. A T

14、andem Mass Spectrometer（串聯(lián)式質(zhì)譜儀） further breaks the peptides down into fragment ions and measures the mass of each piece.General for sequencingBreaking Protein into Peptides and Peptides into Fragment Ions Mass Spectrometer accelerates the fragmented ions; heavier ions accelerate slower than lighter

15、ones. Mass Spectrometer measure mass/charge ratio of an ion.General for sequencingPeptide Fragmentation Peptides tend to fragment along the backbone. Fragments can also loose neutral chemical groups like NH3 and H2O.H.-HN-CH-CO . . . NH-CH-CO-NH-CH-CO-OHRi-1RiRi+1H+Prefix FragmentSuffix FragmentColl

16、ision Induced DissociationN- and C-terminal PeptidesN-terminal peptidesC-terminal peptidesTerminal peptides and ion typesPeptideMass (D) 57 + 97 + 147 + 114 = 415PeptideMass (D) 57 + 97 + 147 + 114 18 = 397withoutN- and C-terminal PeptidesN-terminal peptidesC-terminal peptides415 486 30115457 711853

17、32429N- and C-terminal PeptidesN-terminal peptidesC-terminal peptides415 486 30115457 71185332429Peptide Fragmentationy3b2y2y1b3a2a3 HO NH3+ | | R1 O R2 O R3 O R4 | | | | | | |H - N - C - C - N - C - C - N - C - C - N - C - COOH | | | | | | | H H H H H H H b2-H2O y3 -H2Ob3- NH3y2 - NH3Mass SpectraGV

18、DLKmass057 Da = G 99 Da = VLK DVG The peaks in the mass spectrum: Prefix Fragments with neutral losses (-H2O, -NH3) Noise and missing peaks.and Suffix Fragments.DH2OProtein Identification with MS/MSGVDLKmass0Intensitymass0MS/MSPeptide Identification: Tandem Mass-SpectrometryBreaking Proteins into Pe

19、ptidespeptidesMPSERGTDIMRPAKIDHPLCTo MS/MSMPSERGTDIMRPAKID.proteinMass SpectrometryRelative AbundanceMatrix-Assisted Laser Desorption/Ionization (MALDI)基質(zhì)輔助激光解吸質(zhì)譜基質(zhì)輔助激光解吸質(zhì)譜 基質(zhì)輔助激光解吸飛行時間質(zhì)譜儀基質(zhì)輔助激光解吸飛行時間質(zhì)譜儀 MALDI-TOF-MS MALDI-TOF-MS是近年來發(fā)展起來的一種軟電離新型有機質(zhì)譜。近年來已成為檢測和鑒定多肽、蛋白質(zhì)、多糖、核苷酸、糖蛋白、高聚物以及多種合成聚合物的強有力工具。 原

20、理：原理：當(dāng)用一定強度的激光照射樣品與基質(zhì)形成的共結(jié)晶薄膜，基質(zhì)從激光中吸收能量，基質(zhì)-樣品之間發(fā)生電荷轉(zhuǎn)移使得樣品分子電離，電離的樣品在電場作用下加速飛過飛行管道，根據(jù)到達(dá)檢測器的飛行時間不同而被檢測，即測定離子的質(zhì)量電荷之比與離子的飛行時間成正比來檢測離子。 MALDI-TOF-MS的中心技術(shù)就是依據(jù)樣品的質(zhì)荷比（m/z）的不同來進行檢測，并測得樣品分子的分子量。 Tandem Mass SpectrometryS#: 1708 RT: 54.47 AV: 1 NL: 5.27E6T: + c d Full ms2 638.00 165.00 - 1925.0020040060080010

21、0012001400160018002000m/z05101520253035404550556065707580859095100Relative Abundance850.3687.3588.1851.4425.0949.4326.0524.9589.21048.6397.1226.91049.6489.1629.0S#: 1707 RT: 54.44 AV: 1 NL: 2.41E7F: + c Full ms 300.00 - 2000.00200400600800100012001400160018002000m/z0510152025303540455055606570758085

22、9095100Relative Abundance638.0801.0638.91173.8872.31275.3687.6944.71884.51742.112 2.0783.31048.31413.91617.7Scan 1708LCScan 1707MSMS/MSIonSourceMS-1collisioncellMS-2多肽片段指紋圖譜多肽片段指紋圖譜（PFF） 步驟：用酶專一性酶解蛋白質(zhì)，經(jīng)過分離，得到的肽段在質(zhì)譜中被選擇和破碎后得到MS/MS譜圖，與數(shù)據(jù)庫中的譜圖比較進行鑒定 代表方法： LC-ESI-MS/MS 2D-LC-MS/MS（shotgun） （2 2）翻譯編碼的）翻譯

23、編碼的DNADNA序列序列 e.g.用“ORF Finder”程序找到DNA的開放閱讀框。網(wǎng)址：/gorf/gorf.html（3 3）在數(shù)據(jù)庫中搜索）在數(shù)據(jù)庫中搜索e.g. PIR-PSD database: /pirwww SWISS-PROT/TrEMBL database /swissprot目前大部分蛋白質(zhì)序列是通過目前大部分蛋白質(zhì)序列是通過DNA DNA 人工翻譯人工翻譯過來的過來的, , 實際上很少有人能獲得真正的蛋白實際上很少有人能獲得真正的蛋白質(zhì)質(zhì), , 因而實驗證據(jù)就很難直接獲得

24、因而實驗證據(jù)就很難直接獲得, , 因此對因此對蛋白質(zhì)序列初始分析是很有價值的。蛋白質(zhì)序列初始分析是很有價值的。 比如，通過一些序列分析工具進行蛋白質(zhì)比如，通過一些序列分析工具進行蛋白質(zhì)理化特性的預(yù)測、修飾位點的預(yù)測等。理化特性的預(yù)測、修飾位點的預(yù)測等。2. 蛋白質(zhì)序列分析蛋白質(zhì)序列分析1.1.蛋白質(zhì)序列的基本性質(zhì)分析蛋白質(zhì)序列的基本性質(zhì)分析 理化性質(zhì)分析，疏水性分析，跨膜區(qū)分析，信號肽理化性質(zhì)分析，疏水性分析，跨膜區(qū)分析，信號肽預(yù)測，預(yù)測，CoilCoil區(qū)分析，亞細(xì)胞定位區(qū)分析，亞細(xì)胞定位2.2.序列數(shù)據(jù)庫搜索序列數(shù)據(jù)庫搜索 相似性搜索，模體的搜索相似性搜索，模體的搜索3.3.結(jié)構(gòu)域定位結(jié)構(gòu)

25、域定位4.4.空間結(jié)構(gòu)預(yù)測空間結(jié)構(gòu)預(yù)測 二級結(jié)構(gòu)及三級結(jié)構(gòu)預(yù)測，結(jié)構(gòu)預(yù)測方法評價二級結(jié)構(gòu)及三級結(jié)構(gòu)預(yù)測，結(jié)構(gòu)預(yù)測方法評價 蛋白質(zhì)序列分析主要內(nèi)容：蛋白質(zhì)序列分析主要內(nèi)容：1. 蛋白質(zhì)序列的基本性質(zhì)分析蛋白質(zhì)序列的基本性質(zhì)分析（1 1）理化性質(zhì)分析）理化性質(zhì)分析 分子質(zhì)量、分子式、理論等電點、氨基酸組成、分子質(zhì)量、分子式、理論等電點、氨基酸組成、消光系數(shù)、穩(wěn)定性等理化特性。消光系數(shù)、穩(wěn)定性等理化特性。例，利用例，利用ProtParamProtParam工具工具/tools/protparam.html 理化指標(biāo)理化指標(biāo)CLCLCLAPCLAP分子式分子式C

26、C16151615H H24202420N N428428O O535535S S1616C C12111211H H19511951N N319319O O364364S S3 3分子量分子量36904.436904.426899.926899.9理論等電點理論等電點pIpI4.474.476.206.20總原子數(shù)總原子數(shù)5014501438483848消光系數(shù)（消光系數(shù)（280nm280nm）754557545559605960半衰期半衰期（小時）（小時）哺乳動物，哺乳動物，體外體外30 30 3030酵母，體內(nèi)酵母，體內(nèi)20202020大腸桿菌，大腸桿菌，體內(nèi)體內(nèi)10101010不穩(wěn)定性

27、指數(shù)不穩(wěn)定性指數(shù)31.7231.7229.5929.59脂肪族指數(shù)脂肪族指數(shù)63.7363.73105.18105.18總體親水性總體親水性-0.542-0.5420.1090.109CLCL和和CLAPCLAP的理化性質(zhì)預(yù)測結(jié)果的理化性質(zhì)預(yù)測結(jié)果 CL：組織蛋白酶：組織蛋白酶L CLAP：組織蛋白酶：組織蛋白酶L相關(guān)蛋白相關(guān)蛋白 （2 2） 疏水性分析疏水性分析 氨基酸側(cè)鏈的疏水性用從各氨基酸減去甘氨酸疏水氨基酸側(cè)鏈的疏水性用從各氨基酸減去甘氨酸疏水性之值來表示，蛋白質(zhì)的疏水性在保持蛋白質(zhì)三級結(jié)性之值來表示，蛋白質(zhì)的疏水性在保持蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)的形成和穩(wěn)定中起著重要作用。構(gòu)的形成和穩(wěn)定中起著重

28、要作用。e.g.e.g.利用利用ProtScaleProtScale工具工具/protscale//protscale/利用利用BioEditBioEdit軟件分析軟件分析海參溶菌酶親水性海參溶菌酶親水性/疏水性分析疏水性分析Score 0，表示疏水性； Score 30的序列模擬比較有效，最常用的方法的序列模擬比較有效，最常用的方法 SWISS-MODEL， CPHmodels 串線法串線法/折疊識別法折疊識別法 (Threading/Fold recognition)“穿穿”入已知的各種蛋白質(zhì)折疊骨架內(nèi)，入已知

29、的各種蛋白質(zhì)折疊骨架內(nèi)，適于對蛋白質(zhì)核心結(jié)構(gòu)進行預(yù)測，計算量適于對蛋白質(zhì)核心結(jié)構(gòu)進行預(yù)測，計算量大大THREADER，3D-PSSM從頭預(yù)測法從頭預(yù)測法( Ab initio/De novo methods )基于分子動力學(xué)，尋找能量最低的構(gòu)象，基于分子動力學(xué)，尋找能量最低的構(gòu)象，計算量大，只能做小分子預(yù)測計算量大，只能做小分子預(yù)測HMMSTR/ ROSSETA方法一：同源模建方法一：同源模建 comparative modelingcomparative modeling 1. 1.同源模建的基礎(chǔ)同源模建的基礎(chǔ) 蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)比一級結(jié)構(gòu)更保守。研究表明蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)比一級結(jié)構(gòu)更保守。研究

30、表明 如果兩個蛋白質(zhì)的同源性達(dá)到如果兩個蛋白質(zhì)的同源性達(dá)到50%50%，二者，二者90%90%的的CaCa的的RMSRMS 小于小于1 1埃。埃。 2.2.原理：原理： 序列高度相似的蛋白質(zhì)具有相似的三維結(jié)構(gòu)。序列高度相似的蛋白質(zhì)具有相似的三維結(jié)構(gòu)。 同源蛋白質(zhì)之間具有保守的結(jié)構(gòu)內(nèi)核，差異僅存在同源蛋白質(zhì)之間具有保守的結(jié)構(gòu)內(nèi)核，差異僅存在分子表面的回折區(qū)。分子表面的回折區(qū)。 當(dāng)一個蛋白質(zhì)的序列與一個已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)序列當(dāng)一個蛋白質(zhì)的序列與一個已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)序列相似的時候，該蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以被模建。相似的時候，該蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以被模建。 3.3.同源模建的前提和條件：同源模建的前提和條件： 要

31、模建的目標(biāo)蛋白必須有一個或多個已知結(jié)構(gòu)的與要模建的目標(biāo)蛋白必須有一個或多個已知結(jié)構(gòu)的與 之同源（同源性不低于之同源（同源性不低于2525）的蛋白。）的蛋白。 數(shù)據(jù)庫：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、序列數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)庫：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、序列數(shù)據(jù) 計算機：工作站計算機：工作站 分子模擬系統(tǒng)：軟件系統(tǒng)分子模擬系統(tǒng)：軟件系統(tǒng) 4. 4.同源模建的發(fā)展歷史同源模建的發(fā)展歷史 19691969年，年，BrowneBrowne利用溶菌酶的結(jié)構(gòu)手工模建了牛乳白利用溶菌酶的結(jié)構(gòu)手工模建了牛乳白蛋白的結(jié)構(gòu)。八十年代，蛋白的結(jié)構(gòu)。八十年代，BlundelBlundel發(fā)展了利用多種同源蛋白發(fā)展了利用多種同源蛋白質(zhì)進行結(jié)構(gòu)預(yù)測的方法。隨著計算機

32、技術(shù)的發(fā)展、結(jié)構(gòu)測質(zhì)進行結(jié)構(gòu)預(yù)測的方法。隨著計算機技術(shù)的發(fā)展、結(jié)構(gòu)測定數(shù)據(jù)的增加，同源模建技術(shù)也在快速發(fā)展。定數(shù)據(jù)的增加，同源模建技術(shù)也在快速發(fā)展。5.5.同源模建的主要算法同源模建的主要算法 剛體裝配模建（剛體裝配模建（modeling by rigid body assembly ） 片段匹配模建（片段匹配模建（modeling by segment matching） 空間制約模建（空間制約模建（modeling by satisfaction of spatial restraints）（1 1）剛體裝配模建）剛體裝配模建 從一些剛體包括核心區(qū)、環(huán)區(qū)和側(cè)鏈來構(gòu)造模型，這些從一些剛體包括

33、核心區(qū)、環(huán)區(qū)和側(cè)鏈來構(gòu)造模型，這些剛體都來自分解的相關(guān)結(jié)構(gòu)（參考蛋白）。模型的裝配涉及剛體都來自分解的相關(guān)結(jié)構(gòu)（參考蛋白）。模型的裝配涉及計算一個框架，這個框架定義為折疊模式的保守區(qū)域的模板計算一個框架，這個框架定義為折疊模式的保守區(qū)域的模板原子的平均，并把剛體裝進框架。原子的平均，并把剛體裝進框架。（2 2）片段匹配模建）片段匹配模建 依賴于從模板蛋白的保守原子的相近位置來計算其它原依賴于從模板蛋白的保守原子的相近位置來計算其它原子的坐標(biāo)。它可以通過使用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的短片數(shù)據(jù)庫、能量子的坐標(biāo)。它可以通過使用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的短片數(shù)據(jù)庫、能量或幾何規(guī)則、以及這些標(biāo)準(zhǔn)的某些聯(lián)合來完成。或幾何規(guī)則、以及這

34、些標(biāo)準(zhǔn)的某些聯(lián)合來完成。（3 3）空間制約滿足：）空間制約滿足： 首先從參考蛋白結(jié)構(gòu)中抽取出一些空間制約條件，將這首先從參考蛋白結(jié)構(gòu)中抽取出一些空間制約條件，將這些制約條件用幾率密度函數(shù)來表示，然后根據(jù)氨基酸類型、些制約條件用幾率密度函數(shù)來表示，然后根據(jù)氨基酸類型、等位殘基的主鏈構(gòu)象和序列之間局部的相似程度而對空間制等位殘基的主鏈構(gòu)象和序列之間局部的相似程度而對空間制約條件施加以不同的權(quán)重因子。模建時將幾率密度函數(shù)應(yīng)用約條件施加以不同的權(quán)重因子。模建時將幾率密度函數(shù)應(yīng)用到未知結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)序列上，通過優(yōu)化分子的幾率密度函數(shù)使到未知結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)序列上，通過優(yōu)化分子的幾率密度函數(shù)使制約條件有最小的沖突而

35、得到目標(biāo)蛋白的三維結(jié)構(gòu)，整個優(yōu)制約條件有最小的沖突而得到目標(biāo)蛋白的三維結(jié)構(gòu)，整個優(yōu)化過程通過分子力學(xué)和分子動力學(xué)模擬來實現(xiàn)化過程通過分子力學(xué)和分子動力學(xué)模擬來實現(xiàn) 。 6. 同源建模法分析步驟：同源建模法分析步驟： 多序列比對多序列比對 與已有晶體結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)序列比對與已有晶體結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)序列比對 確定是否有可以使用的模板確定是否有可以使用的模板 序列相似度序列相似度30% 序列相似度序列相似度30%，結(jié)合功能，蛋白質(zhì)一級序列、二級結(jié)，結(jié)合功能，蛋白質(zhì)一級序列、二級結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)域信息構(gòu)或結(jié)構(gòu)域信息 構(gòu)建三維模型構(gòu)建三維模型 三維模型準(zhǔn)確性檢驗三維模型準(zhǔn)確性檢驗 Whatcheck 程序程序 Ra

36、machandran plot計算檢驗計算檢驗 手工調(diào)整多序列比對，重新擬和，構(gòu)建新的模型手工調(diào)整多序列比對，重新擬和，構(gòu)建新的模型常用數(shù)據(jù)庫常用數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站網(wǎng)站備注備注PDB/pdb/home/home.do主要的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)主要的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫庫MMDB/Structure/MMDB/mmdb.shtmlNCBI維護的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)維護的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫庫Psdb/deerfiel/PSdb/從從PDB和和NRL-3D數(shù)據(jù)庫中衍數(shù)據(jù)庫中衍生出的數(shù)據(jù)

37、庫，含二級結(jié)構(gòu)生出的數(shù)據(jù)庫，含二級結(jié)構(gòu)和三維結(jié)構(gòu)信息和三維結(jié)構(gòu)信息3DinSighthttp:/gibk26.bse.kyutech.ac.jp/jouhou/3dinsight/3DinSight.html整合了結(jié)構(gòu)、性質(zhì)（氨基酸整合了結(jié)構(gòu)、性質(zhì)（氨基酸組成、熱力學(xué)參數(shù)等）、生組成、熱力學(xué)參數(shù)等）、生物學(xué)功能（突變點，相互作物學(xué)功能（突變點，相互作用等）的綜合數(shù)據(jù)庫，用等）的綜合數(shù)據(jù)庫，F(xiàn)SSPhttp:/www.ebi.ac.uk/dali/fssp/根據(jù)結(jié)構(gòu)比對的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)根據(jù)結(jié)構(gòu)比對的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分類數(shù)據(jù)庫分類數(shù)據(jù)庫SCOPhttp:/scop.mrc-lmb.cam.ac.uk/sco

38、p/蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分類數(shù)據(jù)庫，將蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分類數(shù)據(jù)庫，將已知結(jié)構(gòu)蛋白進行有層次地已知結(jié)構(gòu)蛋白進行有層次地分類分類CATH/latest/index.html另一個有名的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和另一個有名的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)域主要結(jié)構(gòu)分類庫結(jié)構(gòu)域主要結(jié)構(gòu)分類庫MODBASE/modbase-cgi/index.cgi用同源比對法生成的模型結(jié)用同源比對法生成的模型結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫構(gòu)數(shù)據(jù)庫Enzyme Structureh t t p : / / w w w. e b i . a c . u k / t h o r n t o n -srv/d

39、atabases/enzymes/從從PDB數(shù)據(jù)庫中整理已知結(jié)數(shù)據(jù)庫中整理已知結(jié)構(gòu)的酶蛋白數(shù)據(jù)庫構(gòu)的酶蛋白數(shù)據(jù)庫HSSPhttp:/www.sander.ebi.ac.uk/hssp/根據(jù)同源性到處的蛋白質(zhì)結(jié)根據(jù)同源性到處的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫構(gòu)數(shù)據(jù)庫模板搜索與比對模板搜索與比對工具工具網(wǎng)站網(wǎng)站備注備注PSI-BLAST/BLAST/位置特異性疊代位置特異性疊代BLAST，可，可用來搜索遠(yuǎn)源家族序列用來搜索遠(yuǎn)源家族序列FASTA3http:/www.ebi.ac.uk/fasta33/位于位于EBI的序列比對工具的序列比對工具SSEARCHhtt

40、p:/rs.fr/bin/ssearch-guess.cgi采用采用Smith/Waterman法來進法來進行序列比對行序列比對ClustalWhttp:/www.ebi.ac.uk/Tools/clustalw/index.html多序列比對工具，位于多序列比對工具，位于EBIT-Coffeehttp:/www.ebi.ac.uk/t-coffee/用多種方法（如用多種方法（如ClustalW、DIalign等）來構(gòu)建多序列比等）來構(gòu)建多序列比對對Multalinh t t p : / / b i o i n f o . g e n o p o l e -toulouse.prd.fr/mu

41、ltalin/multalin.html一個老牌的多序列比對工具一個老牌的多序列比對工具Dalihttp:/www.ebi.ac.uk/dali/三維結(jié)構(gòu)比對網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器三維結(jié)構(gòu)比對網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器VAST/Structure/VAST/vast.shtml基于向量并列分析算法的三基于向量并列分析算法的三維結(jié)構(gòu)比對工具維結(jié)構(gòu)比對工具SAM-T99/research/compbio/sam.html用用HMM法搜索蛋白質(zhì)遠(yuǎn)源同法搜索蛋白質(zhì)遠(yuǎn)源同源序列源序列同源建模法同源建模法工具工具網(wǎng)站網(wǎng)站備注備注SWISS

42、-MODEL/完整建模程序，采用同源性完整建模程序，采用同源性鑒定來確定模板蛋白，用戶鑒定來確定模板蛋白，用戶也可以自定義模板進行分析也可以自定義模板進行分析CPHmodelshttp:/www.cbs.dtu.dk/services/CPHmodels/基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的同源建模工基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的同源建模工具，用戶只需提交序列，無具，用戶只需提交序列，無高級選項高級選項EsyPred3Dhttp:/www.fundp.ac.be/urbm/bioinfo/esypred/采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來提高同源建采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來提高同源建模準(zhǔn)確性的預(yù)測工具模準(zhǔn)確性

43、的預(yù)測工具3Djigsawhttp:/www.bmm.icnet.uk/servers/3djigsaw/根據(jù)同源已知結(jié)構(gòu)蛋白來建根據(jù)同源已知結(jié)構(gòu)蛋白來建模的預(yù)測工具模的預(yù)測工具MODELLER/modeller/一個廣泛使用的同源建模軟一個廣泛使用的同源建模軟件，需要用戶對腳本有一定件，需要用戶對腳本有一定的了解的了解串線法串線法工具工具網(wǎng)站網(wǎng)站備注備注3D-PSSMhttp:/www.sbg.bio.ic.ac.uk/3dpssm/index2.html第一個運用第一個運用1D-3D序列序列profile來預(yù)測蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)的網(wǎng)來預(yù)測蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)

44、的網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器絡(luò)服務(wù)器Fuguehttp:/www-cryst.bioc.cam.ac.uk/fugue/以序列以序列結(jié)構(gòu)比對搜索數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)比對搜索數(shù)據(jù)庫來預(yù)測蛋白質(zhì)折疊庫來預(yù)測蛋白質(zhì)折疊HHpredhttp:/toolkit.tuebingen.mpg.de/hhpred基于基于HMM-HMM比對搜索多比對搜索多個數(shù)據(jù)庫來預(yù)測給定序列的個數(shù)據(jù)庫來預(yù)測給定序列的的折疊結(jié)構(gòu)的折疊結(jié)構(gòu)LOOPP/loopp.aspx學(xué)習(xí)、觀察和輸出蛋白質(zhì)模學(xué)習(xí)、觀察和輸出蛋白質(zhì)模式和結(jié)構(gòu)工具式和結(jié)構(gòu)工具THREADERhttp:/bioinf.cs.ucl.a

45、c.uk/threader/一個老牌的線索分析軟件，一個老牌的線索分析軟件，對搜索遠(yuǎn)源蛋白序列較敏感對搜索遠(yuǎn)源蛋白序列較敏感PROSPECT/structure/prospect/index.html蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測和評價工具蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測和評價工具包，能以一種非常簡單的方包，能以一種非常簡單的方式運行，對于高級用戶，也式運行，對于高級用戶，也提供了很多的可選項提供了很多的可選項123D+http:/123/123D+.html結(jié)合了序列概形，二級結(jié)構(gòu)結(jié)合了序列概形，二級結(jié)構(gòu)信息和接觸勢能來將待測蛋信息和接觸勢能來將待測蛋白白

46、“穿入穿入”一系列結(jié)構(gòu)來預(yù)一系列結(jié)構(gòu)來預(yù)測結(jié)構(gòu)測結(jié)構(gòu)SAM-T02/research/compbio/HMM-apps/T02-query.html基于基于HMM方法的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方法的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測預(yù)測GenThreaderhttp:/bioinf.cs.ucl.ac.uk/psipred/psiform.html使用結(jié)構(gòu)評分和基于神經(jīng)網(wǎng)使用結(jié)構(gòu)評分和基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)序列比對來也測蛋白折疊絡(luò)序列比對來也測蛋白折疊結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測 SWISS-MODEL工具工具 http:/www.expasy.ch/swissmod/SWIS

47、S-MODEL.html 同源建模方法 與PDB數(shù)據(jù)庫已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)序列比對進行預(yù)測主要參數(shù)主要參數(shù)/ /選項選項粘貼粘貼protein.txt中中一條蛋白質(zhì)序列一條蛋白質(zhì)序列輸入用戶輸入用戶Email（選填）（選填） 比對比對e值值參照模板序列數(shù)目參照模板序列數(shù)目輸出結(jié)果輸出結(jié)果下載下載pdbpdb格式文件格式文件與模板序列與模板序列比對結(jié)果，比對結(jié)果，并顯示二級并顯示二級結(jié)構(gòu)區(qū)域結(jié)構(gòu)區(qū)域方法二：折疊識別方法二：折疊識別/ 穿線方法穿線方法 對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測背景：背景：序列比對后所擊中的相似序列不是完整的而是一段一段的結(jié)構(gòu)域，也可以通過二級結(jié)構(gòu)預(yù)測和折疊識別（fold

48、recognition)找到合適的折疊子，再以這些已知結(jié)構(gòu)的折疊子為模板來構(gòu)建模型。折疊識別折疊識別/ 穿線方法穿線方法 觀察：觀察：有限的蛋白質(zhì)折疊種類（有限的蛋白質(zhì)折疊種類（1,000?） 與與“從頭開始從頭開始”來預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)不同，我們可以從有限來預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)不同，我們可以從有限的蛋白質(zhì)折疊條目中得到正確的結(jié)果。的蛋白質(zhì)折疊條目中得到正確的結(jié)果。 基于序列技巧可以做到這一點，或者通過穿線法將序列按基于序列技巧可以做到這一點，或者通過穿線法將序列按順序投到模板上，并評價每一個匹配好壞程度順序投到模板上，并評價每一個匹配好壞程度折疊識別折疊識別/ 穿線方法穿線方法 原理：原理：將序列將序

49、列“穿穿”入已知的各種蛋白質(zhì)折疊子骨架內(nèi)，入已知的各種蛋白質(zhì)折疊子骨架內(nèi)，通過目的蛋白序列與已知折疊子的逐一比對，計算出通過目的蛋白序列與已知折疊子的逐一比對，計算出未知結(jié)構(gòu)序列折疊成各種已知折疊子的可能性；未知結(jié)構(gòu)序列折疊成各種已知折疊子的可能性； 折疊子一般包括一個或多個蛋白質(zhì)超家族；折疊子一般包括一個或多個蛋白質(zhì)超家族； 每個折疊子的結(jié)構(gòu)內(nèi)核有確定的結(jié)構(gòu)特征；每個折疊子的結(jié)構(gòu)內(nèi)核有確定的結(jié)構(gòu)特征； 基于序列同源性很低的蛋白質(zhì)都可能存在結(jié)構(gòu)相同的基于序列同源性很低的蛋白質(zhì)都可能存在結(jié)構(gòu)相同的 折疊子進行預(yù)測。折疊子進行預(yù)測。例如，通過例如，通過PHYRE系統(tǒng)進行折疊識別預(yù)測系統(tǒng)進行折疊識別

50、預(yù)測http:/www.sbg.bio.ic.ac.uk/phyre/index.cgi折疊識別或穿線法目標(biāo)序列目標(biāo)序列SHPALTQLRALRYCKEIPALDPQLLDWLLLEDSMTKRFEQQ可能折疊的庫（哪些具有已知序列和結(jié)構(gòu)）：可能折疊的庫（哪些具有已知序列和結(jié)構(gòu)）：序列結(jié)構(gòu)比對序列結(jié)構(gòu)比對目標(biāo)序列目標(biāo)序列SHPALTQLRALRYCKEIPALDPQLLDWLLLEDSMTKRFEQQt1t2t3t4t5tn已知折疊結(jié)構(gòu)的序列s1s2s3s4s5s n已知折疊結(jié)構(gòu)的位置p1p2p3p4p5pn怎樣將目標(biāo)序列與結(jié)構(gòu)進行比對？怎樣將目標(biāo)序列與結(jié)構(gòu)進行比對？同源模建與結(jié)構(gòu)類型識別方法

51、的比較同源模建與結(jié)構(gòu)類型識別方法的比較蛋白質(zhì)家族與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)類型蛋白質(zhì)家族與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)類型 Family 蛋白質(zhì)家族依據(jù)序列同源性將蛋白質(zhì)分為蛋白質(zhì)家族依據(jù)序列同源性將蛋白質(zhì)分為不同的家族：一般將序列同源性大于不同的家族：一般將序列同源性大于30%的蛋白質(zhì)歸的蛋白質(zhì)歸屬為一個家族。一個蛋白質(zhì)家族的成員可能由一個共屬為一個家族。一個蛋白質(zhì)家族的成員可能由一個共同的祖先進化而來。同的祖先進化而來。 自然界存在的可能蛋白質(zhì)家族數(shù)目大約為自然界存在的可能蛋白質(zhì)家族數(shù)目大約為23100種。種。同一個家族的蛋白質(zhì)一般具有相近的功能和相同的結(jié)同一個家族的蛋白質(zhì)一般具有相近的功能和相同的結(jié)構(gòu)類型（折疊模式）。

52、構(gòu)類型（折疊模式）。 3D-PSSM工具工具 http:/www.sbg.bio.ic.ac.uk/3dpssm/index2.html 由英國倫敦帝國理工學(xué)院維護，其數(shù)據(jù)庫中含有由英國倫敦帝國理工學(xué)院維護，其數(shù)據(jù)庫中含有9864個蛋個蛋白折疊結(jié)構(gòu)白折疊結(jié)構(gòu) 3D-PSSM先用先用PSI-BLAST標(biāo)準(zhǔn)方法通過多序列比對得到輪標(biāo)準(zhǔn)方法通過多序列比對得到輪廓（廓（profile），然后對家族中的一系列成員進行結(jié)構(gòu)比對），然后對家族中的一系列成員進行結(jié)構(gòu)比對得出該家族的結(jié)構(gòu)輪廓，接著用線串法將模板結(jié)構(gòu)輪廓和得出該家族的結(jié)構(gòu)輪廓，接著用線串法將模板結(jié)構(gòu)輪廓和待測蛋白的序列輪廓進行待測蛋白的序列輪廓進

53、行1D-3D輪廓之間的比對，此外也輪廓之間的比對，此外也考慮了溶劑可及性和二級結(jié)構(gòu)信息考慮了溶劑可及性和二級結(jié)構(gòu)信息輸入用戶輸入用戶Email（學(xué)術(shù)郵箱，必需）（學(xué)術(shù)郵箱，必需）蛋白質(zhì)描述（選填）蛋白質(zhì)描述（選填）序列提交框（氨基酸單字母）序列提交框（氨基酸單字母）輸入用戶輸入用戶Email（必需）（必需）蛋白質(zhì)描述（選填）蛋白質(zhì)描述（選填）序列提交框（氨基酸單字母）序列提交框（氨基酸單字母） Phyre -http:/www.sbg.bio.ic.ac.uk/phyre/ 3d-PSSM的升級版，增加了fold數(shù)據(jù)，并且性能上提高10-15，采用了新的分析界面二 級 結(jié)二 級 結(jié)構(gòu) 預(yù) 測構(gòu)

54、 預(yù) 測序 列 比序 列 比對 結(jié) 果對 結(jié) 果序列比對序列比對一 致 性一 致 性模板模板長度長度靶 標(biāo) 蛋靶 標(biāo) 蛋白 模 型白 模 型模板蛋白結(jié)模板蛋白結(jié)構(gòu)分類信息構(gòu)分類信息折疊子描述折疊子描述工具工具網(wǎng)站網(wǎng)站備注備注S w i s s -PdbViewer/spdbv/一個界面非常友好的工具，可以一個界面非常友好的工具，可以分析蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，比較活分析蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，比較活性位點或突變點性位點或突變點Jmolhttp:/ t t p : / / w w w . b e r n s t e i n - p l u s - Chime- http

55、:/ 基于游覽器的三維結(jié)構(gòu)觀察工具基于游覽器的三維結(jié)構(gòu)觀察工具 安裝后在安裝后在Internet Explorer下的下的PLUGINS文件夾中會有：文件夾中會有：npchime.dll (plugins folder)npchime.zip (plugins folder, used for LiveConnect)NOTE: Do not unzip this filechimepro.html (plugins folder, the release notes for Chime)chime26.isu (plugins folder, used to uninstall Chime)

56、sculptapi.dll (Windows System folder, used for Sculpt)ChimeShim.dll (plugins folder, Internet Explorer only)SWISS-PdbView觀察三維模型觀察三維模型 SWISS-PdbView工具 /spdbv/ 觀察和修改分子的三維結(jié)構(gòu)菜單欄菜單欄/ /工具欄工具欄圖層窗口圖層窗口主窗口主窗口 序列聯(lián)配窗口序列聯(lián)配窗口控制面板控制面板NoImageRamachandran圖圖結(jié)構(gòu)疊加結(jié)構(gòu)疊加蛋白質(zhì)序列分析蛋白質(zhì)序列分析蛋白質(zhì)一級序列蛋白質(zhì)

57、一級序列蛋白質(zhì)基本理化性質(zhì)分析蛋白質(zhì)基本理化性質(zhì)分析蛋白質(zhì)親疏水性分析蛋白質(zhì)親疏水性分析跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)預(yù)測跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)預(yù)測卷曲螺旋預(yù)測卷曲螺旋預(yù)測翻譯后修飾位點預(yù)測翻譯后修飾位點預(yù)測蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預(yù)測蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預(yù)測蛋白質(zhì)序列信號位點分析蛋白質(zhì)序列信號位點分析蛋白質(zhì)超二級結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)超二級結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域分析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域分析蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)模擬蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)模擬蛋白質(zhì)分類蛋白質(zhì)分類蛋白質(zhì)家族分析蛋白質(zhì)家族分析蛋白質(zhì)序列分析匯總表蛋白質(zhì)序列分析匯總表課程總結(jié)課程總結(jié)課程總結(jié)課程總結(jié)四、四、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的應(yīng)用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的應(yīng)用蛋白質(zhì)的分子設(shè)計蛋白

58、質(zhì)的分子設(shè)計 蛋白質(zhì)分子設(shè)計與基因工程技術(shù)、多肽合成蛋白質(zhì)分子設(shè)計與基因工程技術(shù)、多肽合成技術(shù)和化學(xué)合成技術(shù)一起開創(chuàng)了新藥設(shè)計和開發(fā)技術(shù)和化學(xué)合成技術(shù)一起開創(chuàng)了新藥設(shè)計和開發(fā)研究的新局面。研究的新局面。 這個領(lǐng)域的研究方向主要包括蛋白三維結(jié)構(gòu)這個領(lǐng)域的研究方向主要包括蛋白三維結(jié)構(gòu)預(yù)測、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能關(guān)系研究、蛋白相互作用預(yù)測、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能關(guān)系研究、蛋白相互作用、蛋白與、蛋白與DNADNA相互作用、蛋白質(zhì)突變體的分子設(shè)相互作用、蛋白質(zhì)突變體的分子設(shè)計、全新蛋白質(zhì)設(shè)計等。計、全新蛋白質(zhì)設(shè)計等。1. 分子設(shè)計的意義分子設(shè)計的意義 分子生物學(xué)最激動人心的進展之一是能夠設(shè)計和生分子生物學(xué)最激動人心的進

59、展之一是能夠設(shè)計和生產(chǎn)新的蛋白質(zhì)分子。重組產(chǎn)新的蛋白質(zhì)分子。重組DNADNA技術(shù)使人們能夠定向改變蛋技術(shù)使人們能夠定向改變蛋白質(zhì)中的氨基酸序列，包括氨基酸的取代、插入或缺失白質(zhì)中的氨基酸序列，包括氨基酸的取代、插入或缺失，甚至包括蛋白質(zhì)的融合等。，甚至包括蛋白質(zhì)的融合等。 蛋白質(zhì)工程則是在深入了解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系蛋白質(zhì)工程則是在深入了解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的基礎(chǔ)上，利用分子生物學(xué)方法和手段有目的地改造蛋的基礎(chǔ)上，利用分子生物學(xué)方法和手段有目的地改造蛋白質(zhì)，使之性能得到改善。作為蛋白質(zhì)工程的組成部分白質(zhì)，使之性能得到改善。作為蛋白質(zhì)工程的組成部分，蛋白質(zhì)分子設(shè)計在其中起著十分重要的作用。，蛋

60、白質(zhì)分子設(shè)計在其中起著十分重要的作用。 從預(yù)期的蛋白質(zhì)功能出發(fā)從預(yù)期的蛋白質(zhì)功能出發(fā)設(shè)計預(yù)期的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計預(yù)期的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)推測推測應(yīng)有的氨基酸序列應(yīng)有的氨基酸序列找到相對應(yīng)的脫氧核苷酸（基因）找到相對應(yīng)的脫氧核苷酸（基因） 2. 分子設(shè)計的種類分子設(shè)計的種類小改：少數(shù)殘基的替換，突變或修飾小改：少數(shù)殘基的替換，突變或修飾中改：分子拼接，肽段或結(jié)構(gòu)域的替換中改：分子拼接，肽段或結(jié)構(gòu)域的替換大改：從頭設(shè)計，全新蛋白質(zhì)的設(shè)計大改：從頭設(shè)計，全新蛋白質(zhì)的設(shè)計3.3.分子設(shè)計與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分子設(shè)計與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu) 蛋白質(zhì)分子內(nèi)部的電荷分布、相互作用有其特定的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)分子內(nèi)部的電荷分布、相互作用有其特定的結(jié)