制藥工程專業(yè)英語unit123451617181920中文翻譯莊永思吳達(dá)俊版

1、1、 生產(chǎn)的藥品其生產(chǎn)或出身不同藥劑可以分為三類： .完全（合成纖維）合成材料， .天然產(chǎn)物，和 .產(chǎn)品從（半合成產(chǎn)品）的部分合成。本書的重點(diǎn)是團(tuán)體的最重要的化合物和一所以藥物合成。這并不意味著，但是，天然產(chǎn)品或其他代理人并不太重要。它們可以作為有價(jià)值的領(lǐng)導(dǎo)結(jié)構(gòu)，他們常常為原料，或作為重要的合成中間體產(chǎn)品的需要。表1給出了獲取藥劑的不同方法的概述。 （表1對藥物的可能性準(zhǔn)備）方法舉例1、全合成，超過75的藥劑（合成纖維）2、分離（天然產(chǎn)物）天然來源：2.1植物-生物堿;酶;心甙，多糖，維生素E;類固醇的前體（薯蕷皂素，sitosterin）， 檸檬醛（中間產(chǎn)品維生素A，E和K） &#

2、160; 2.2動物器官一酶;肽激素;膽酸從膽;胰島素）從胰臟;血清和疫苗   2.3從角蛋白和明膠L -氨基酸;三一膽固醇從羊毛油脂的其他來源水解3.一抗生素發(fā)酵; L -氨基酸，葡聚糖，對類固醇有針對性的修改,例如11 -羥基化;也胰島素，干擾素，抗體，肽激素，酶，疫苗4。部分合成修改（半合成劑）天然產(chǎn)品: 一生物堿化合物;半合成/ 3-內(nèi)酰胺類抗生素;類固醇;人胰島素 其中幾個重要的治療作用最初是從天然產(chǎn)品天然來源獲得更有效的今天，我。大腸桿菌更經(jīng)濟(jì)的準(zhǔn)備.由全合成。這樣的例子包括L-氨基酸，氯霉素，咖啡因，多巴胺，腎上腺素，左旋多巴，肽類激素，前

3、列腺素，D -青霉胺，長春胺，以及幾乎所有的維生素。 在過去的幾年里發(fā)酵-島大腸桿菌微生物過程變得極其重要。通過現(xiàn)代技術(shù)和基因選擇的結(jié)果導(dǎo)致了突變體的微生物創(chuàng)造高性能，發(fā)酵，已成為首選方法各種各樣的物質(zhì)。這兩個Eukaryonts（酵母菌和霉菌）和Prokaryonts（單細(xì)胞細(xì)菌，放線菌和）用于微生物。下列產(chǎn)品類型可以得到：     1.細(xì)胞的物質(zhì)（單細(xì)胞蛋白），     2.酶，     3.主要降解產(chǎn)物（主要代謝物），     4

4、.二級降解產(chǎn)物（次生代謝物）。不顧來自某些微生物，大腸桿菌粘膜生產(chǎn)的葡聚糖克明串珠mesenteroides，2和3級是毒品有關(guān)的準(zhǔn)備工作。葡聚糖本身5萬10萬分子量，是用作血漿代用品。其中主要來自谷氨酸棒桿菌代謝產(chǎn)物和黃色短桿菌突變體的L -氨基酸特別有趣。從這些味精約35萬噸L -谷氨酸（食品添加劑）生物體和L -賴氨酸（用于植物蛋白補(bǔ)充）約70,000噸的生產(chǎn)。此外重要的初級代謝產(chǎn)物的普瑞納核苷酸，有機(jī)酸，乳酸，檸檬酸和維生素，例如維生素B，從丙酸shermanii 2。  其中次生代謝產(chǎn)物的抗生素必須首先提到。以下五組代表了美國每年170億美元的全球價(jià)值：  青霉素

5、（青霉）      頭孢菌素（頭孢枝頂）      四環(huán)素（金色鏈霉菌）      erythromycins（鏈霉菌）      氨基糖苷類（如鏈霉素從灰色鏈霉菌）。      關(guān)于5000抗生素已經(jīng)分離出的微生物，但其中只有不到100有些治療使用。必須記住，但是，許多衍生工具已被用于治療使用部分合成修改;約50,000劑已被semisynthe

6、tically取得戶內(nèi)酰胺在過去十年孤獨(dú)。發(fā)酵都是在不銹鋼發(fā)酵罐出來的量高達(dá)400立方米。為了避免與噬菌體等微生物污染的全過程都必須在無菌條件下進(jìn)行。由于更重要的發(fā)酵只發(fā)生在有氧條件下的氧氣或空氣好電源（無菌）是必要的。二氧化碳的來源包括碳水化合物，大腸桿菌克糖蜜，糖和葡萄糖。另外必須提供的微生物在與含氮如硫酸銨，氨水或尿素化合物生長介質(zhì)，以及與無機(jī)磷酸鹽。此外，不斷最適pH和溫度是必需的。在青霉素G的情況下，發(fā)酵完成200小時后，細(xì)胞的質(zhì)量是由過濾分離。所需的活性劑是隔離的濾液吸收或提取工藝。大規(guī)模的細(xì)胞，如果不理想的產(chǎn)品，可進(jìn)一步用作動物，由于其蛋白質(zhì)含量高的飼料。  利用現(xiàn)代微

7、生物重組技術(shù)已獲得這也讓其中不是在原來的基因編碼多肽的生產(chǎn)。改性大腸桿菌從而使可能產(chǎn)生A型和B -人胰島素或胰島素原類似物鏈。二硫鍵形成的選擇性分離后，最終由色譜凈化工序的影響。通過這種方式獲得的人類胰島素完全獨(dú)立采取任何從動物胰腺材料。 其他重要肽，激素和酶，如人類生長激素（hGH），神經(jīng)活性肽，生長抑素，干擾素，組織型纖溶酶原激活物（tPA），淋巴因子，如鈣調(diào)節(jié)鈣調(diào)蛋白，蛋白疫苗，以及作為診斷用單克隆抗體是合成了這種方式。 這些酶或微生物在一個單一的酶系統(tǒng)，目前可用于立體定向和regiospecific化學(xué)反應(yīng)。這個原則是有用的，尤其是在化學(xué)類固醇。在這里，我們只能引用

8、的微生物十一水電黃體酮xylation至11人羥，一個關(guān)鍵的產(chǎn)品在可的松合成。隔離酶是重要的，不僅因?yàn)榈矸鄣拿阜ㄌ腔夹g(shù)重要性的今天，和葡萄糖異構(gòu)果糖，他們也都在無數(shù)次試驗(yàn)在診斷疾病所用的程序顯著，在酶的分析，在使用監(jiān)測治療。 數(shù)量的酶本身作為活性成分。因此，含有蛋白酶制劑（如糜蛋白酶，胃蛋白酶和胰蛋白酶），淀粉酶和脂肪酶的合成主要是在與抗酸藥相結(jié)合，促進(jìn)消化。鏈激酶和尿激酶溶栓是重要的，是天冬酰胺酶在治療白血病細(xì)胞生長劑。  最后必須提到的，作為他們在那里biocatalysts'in化學(xué)stereospecificity和選擇性反應(yīng)的酶可用于制造重要的用途。著名

9、的例子是對N -乙酰- D，L -氨基酸消旋給予L -氨基酸酶裂解，從青霉素生產(chǎn)8 -氨基青霉烷酸的penicillinamidase手段和天冬氨酸酶，催化氨立體除了富馬酸為了酸生產(chǎn)L -天門冬氨酸。 在這些酶可以在固定的形式使用的應(yīng)用程序，在某種程度上勢必運(yùn)營商 - 等為異構(gòu)催化劑。這是有利的，因?yàn)樗麄兛梢院苋菀椎胤蛛x反應(yīng)介質(zhì)和回收再利用。另一個重要進(jìn)程的具體行動蛋白酶是根據(jù)申請的半合成人胰島素的生產(chǎn)。與豬胰島素這將啟動，其中在30的B鏈的位置被替換為丙氨酸蘇氨酸叔丁基由胰蛋白酶選擇性作用酯。胰島素酯分離，水解為人體胰島素和程序，最后由色譜純化。對酶的來源不僅包括微生物，而且蔬菜和動物材料。

10、在表1，已經(jīng)顯示，有超過75是由藥劑全合成獲得。因此，合成路線的知識是有用的。認(rèn)識也使我們能夠認(rèn)識到污染。按中間體和副產(chǎn)品代理。為了有效的質(zhì)量控制在許多國家的登記要領(lǐng)對生產(chǎn)過程的完整的文檔要求登記機(jī)關(guān)的原因。藥物合成知識提供了寶貴的刺激研發(fā)化學(xué)家以及。有沒有首選的所有藥學(xué)活性化合物，也反應(yīng)類型結(jié)構(gòu)類型的首選。這意味著幾乎全部領(lǐng)域的有機(jī)和有機(jī)金屬化學(xué)中的一部分也被覆蓋。不過，也有較大的起始原料和中間體數(shù)量較常用，所以它是非常有用的知道他們準(zhǔn)備從初級品的可能性?；谶@個原因，它是在適當(dāng)?shù)牡胤?，說明這本書的重要中間體，尤其是樹。后面這些中間體領(lǐng)導(dǎo)到數(shù)目龐大的代理商合成工藝中的關(guān)鍵化合物。對于大多數(shù)的

11、化學(xué)品是在涉及大量生產(chǎn)。以類似的方式，這也是對工業(yè)芳香族化合物甲苯，苯酚和氯苯中間體為基礎(chǔ)的真實(shí)。另一個關(guān)鍵的化合物可能會顯示在表格可在追蹤syntheses.f交叉關(guān)系很有用除了實(shí)際的起始原料和中間體溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)要求和通過再結(jié)晶純化，兩者。常用的溶劑是甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，丙酮，醋酸乙酯，苯，甲苯和二甲苯。在較小程度上乙醚，四氫呋喃，乙二醇醚，二甲基甲酰胺（DMF）和二甲基亞砜（DMSO）的使用在特殊的反應(yīng)。 在較大的數(shù)額使用的試劑，不僅酸（鹽酸，硫酸，硝酸，醋酸），而且無機(jī)和有機(jī)堿（氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氨，三乙胺，吡啶）。進(jìn)一步的輔助化學(xué)品包括活性炭和催化劑。這些

12、（如中間體）補(bǔ)充品都可以成為最終產(chǎn)品中雜質(zhì)的來源。  1969年，世界衛(wèi)生組織發(fā)表了保障藥品質(zhì)量的論文中（WHO技術(shù)報(bào)告號418,1969，附錄二，附錄二是有關(guān)適當(dāng)?shù)淖龇ǖ馁r償和保障藥品質(zhì)量。'號567,1975，附件1A）。這已成為在此期間為'良好生產(chǎn)規(guī)范'或GMP規(guī)則眾所周知的，現(xiàn)在應(yīng)在這些藥品生產(chǎn)服從。它們構(gòu)成的質(zhì)量有關(guān)的藥品生產(chǎn)證書互認(rèn)的生產(chǎn)和檢驗(yàn)的基礎(chǔ)。設(shè)施。  長期以來，美國藥品管理局，美國食品和藥物管理局（FDA）已發(fā)出的藥品制劑類似于誰的規(guī)則規(guī)定，而且適用于這些嚴(yán)格。向美國藥物如成品者外，出口由FDA要求的生產(chǎn)設(shè)施

13、進(jìn)行定期檢查。 5  它可能只是在此指出，這種嚴(yán)格控制不僅適用于產(chǎn)品，而且對原材料（原輔料控制），同時還以中間體。清楚。對生產(chǎn)和儲存方面的技術(shù)和設(shè)備必須符合衛(wèi)生規(guī)定的條件。  由于只有少數(shù)的化合物，如乙酰水楊酸，對乙酰氨基酚和維生素，是在大量的準(zhǔn)備，在實(shí)際生產(chǎn)中最需要的多用途（多產(chǎn)品）設(shè)施的地方。 。特別小心，注意避免交叉通過什么可以按所使用的儀器良好的清潔影響其他產(chǎn)品的污染。經(jīng)過仔細(xì)的描述和所有儲存的中間體和產(chǎn)品的定義是必要的。(選擇從黃建忠羅斯和A. Kleemann，藥物化學(xué)，卷。 1，藥物合成，埃利斯霍伍德有限公司，

14、英國，1988年。)1、回答下列問題：（1）有多少組可以藥劑成其生產(chǎn)或出身而定分裂？（2）你能說明所取得的全合成藥劑任何重大的例子嗎？（3）什么是之間的合成藥物和傳統(tǒng)中藥的區(qū)別？2、把以下內(nèi)容翻譯成英語：3、把成中文如下：多糖肽類激素疫苗非均相催化劑青霉素類固醇代謝物污染血漿4、填寫以下動詞的單詞填空：目前構(gòu)成派生詞區(qū)別核酸是超高分子量聚陰離子分子。這些聚合物的一個亞基或核苷酸，使整個通常是一個多核苷酸序列_。核酸是兩個主要品種，核糖核酸（RNA）和脫氧核糖核酸（DNA）的。DNA是主要存在于細(xì)胞核內(nèi)的染色質(zhì)，而90是_的RNA在細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的10 0Ø。核酸類_兩對五碳糖

15、或戊糖原子現(xiàn)有基礎(chǔ)上小學(xué)。一般兩個種基地發(fā)現(xiàn)，在所有核酸。一類是母體化合物嘌呤的衍生物。原理是鳥嘌呤和腺嘌呤的例子。在所有發(fā)現(xiàn)核酸堿基第二類是從母體化合物嘧啶_。2、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和藥理活性（）一種藥物是受到許多復(fù)雜的過程從時間管理時間的生物反應(yīng)的影響。過程如通過藥物通過生物膜和滲透到網(wǎng)站的行動的主要現(xiàn)象被認(rèn)為是藥物的作用，在很大程度上取決于物理性能的分子。立體化學(xué)分子，即，相對空間安排的原子，或三維結(jié)構(gòu)的分子，也發(fā)揮了重要作用的藥理特性，因?yàn)樵S多這些進(jìn)程是立體專一性。雖然立體不中發(fā)揮重大作用的藥物的生物學(xué)作用等因素，血脂：水分布函數(shù)，該峰的價(jià)值，或者水解率或代謝可能不同異構(gòu)體之間的對和觀察到的差異

16、，藥理活性。護(hù)理，因此，時必須考慮構(gòu)效關(guān)系，確定是否存在重大差異的物理性能之前，讓公司相關(guān)的空間排列的分子。在許多報(bào)告的例子，空間關(guān)系，這些因素被忽略。當(dāng)立體獨(dú)自負(fù)責(zé)不同程度的藥理活性異構(gòu)體之間，結(jié)論可能對空間要求的藥物受體部位。另一方面，如果異構(gòu)體的不同效果和其他參數(shù)，如分配系數(shù)K值的能力，或者，一個異構(gòu)體優(yōu)先進(jìn)入活躍的網(wǎng)站或是更容易代謝是一個真正的可能性。在這些情況下，因此，空間因素是間接負(fù)責(zé)觀察不同作用。影響阻因素對藥物活性被認(rèn)為是根據(jù)三大類：（1）的光學(xué)和幾何異構(gòu)和藥理活性；（2）構(gòu)象異構(gòu)和藥理活性；（3）電子等排與藥理活性。光學(xué)和幾何異構(gòu)和藥理活性事實(shí)上，對映異構(gòu)的對，是，光學(xué)異構(gòu)體

17、，可能表現(xiàn)出不同的生物活動，絕不是一個新發(fā)現(xiàn)。對映體的分離及其不同的活動，觀察早在1858由路易斯·巴斯德。分離異構(gòu)體對酒石酸的手工采摘不同晶體放大，并觀察到一個同分異構(gòu)體的酒石酸銨抑制模具青霉，而其他異構(gòu)體不影響生長的模具。早在第二十個世紀(jì)，信息有關(guān)的生物活性與光學(xué)異構(gòu)開始慢慢出現(xiàn)與調(diào)查工作等cushny和伊森和stednlan，誰提供重要的初步研究。今天的研究是廣泛的和最重要的藥物設(shè)計(jì)。光學(xué)異構(gòu)體可簡單地定義為化合物，不同的只是在他們的能力旋轉(zhuǎn)平面偏振光。大麻4（十），或右旋異構(gòu)體（4），rotales光的權(quán)利（順時針）和（一），或左旋異構(gòu)體的光（1）旋轉(zhuǎn)向左（逆時針）。enan

18、tionmorphs（也被稱為旋光對映體或?qū)τ丑w）可能是dcfined為光學(xué)異構(gòu)體中原子或一個不對稱中心安排在這樣的方式，唯一不同的分子的右手從左邊。換句話說，他們是nonsuperimposable鏡像。對映體的旋轉(zhuǎn)平面偏振光相等但方向相反。由于沒有差異之間的物理性質(zhì)的不同對映體，生物活性是由于它們的空間安排，或立體化學(xué)。最早命名的asymmelric中心是（）和（）命名。這些條款是任意挑選的配合（十）和（一）異構(gòu)體的甘油。（四）conftguration被分配到（十）異構(gòu)體的甘油，和其他異構(gòu)體，旋轉(zhuǎn)的方向是一致的還指定（四）。從這個最初的概念，可以說，（），（我）的配置，而（十）和（一）表

19、示旋轉(zhuǎn)的平面偏振光的化合物。用X射線晶體學(xué)，它已經(jīng)證明，許多的絕對構(gòu)型實(shí)際上是不相關(guān)的，如以前認(rèn)為，這是可能的，因此，有一天（一）或1（十）異構(gòu)體。條款和我使用時指的是絕對的形態(tài)和不應(yīng)該混淆和我，這表示關(guān)系。較新的方法來命名的不對稱中心，廣泛報(bào)道在今天的科學(xué)文獻(xiàn)，是康，英戈?duì)柕潞推绽茁甯裣到y(tǒng)。這個系統(tǒng)是更方便的在大多數(shù)情況下，因?yàn)樗试S一個包括實(shí)際安排的團(tuán)體在一個中心的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語或特定的簡單化合物。解釋這個系統(tǒng)如下：（1）原子周圍的一個不對稱中心組給予優(yōu)先按原子數(shù)和各種序列的考慮（為了討論，原子與原子數(shù)量最高的將給予最高優(yōu)先）；（2）分子旋轉(zhuǎn)，使集團(tuán)以最低的優(yōu)先次序是從觀眾；和（3）以下優(yōu)先形式

20、下，無論是順時針或逆時針運(yùn)動的中心。如果議案順時針的化合物，稱為（）；如果運(yùn)動是逆時針方向，符號是（）。圖，1，顯示了對映體和組，乙，丙，丁，秩序的原子數(shù)是一個乙丙D分子是短視的最小的一組，在這種情況下D . 1中，因此，化合物1的研發(fā)配置，和化合物2的結(jié)構(gòu)。 圖2，光學(xué)異構(gòu)體酒石酸是和他們的（十）和（一）輪換是隨著（）和（）命名?；衔?和4對映體或nonsuperimposable mjrror圖像，和復(fù)合5是一個對映異構(gòu)體的化合物3和4，即，一個異構(gòu)體（2個或多個不對稱中心），沒有任何其他的鏡像。disstereooisomers會表現(xiàn)出顯著不同的物理性質(zhì)，如溶解度之間的非對映異構(gòu)體可能

21、，因此，是由于不同的物理特性?；衔?顯示沒有光學(xué)活性，因?yàn)樗鼡碛幸粋€對稱面（虛線），和（+）和（-）旋轉(zhuǎn)的對稱中心是平等的，相反的與由此產(chǎn)生的光學(xué)性能的取消。 3、化療：介紹（） 化療可以被定義為使用化學(xué)化合物破壞感染寄生蟲或生物體不會破壞他們的動物宿主。古代文學(xué)描述的化療制劑的早期，但這些都是毫無價(jià)值的藥品與迷信和巫術(shù)。其中的一些化合物，然而，被證明有價(jià)值的過程的試驗(yàn)和錯誤多年來。在3000b.c.the中國皇帝神農(nóng)指出了許多治療物質(zhì)的草藥書。''ch'ang山' '是有價(jià)值的瘧疾發(fā)作和相關(guān)的發(fā)燒，因?yàn)樵缙诘臅r間，其抗瘧活性已證實(shí)其療效證實(shí)了本天的調(diào)

22、查。生殖疾病的理論 在第十九世紀(jì)，疾病的細(xì)菌理論成為建立。阿戈斯蒂諾巴斯洛表明傳播的蠕蟲病的病原微生物，并提出了一定的傳播人類疾病的這mechanism.davaine認(rèn)為anthiax動物是由細(xì)菌引起的，這是證明了pasteur.在1865，表現(xiàn)出殺菌性能的phenol.and李斯特醫(yī)療行業(yè)開始接受理論的生殖疾病。一個新時代的開始。 保羅的影響埃利希的發(fā)展化療第一次出現(xiàn)在世紀(jì)之交。由于他的發(fā)現(xiàn)，他被視為父親的化療。他第一次審查分配染料物質(zhì)在血液和后來生活的動物。染料的選擇是因?yàn)樗麄兒苋菀卓吹胶?，分布在動物。埃利希發(fā)現(xiàn)，某些染料顏色的某些器官或系統(tǒng)的選擇，而其他染料染色組織一般。隨著科學(xué)的細(xì)菌

23、學(xué)的發(fā)展，埃利希把注意力轉(zhuǎn)向了染色bacteria.he發(fā)達(dá)的結(jié)核桿菌抗酸染色，并進(jìn)行了許多早期工作導(dǎo)致使用革蘭氏染色。酚類化合物應(yīng)用巴斯德李斯特的生殖理論手術(shù)1865.he表明，清潔和消毒傷口與苯酚可以防止可怕的腐敗，這是常見的那些days.this提供刺激進(jìn)一步調(diào)查這field.it后來表明，酚類被烷基化或鹵代增加了抗菌效力。1932，研究的bis-phenolic化合物開始，這導(dǎo)致專利六氯酚在1941。1887，rozahegyi報(bào)道，某些菌株的細(xì)菌不生長在營養(yǎng)瓊脂中存在的某些染料。1890年，“報(bào)告dyesto苯胺是非常積極的抗菌物質(zhì)。在1891，埃利希發(fā)現(xiàn)美藍(lán)染色瘧疾的生物體，但只有

24、有限的成功獲得當(dāng)染料是試圖對marlarial患者。因?yàn)槌了膼盒牡囊粋€主要問題是在非洲的發(fā)展由歐洲人，英國試圖找到一種治療染料錐蟲病。trypann紅，一個azonaphthalenesulfonic酸衍生物，發(fā)現(xiàn)有效的對某些物種的錐蟲，但效果有限，對其他物種。這一系列的其他染料，如臺盼藍(lán)和afridol紫羅蘭，然而，后來被發(fā)現(xiàn)有更大的實(shí)用價(jià)值?？刮⑸锞旰髞戆l(fā)展?？顾幬锖猩檫€觀察。寄生蟲進(jìn)行了抵制的一類化合物，然而，不耐另一個類，埃利希解釋這他的化學(xué)理論。如果受體的寄生蟲減少親和力的一類藥物，它仍然可以與另一班還建議的可能性，不同類型的受體。1859，貝尚熱苯胺與氧化砷的化合物被認(rèn)為得

25、到苯胺。這是由方程。1909，埃利希測試這種化合物和以前的結(jié)構(gòu)是correct.he發(fā)現(xiàn)，它是活躍在體外對錐蟲，但它不是測試體內(nèi)。在1905，這是測試對錐蟲體內(nèi)的托馬斯和布倫爾，誰發(fā)現(xiàn)，它不僅是積極的40倍毒性較低的比亞砷酸鉀。他們命名為復(fù)合atoxyl。它被證明是有效的對昏睡病的科赫，誰是工作在非洲。因?yàn)樽C明效力的體內(nèi)，埃利希有興趣在這砷化合物復(fù)活了。他比顯示正確的結(jié)構(gòu)atoxyl，當(dāng)減少到三價(jià)砷的狀態(tài)，并有良好的trypanosomicidal他體內(nèi)的活動。比建議，宿主細(xì)胞減少五價(jià)砷的三價(jià)狀態(tài)，這是積極形式的atoxyl。4、 新型鎮(zhèn)痛藥疼痛是主要問題。除了人體尺寸，它的成本blllion

26、sof美元損失的生產(chǎn)力和醫(yī)學(xué)?，F(xiàn)在正在尋找新的止痛藥。 疼痛是個問題困擾著人類數(shù)千年。這方面的證據(jù)中可以找到古代作品的埃及、印度和中國。神農(nóng)氏,紅色的皇帝,把最早記錄的嘗試使用自然生成的物質(zhì)包括曼陀羅草和罌粟來減輕疼痛。疼痛有驚人的社會影響的文明。該協(xié)會的痛苦的宗教和文化權(quán)利懺悔的通道帶來一個神秘的質(zhì)量的經(jīng)驗(yàn)。 而醫(yī)學(xué)科學(xué)試圖闡明現(xiàn)象的疼痛,疼痛對社會的負(fù)擔(dān)已經(jīng)成為巨大的。經(jīng)濟(jì)上,直接和間接成本相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的慢性疼痛已達(dá)到災(zāi)難性的比例。每年,數(shù)十億美元被分配給治療疼痛。這些支出以從醫(yī)療成本,殘疾,失去生產(chǎn)力和天失去了工作。醫(yī)療直接幫助減少痛苦的社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。理解痛苦 雖然疼痛是無處不在的,每個個

27、體本文可能已經(jīng)經(jīng)歷了痛苦,這是許多次挑戰(zhàn)來定義。國際疼痛研究協(xié)會定義了疼痛作為相關(guān)的不愉快感覺和情緒體驗(yàn)與實(shí)際或潛在的組織損傷,或描述從這樣的損害。這個定義是很重要的,因?yàn)樗枋隽颂弁词且环N體驗(yàn)。它不是一個感覺疼痛包括組件的環(huán)境和個性相結(jié)合的感覺。 要理解有形方面的疼痛,神經(jīng)系統(tǒng)的基本知識是必需的。外圍神經(jīng)系統(tǒng)包括神經(jīng),這是類似于電話線,運(yùn)行整個身體。這些電線把信息從我們的環(huán)境,我們的大腦通過脊髓。大腦和脊髓的構(gòu)成中樞神經(jīng)系統(tǒng),流程這一信息。一般的感官體驗(yàn)的痛苦始于創(chuàng)傷皮膚,例如化學(xué), 機(jī)械或熱能可以創(chuàng)建一個組織損傷。這種損害開始釋放一些刺激性物質(zhì)傷口周圍。這些物質(zhì)前列腺素、緩激肽、血清素和氫

28、離子導(dǎo)致炎癥。炎癥物質(zhì)敏感或刺激發(fā)射特殊疼痛不稱為初級傳入纖維，其中的信息傳遞到脊髓。在背角，一個專門領(lǐng)域的脊髓初級傳入纖維，釋放谷氨酸（一種氨基酸），降鈣素基因相關(guān)物質(zhì)，蛋白質(zhì)，神經(jīng)激肽，和其他小型蛋白質(zhì)大家知道，作為神經(jīng)遞質(zhì)。這些導(dǎo)線SYNAPSE的傳輸，一個小空間之間的周圍神經(jīng)和脊髓神經(jīng)，結(jié)合和相互作用的興奮性受體位于表面上的各種細(xì)胞內(nèi)的脊髓。額外的抑制性受體在脊髓調(diào)節(jié)信號的傳輸?shù)捷^高的加工中心在腦干和腦。處理后的信息在大腦,消息可以發(fā)送回地區(qū)脊髓的初級傳入的第一個取得了聯(lián)系,并減少或抑制疼痛信號的進(jìn)一步傳播.調(diào)制的信號傳輸,大腦是類似于音量控制在一個立體聲。它是通過交互的內(nèi)源性和外源性

29、物質(zhì),或配體,與各種受體在脊髓.通過操縱這些受體的藥物,可以改變疼痛減少傳輸?shù)酱竽X的疼痛信號,或通過增加抑制信號從中樞神經(jīng)系統(tǒng).這些受體的發(fā)現(xiàn)增加了我們的知識的機(jī)制,由當(dāng)前的鎮(zhèn)痛藥的作用。此外,允許新的藥物被發(fā)明,來協(xié)助對抗疼痛。進(jìn)一步的研究已經(jīng)確認(rèn),這些受體有其他的亞細(xì)胞的元素,必須創(chuàng)建組件的感覺疼痛的信號。其中一些元素離子通道。受體可以成為與長期藥物暴露方面響應(yīng),這一現(xiàn)象是藥理公差。相比之下,離子通道似乎保持響應(yīng)性。有機(jī)會影響神經(jīng)遞質(zhì)和離子通道的活動與藥物已經(jīng)創(chuàng)造了大部分的電流方向發(fā)展止痛。該網(wǎng)站的行動鎮(zhèn)痛藥打擊疼痛 可用的鎮(zhèn)痛藥物如阿司匹林,布洛芬,對乙酰氨基酚和嗎啡工作在不同的地點(diǎn)在整

30、個神經(jīng)系統(tǒng)。阿司匹林和布洛芬都非甾體類抗炎藥物。這些酶的活性,降低前列腺素生產(chǎn)三輪車加氧酶。前列腺素可以提高釋放或p物質(zhì)的影響,緩激肽和其他痛苦炎癥細(xì)胞化學(xué)物質(zhì)附近喚起損傷的部位。阻斷前列腺素合成減少炎癥和疼痛pns傳輸?shù)摹?對乙酰氨基酚是追加一種非阿片類鎮(zhèn)痛藥和發(fā)燒的預(yù)防。其作用機(jī)制尚未完全定義;但是,它的確會降低前列腺素水平在大腦。對乙酰氨基酚是常用的單獨(dú)或結(jié)合弱鴉片。 鴉片已被用來控制疼痛了數(shù)千年。它來源于罌粟種子的植物罌粟。1803年serturner,一個德國藥劑師,孤立的一個純粹的活性物質(zhì)從鴉片,稱之為嗎啡。嗎啡已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn),其他天然和合成鴉片和其他種非阿片類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應(yīng)用測量。鴉

31、片生產(chǎn)鎮(zhèn)痛受體發(fā)現(xiàn)通過綁定整個外圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在周圍神經(jīng)系統(tǒng),鴉片受體主要是位于突觸前神經(jīng)鍵終端的兩端,初級傳入神經(jīng)突觸后膜內(nèi)的脊髓背角。當(dāng)嗎啡綁定到突觸前神經(jīng)鍵的受體,它降低了c纖維神經(jīng)細(xì)胞的電沖動進(jìn)行鑒別謊言。這個結(jié)果在c纖維神經(jīng)無法釋放谷氨酸,p物質(zhì),降鈣素蛋白質(zhì)和神經(jīng)激肽具有特殊基因的人有先天的。鴉片,綁定到突觸后受體也有助于減少接二連三的疼痛信號從pns。鴉片受體也發(fā)現(xiàn)腦干和中腦。這些交互的下行通路從大腦到脊髓抑制疼痛信號從pns。這種交互的機(jī)制還不完全清楚。鴉片制劑藥物都是優(yōu)秀的止痛劑,但并非沒有副作用。這些、惡心、便秘、鎮(zhèn)靜和抑制呼吸是受體介導(dǎo)的,所以不受歡迎的副作用可能發(fā)生

32、之前達(dá)到所需的止痛劑。此外,患者可能會患公差與長期使用。許多新鎮(zhèn)痛藥物綁定到受體在脊髓和有潛在的協(xié)同作用與鴉片。舊藥物的新作用作為我們的知識的疼痛受體在神經(jīng)系統(tǒng)的增加,所以劑量的能力操縱它們。有了這些知識,我們已經(jīng)獲得了能夠使用舊藥物為新用途的疼痛管理、asin的案件可樂定、新斯的明和右美沙芬?？蓸范捌涓?、更有力的表親右旋安非他命腎上腺素能受體,綁定到突觸前神經(jīng)鍵在脊髓和抑制去甲腎上腺素的釋放?？蓸穼幾畛跏怯脕砜刂蒲獕?后來被用于削弱提高血壓和心率與麻醉劑,有關(guān)酒精和尼古丁戒斷癥狀。它目前正在調(diào)查用作止痛劑。僅當(dāng)給予口服、靜脈注射或沿著脊骨,可樂定提供了溫和的鎮(zhèn)痛通過降低去甲腎上腺素的釋放

33、和/或通過促進(jìn)乙酰膽堿的釋放在脊髓背角的。這增加了下行抑制信號從大腦到脊髓背角的。不幸的是,高劑量需要產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)痛也引起的副作用如鎮(zhèn)靜、惡心,并降低血壓?？蓸穼幒陀倚劳羞溧さ蛣┝?加上鴉片制劑藥物,產(chǎn)生深刻的鎮(zhèn)痛。Neosetigmine是一種藥物,通常用于實(shí)際anaethesia作為一個逆轉(zhuǎn)劑對骨骼肌癱瘓。當(dāng)靜脈注射或內(nèi)部沿著脊骨,它能抑制乙酰膽堿酯酶的酶。這種酶分解乙酰膽堿,一種神經(jīng)遞質(zhì),神經(jīng)之間繼電器信息之間,以及神經(jīng)和肌肉。阻塞乙酰膽堿酯酶允許乙酰膽堿的濃度上升,增加脊柱乙酰膽堿被認(rèn)為提高了大腦的能力來阻止疼痛。脊髓管理新斯的明結(jié)合可樂定提高鎮(zhèn)痛提供這兩種藥物,沒有提高的副作用。右

34、美沙芬是一種常見的成分在許多柜臺的止咳藥。藥物是一兩個臨床可用antagonsists受體n甲基d天冬氨酸(NMDA)。這種受體位于脊髓背角的和已經(jīng)涉及到疼痛傳輸。谷氨酸,一個興奮性氨基酸釋放主要經(jīng),綁定到NMDA接受器和增加疼痛信號傳輸?shù)酱竽X。NMDA受體antgonists致盲受體和防止由谷氨酸被激活。從理論上講,這應(yīng)該死傳輸?shù)耐纯?。不幸的?事實(shí)不是這樣與右美沙芬。然而,參與反行程的鴉片寬容,并可能有用的在患者接受長期的鴉片制劑治療。Keamine,其他市場,提供了深刻的鎮(zhèn)痛NMDA拮抗劑。就像前面提到的代理人,克他命的使用是有限制,因?yàn)樗母弊饔谩?繼續(xù)尋求找到治愈痛苦已經(jīng)使研究人員更

35、吸引人的地方。例如,有細(xì)胞(稱為嗜鉻細(xì)胞)在腎上腺的奶牛生產(chǎn)鴉片和兒茶酚胺如去甲腎上腺素。當(dāng)綁定到適當(dāng)?shù)氖荏w,鴉片和兒茶酚胺能產(chǎn)生止痛?？茖W(xué)家們在阿斯特拉疼痛控制和Cyto治療公司已經(jīng)聯(lián)合資源和開發(fā)了一種方法植入牛腎上腺嗜鉻細(xì)胞,打包在一個半透膜,intohuman脊髓液。膜允許營養(yǎng)和電池產(chǎn)品,也保護(hù)brovine細(xì)胞從人類的免疫系統(tǒng)。這個過程的表現(xiàn),成功地在早期臨床試驗(yàn)的病人患有頑固性疼痛次生癌癥。安慰劑對照研究仍然是需要的。 與此同時，在超過500種殺手蝸牛（屬的圓錐）它的毒液含有大量綁定到各種受體次神經(jīng)系統(tǒng)的小肽。經(jīng)過長時間研究蝸牛毒液，幾個可能治療多肽合成，這些w -conopepti

36、de有很大潛力作為止痛藥物。 在neurex集團(tuán)，研究人員發(fā)明了一個合成叫做snx的 w -conopeptide 這個綁定選擇性n型電壓敏感鈣通道的哺乳動物，發(fā)現(xiàn)在突觸前神經(jīng)鍵從末終端在脊髓背角的這些離子通道斡旋釋放某些神經(jīng)遞質(zhì)。若鈣流入細(xì)胞，然后像谷氨酸和降鈣素，具有特殊基團(tuán)的人先天神經(jīng)遞質(zhì)釋放的蛋白質(zhì)，提高脊髓疼痛信號阻塞的涌入細(xì)胞，鈣減少釋放這些神經(jīng)遞質(zhì)導(dǎo)致更低的輸入脊髓疼痛，這使snx得工作原理。SNX是當(dāng)給定沿著脊骨的相對安全鎮(zhèn)痛，他已經(jīng)被用在有幾種癌癥疼痛的個體上，對強(qiáng)有力的鴉片大有希望的結(jié)果。臨床實(shí)驗(yàn)也在進(jìn)行著。 SNX 最重要的前途屬性是通過離子通道而不是受體綁定和對抗的鎮(zhèn)痛

37、效果、因此與其他只統(tǒng)計(jì)的研究發(fā)展相比，SNX似乎有很少或沒有開發(fā)的藥理公差帶。其他動物如毒蜘蛛segestria florentina 也生產(chǎn)可能導(dǎo)致將來有用的治療方法的w -conopeptide 疼痛管理仍處于初級階段，每年我們都更加深入的理解疼痛轉(zhuǎn)導(dǎo)傳輸調(diào)制的機(jī)制，通過了解這些機(jī)制和他們的調(diào)停著，我們可以開發(fā)新的方法來減輕疼痛。致謝 我想要表達(dá)感謝對.為他們對這個項(xiàng)目的堅(jiān)持。5、藥物研發(fā)（I）1、簡介 藥品開發(fā)是一個非常復(fù)雜的過程，需要一個協(xié)調(diào)和溝通不同功能之間的群體廣泛很大。它是昂貴的，特別是在臨床開發(fā)的后期階段，在研究涉及的數(shù)百名病人。據(jù)估計(jì)，目前約2.3億美元（1987美元）的新藥

38、開發(fā)成本，并采取介于7和10多年的臨床前開發(fā)階段開始，首先市場（不包括監(jiān)管滯后）。藥物開發(fā)是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)業(yè)務(wù)，雖然利率不斷上升，大約只有每十個新的化學(xué)研究在人類首次實(shí)體開展會不會成為一個產(chǎn)品。作為候選藥物的進(jìn)步，通過發(fā)展'的失敗降低風(fēng)險(xiǎn)hurdles'are克服前進(jìn)的道路上。失敗的典型原因包括不可接受的毒性，缺乏有效性，或不能提供比其他競爭產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn)（圖1） 損耗率的新化學(xué)實(shí)體（競爭性考試的）進(jìn)入發(fā)展。平均只有約400 1000我在化合物合成進(jìn)入發(fā)展。原因的羅富國教育學(xué)院的發(fā)展終止（不包括抗感染藥）1：缺乏療效2：藥代動力學(xué)3：動物毒性4：雜項(xiàng)5：在人的不良影響6：商業(yè)上的原因

39、圖1磨損率和終止的原因2、發(fā)展規(guī)劃 候選藥物是否有可能提供有競爭力優(yōu)勢的評估首先需要強(qiáng)調(diào)的地方有一個產(chǎn)品'的目標(biāo)，目標(biāo)產(chǎn)品或配置文件集。應(yīng)特別注意支付給競爭者形成差異。這已成為55個，并與有限的處方，醫(yī)療費(fèi)用，以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)（本章稍后討論）日益重視更為關(guān)鍵。 配置文件將確定一個目標(biāo)指示（縣），將候選藥物開發(fā)以及諸如每日一次給藥的目標(biāo)，起效更快的行動，更好地側(cè)比主要競爭對手效應(yīng)特征。目標(biāo)配置文件可以通過完善和發(fā)展為移動和候選藥物的候選藥物或競爭對手成為可用的新數(shù)據(jù)修改。合乎邏輯的下一個步驟是確定發(fā)展戰(zhàn)略，例如，有適應(yīng)癥先發(fā)展，哪些國家向市場為目標(biāo)的藥物，然后確定要達(dá)到的核心監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)

40、和商業(yè)成功的臨床研究。 本章將描述一個成功的新藥開發(fā)所需的主要活動。所有這些活動，其中許多是相互依存，需要認(rèn)真規(guī)劃和協(xié)調(diào)。速度與高品質(zhì)的數(shù)據(jù)收集到的市場是成功的關(guān)鍵。該活動確定的時間會去登記被稱為項(xiàng)目管理方面，關(guān)鍵路徑，路徑。這是非常重要的計(jì)劃和準(zhǔn)備，并在研究開始監(jiān)控和管理問題，以確保關(guān)鍵路徑如期進(jìn)行。增加經(jīng)濟(jì)壓力和競爭強(qiáng)度，重要的是企業(yè)，探討如何縮短這一關(guān)鍵路徑。并行運(yùn)行的活動，或重疊研究，這將通常按順序運(yùn)行，往往涉及的風(fēng)險(xiǎn)增加，節(jié)省時間，但分紅可以使這種戰(zhàn)略值得的。 用于藥物開發(fā)的一個新的關(guān)鍵路徑通常貫穿初步合成的化合物，亞急性毒性研究，然后臨床計(jì)劃。圖表顯示了一個典型的候選藥物的關(guān)鍵路徑

41、上的活動圖所示2?；瘜W(xué)化學(xué)合成路線的選擇試驗(yàn)廠，規(guī)模和穩(wěn)定性測試制造工廠生產(chǎn)急性及亞急性毒理學(xué)毒理學(xué)長期和再現(xiàn)毒理學(xué)第一階段會期臨床階段微光分析數(shù)據(jù)和報(bào)告相低壓回顧監(jiān)管意見書和臨床試驗(yàn)申請更新準(zhǔn)備提交管理局 甲基丙烯酸/新藥審批管理 上市后Surverillance藥物臨床前，臨床和商業(yè)配方發(fā)展和穩(wěn)定的測試準(zhǔn)備標(biāo)簽藥物代謝動物藥代動力學(xué)和操作ADME *健康人的人類患者活動可能是在關(guān)鍵路徑上以粗體顯示*吸收，分布，代謝，排泄圖2 在新藥開發(fā)的主要過程以下各節(jié)突出了每個技術(shù)學(xué)科的目標(biāo)和藥物開發(fā)work.Activities活動中介紹了大致按時間順序order.At任何一個時間，在所有這些領(lǐng)域的工

42、作可能是平行進(jìn)行的時間和大量的工作成果對其他學(xué)科的工作有直接的影響。藥物開發(fā)的主要階段是臨床前（前化合物所需的研究，可在人體劑量），第一階段（通常在健康志愿者的臨床研究）的期（初始療效和安全性和治療劑量調(diào)查研究），及期（在幾百病人的研究）。然后講述了一個有上市申請檔案大會由國家監(jiān)管當(dāng)局隨后的審查。3、化工發(fā)展 候選藥物的快速發(fā)展是建立在足夠數(shù)量的化合物可依賴。該化合物的純度需要達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)，以便它在安全使用（毒理學(xué)），制藥和臨床研究。最初，化學(xué)家將在小到中等規(guī)模的調(diào)查數(shù)，以便確定該化合物合成路線的最佳方法不同，該化合物的生產(chǎn)。'最佳'這里可能意味著多種因素的組合，例如，最有效

43、，最便宜的安全，或產(chǎn)生最少的廢物。最終產(chǎn)品以及中間體和雜質(zhì)分析在確定最佳的合成方法的關(guān)鍵作用。開發(fā)和分析方法驗(yàn)證是必要的支持過程的發(fā)展，保證原料藥的純度。 在某些情況下，雜質(zhì)含量高得令人無法接受，要么提高凈化程序，將需要開發(fā)或合成過程可能需要大量的改變。其主要目的是確保組成的化合物，最終理解和準(zhǔn)備的材料是盡可能純凈。 作為候選藥物開發(fā)的進(jìn)展，復(fù)合數(shù)額越來越大的需要。材料的數(shù)量不同的測試規(guī)定，往往取決于實(shí)際效力和劑量的復(fù)合形式。一個實(shí)驗(yàn)工廠內(nèi)可被視為一個小型制造業(yè)設(shè)置。才轉(zhuǎn)一個試驗(yàn)工廠，廣泛的評估和測試，進(jìn)行化學(xué)合成，以確保任何改變和危害降至最低。程序的優(yōu)化，特別注重發(fā)展產(chǎn)品的廢物處置環(huán)境可接受

44、的方式。為一次批準(zhǔn)和銷售的藥品，生產(chǎn)原料藥進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)，將可能采取更大規(guī)模的或在地方登記的制造工廠。4、配方開發(fā) 一個是藥物劑型，它是由病人的管理，以形成。有可能的劑量從貼劑到吸入到鼻腔藥品形式繁多。較常見的劑型包括口服片劑或膠囊，口服液，外用藥膏或面霜，和注射劑。劑型或特定候選人所選擇的藥物形式將目標(biāo)配置文件中定義。 有時，一個更簡單的劑型，例如一個口服液，是選擇提前57人類臨床研究。這可節(jié)省在早期，高風(fēng)險(xiǎn)的藥物開發(fā)過程的前期階段，時間和成本。隨后的臨床研究將使用預(yù)期銷售劑型。 無論是什么劑型，藥物和構(gòu)成它必須符合一定標(biāo)準(zhǔn)的其他材料的組合。最重要的之一是足夠的穩(wěn)定性。這意味著，必須預(yù)先確定

45、的水平后繼續(xù)效力，例如，兩年或三年。穩(wěn)定劑型上產(chǎn)生的數(shù)據(jù)將決定其保質(zhì)期和儲存條件的建議。于早期發(fā)展的保質(zhì)期可能僅限于數(shù)個月。這不會是一個問題，只要是足以應(yīng)付使用的藥物在臨床研究或?qū)W習(xí)的時間。5、藥理 前候選藥物是考慮到人，對大型系統(tǒng)的藥理作用研究往往在一個物種的數(shù)目。身體系統(tǒng)的研究，包括心血管，呼吸和神經(jīng)系統(tǒng);總值行為的影響也有待研究。 有時進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，看看是否與這些候選藥物，由于其具體效果，或者因?yàn)樗麄兊墓餐褂?，有可能采取與其他藥物同時候選藥物的行為干預(yù)。任何協(xié)同或拮抗作用的藥物作用，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，并發(fā)出警告任何必要的臨床調(diào)查。（這可能被認(rèn)為有必要探討進(jìn)一步的臨床研究這些影響，以及任何潛在的或

46、行之有效的藥物相互作用可能在產(chǎn)品上發(fā)現(xiàn)在藥物標(biāo)簽。） 這也可能是適當(dāng)?shù)?，以確定在管理方面可能的過量使用一種物質(zhì)，特別是如果該候選藥物治療幅度很小。6、安全性評價(jià) 對動物毒理學(xué)測試的目標(biāo)，開展前的一個男子藥品監(jiān)督管理局，是拒絕不可接受的毒性化合物，并確定為潛在的藥物不良反應(yīng)的靶器官和時序。這意味著，在研究這些早期人類器官和組織，可特別注意監(jiān)測。重要的是要確定是否有毒或不可逆轉(zhuǎn)的影響是可逆的，他們是否可以預(yù)防的，如果可能的話，毒性作用的機(jī)制。這也是很重要的相互聯(lián)系藥物的反應(yīng)水平在人類血液和各種動物的血液水平。對于在人候選藥物評價(jià)所需的毒理學(xué)研究將有關(guān)其建議的管理和治療的臨床研究，臨床使用期限途徑方

47、面。的大小和劑量頻率和持續(xù)時間的毒理學(xué)研究允許在人測試的主要因素。國家，包括英國，美國，澳大利亞和北歐國家，其中有涉及在男人的毒性研究兩個物種所需要的長度允許療程監(jiān)管指引。百分點(diǎn)，從準(zhǔn)則被引用在隨后的章節(jié)。最初，測試物質(zhì)增加劑量的藥理作用是建立在急性毒性研究在動物小數(shù)目，一般采用兩種給藥途徑（一個是在人使用）。結(jié)果提供了一個指南，在隨后的慢性最大耐受劑量。毒性試驗(yàn)，援助的劑量水平的選擇和確定目標(biāo)器官。 在隨后的亞急性毒性試驗(yàn)的主要目的是確定是否有足夠的候選藥物，給藥后為，作為對人類可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)在長期指導(dǎo)動物的耐受性。兩到四個星期（每日劑量）的研究是必需的，使用與男子相同的路線的管理，在兩

48、個物種（一非嚙齒類）之前，該化合物對人的管理。三個劑量水平通常必要的：每天低劑量應(yīng)是所期望的治療劑量低倍數(shù)，最高劑量應(yīng)表現(xiàn)出一定的毒性。 一種新的化學(xué)實(shí)體評價(jià)的一般指南將是一個為期14天以上毒理學(xué)研究需要支持正常的志愿者在第一階段的單劑量接觸一個新的候選藥物。為期30天的毒理學(xué)研究是必需的，以支持7至10天時間的臨床研究。超過7至10天至30天的時間更多臨床研究需要有至少90天的毒理學(xué)研究的支持。這些要求說明需要計(jì)劃在藥物向前發(fā)展。的時間及今后的臨床試驗(yàn)的近似時序需要考慮，以便提前做好安排，并進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)研究，以支持臨床程序，并避免任何延誤。 兩種類型的安全測試是用來檢測的候選藥物在人的能

49、力產(chǎn)生腫瘤。第一類是短期的體外遺傳毒性試驗(yàn)來看，例如細(xì)菌試驗(yàn)。第二類是動物長期致癌性是在小鼠和大鼠進(jìn)行了研究;他們往往二年長度覆蓋了動物壽命的很大一部分。小鼠和大鼠的使用，因?yàn)樗麄兊膲勖鄬^短，體積小，隨時可用性。此外，知識，積累了自發(fā)的疾病及有關(guān)這些物種的特定菌株腫瘤，大大有助于在'結(jié)果的解釋。 長期毒理學(xué)和致癌性研究是為了獲得批準(zhǔn)，試驗(yàn)，終于向市場推出了人類對慢性管理的產(chǎn)品。這些研究可能需要后期臨床前/早期臨床階段的開始，以'支持'隨后的臨床計(jì)劃。長期毒性試驗(yàn)通常包括毒性研究的6到12個月，兩個物種的持續(xù)時間（一個非嚙齒類）。任何毒性，可調(diào)查發(fā)現(xiàn)以前更加緊密，例如

50、額外的酶在血液樣本看。 生殖毒理學(xué)則是一對繁殖的化合物，生育，胎兒畸形，產(chǎn)后處理毒理學(xué)發(fā)展的影響的一部分。之前，在生育年齡的婦女的臨床研究，監(jiān)管部門需要從兩個物種（通常大鼠和家兔）以及從男性志愿者的臨床資料畸形的數(shù)據(jù)。沒有生育的數(shù)據(jù)之前，必須在男性受試者臨床研究。 59個化合物對生殖的影響不同的生殖周期中，暴露發(fā)生和研究的目的是看看這些階段的時期?；?#39;'研究的目的是檢測胎兒畸形，生殖研究，以探討該化合物對繁殖性能的影響，城郊和產(chǎn)后的研究，研究幼崽的發(fā)展。（從fd選定國王的，藥物化學(xué)原理與實(shí)踐'皇家學(xué)會化學(xué)托馬斯，格雷厄姆府灣灣，1994年。）練習(xí)1、回答下列問題：（1

51、）為什么人們考慮新藥物的發(fā)現(xiàn)是一個沒有成功的保證長期的，昂貴的和曲折的過程？（2）有多少主要過程是在新藥開發(fā)呢？（3）什么一直在新藥開發(fā)取得了過去一個世紀(jì)？（4）請列出的缺點(diǎn)或中國新藥開發(fā)的障礙。2、把以下內(nèi)容翻譯成英語：3、把成中文如下： 藥代動力學(xué)評價(jià)優(yōu)化突出監(jiān)管部門的批準(zhǔn) 臨床前藥理副作用排泄安全性評價(jià)4、填寫以下單詞填空： 藥效毒理學(xué)藥學(xué) Pharmacotherapeutics藥藥房 _是一種描述性科學(xué)與主要是來自植物和動物的天然藥物，物理特性有關(guān)。_是藝術(shù)和準(zhǔn)備，復(fù)合，并配發(fā)藥物科學(xué)。 _是這些藥物進(jìn)入體內(nèi)，被人體的新陳代謝，以及它們排出的方式吸收方式的研究。 _是藥物對生物體的行

52、動本身，可以進(jìn)一步細(xì)分研究。它借用自由地從生理學(xué)，生物化學(xué)，微生物學(xué)，病理學(xué)，遺傳學(xué)，免疫學(xué)，細(xì)胞和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)。在這方面的研究藥理學(xué)是在非常前沿的醫(yī)學(xué)知識。它研究的方法，使藥物相互作用的分子結(jié)構(gòu)（如酶，受體細(xì)胞和遺傳物質(zhì)）構(gòu)成的活組織機(jī)制。由于知識不斷擴(kuò)大，其中有幾個子區(qū)域發(fā)展，如分子藥理學(xué)雜志和雜志生化藥理專業(yè)刊物。 ，正是藥物如何影響細(xì)胞的化學(xué)知識已批準(zhǔn)新的藥物來治療前精心設(shè)計(jì)無法治愈的疾病。 _在預(yù)防和治療疾病使用的藥物處理，而與藥物的。16、反應(yīng)堆技術(shù) 反應(yīng)堆技術(shù)包括（D的化學(xué)反應(yīng)工程（CRE）的基本原則和做法，他們的應(yīng)用程序。反應(yīng)堆技術(shù)的重點(diǎn)是反應(yīng)器的配置，運(yùn)行條件，外部經(jīng)營

53、環(huán)境，發(fā)展歷史，工業(yè)應(yīng)用，改變和進(jìn)化。反應(yīng)堆從進(jìn)化設(shè)計(jì)的新產(chǎn)品和用途，較高的轉(zhuǎn)換，追求更有利的反應(yīng)選擇性，降低經(jīng)營成本固定，本質(zhì)安全運(yùn)行，符合環(huán)保要求的處理。 除了化學(xué)計(jì)量學(xué)和動力學(xué)，反應(yīng)器技術(shù)，包括引進(jìn)和消除反應(yīng)物和產(chǎn)品，有效供給和撤消熱，可容納相變化和材料轉(zhuǎn)移，保證高效的反應(yīng)物接觸，并為催化劑提供補(bǔ)給或再生的要求。必須考慮到物理性質(zhì)的飼料和產(chǎn)品（蒸氣，液體，固體或組合），特性化學(xué)反應(yīng)（反應(yīng)物濃度，路徑和速度，運(yùn)行條件，熱添加或刪除），在使用任何催化劑的性質(zhì)（活動，生活和身體表），并負(fù)責(zé)聯(lián)系反應(yīng)物和刪除產(chǎn)品（流量特性，傳遞現(xiàn)象，混合要求，并分離機(jī)制）的要求。 所有的因素是相互依存，一并加以考

54、慮。反應(yīng)物的接觸，消除產(chǎn)品的要求是在應(yīng)用電抗器技術(shù)的核心焦點(diǎn);其他因素通常是由該反應(yīng)系統(tǒng)的原始選擇，反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化率和目的產(chǎn)物的選擇性，以及經(jīng)濟(jì)和環(huán)境因素的水平。反應(yīng)堆類型及特征 具體反應(yīng)器特性取決于該反應(yīng)堆作為一個實(shí)驗(yàn)室，中試，工業(yè)單位或特定用途。所有的反應(yīng)堆有四個基本反應(yīng)堆類型共同選定的特點(diǎn)：良好的攪拌批式反應(yīng)器，半批式反應(yīng)器的，連續(xù)流CSTR反應(yīng)器，管式反應(yīng)器和（圖1）。批式反應(yīng)器 批式反應(yīng)器是在其中一個進(jìn)料作為一個整體治療一段固定的時期。批式反應(yīng)器，可首選小規(guī)模生產(chǎn)的高價(jià)位產(chǎn)品，尤其是當(dāng)許多順序操作受雇取得的產(chǎn)品產(chǎn)量高，大腸桿菌克，一個過程，需要對溫度壓力增加的復(fù)雜的反應(yīng)周期。批式反應(yīng)器

55、也可能是合理的時候多，低容量的產(chǎn)品在同一設(shè)備生產(chǎn)當(dāng)設(shè)備或連續(xù)流是困難的，因?yàn)樗哂懈叨日承曰蛘承怨腆w，液體拉丹，E.是克，在聚合物在分子量和產(chǎn)品質(zhì)量均顯著增加粘度和散熱需求影響樹脂的生產(chǎn)。由于停留時間可在批式反應(yīng)器，更好的產(chǎn)量和較高的選擇性，可取得更均勻比連續(xù)反應(yīng)堆。這種優(yōu)勢時存在不良反應(yīng)產(chǎn)物抑制反應(yīng)，副反應(yīng)是低于預(yù)期的訂單，或產(chǎn)品是一種不穩(wěn)定或反應(yīng)中間體。其他反應(yīng)物添加在連續(xù)反應(yīng)物在反應(yīng)物。 neaagcooling indng cooli飼料產(chǎn)品加熱/冷卻飼料沿堆Heatin /冷卻距離圖1反應(yīng)堆類型：（一）批次，（二）半批式，（三）繼續(xù)流 攪拌坦克，和（d）管Other reactant

56、s added continuouslyReactants atReactants at. neaagcooling indng cooli Feed Products Heating/cooling Feed Distance along reactorHeatin/cooling Fig. 1 Reactor types:(a) batch，(b) semibatch，(c) continues-flow stirred-tank，and (d) tubular 批式反應(yīng)器經(jīng)常被用來發(fā)展，因?yàn)樗鼈冞m于在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)和方便使用連續(xù)過程。一般加工工業(yè)實(shí)踐中不斷地有利于而不是單一的批次，因?yàn)檎w投

57、資和運(yùn)營費(fèi)用通常較少。在批式反應(yīng)器獲得的數(shù)據(jù)，除了非常迅速的反應(yīng)，可以明確界定，并用來預(yù)測大規(guī)模，連續(xù)流動反應(yīng)器的性能。幾乎所有的批式反應(yīng)器的攪拌好，因此，最理想的是，整個作品是統(tǒng)一和各反應(yīng)物中的停留時間為常數(shù)。半批式反應(yīng)器 半批式反應(yīng)器的類似的批式反應(yīng)器，但連續(xù)添加或刪除一個或多個組件的附加功能。例如，氯逐步除了激起比氯原批列入船只苯中含有較高的產(chǎn)量和催化劑結(jié)果6樓二和三氯苯。同樣地，有機(jī)液體中的熱分解去除氣態(tài)不斷增強(qiáng)產(chǎn)品。154恒壓?？梢岳^續(xù)保持和鏈終止反應(yīng)，從系統(tǒng)中刪除產(chǎn)品。除了更好的收益率和選擇性，逐步增加或去除協(xié)助控制溫度尤其是當(dāng)凈反應(yīng)是強(qiáng)放熱反應(yīng)。因此，一個半批式反應(yīng)器本質(zhì)上允許使

58、用比在批處理操作更穩(wěn)定，更安全的操作。連續(xù)流攪拌，反應(yīng)釜 在連續(xù)流動攪拌，反應(yīng)器（CSTR），反應(yīng)物和產(chǎn)品的不斷增加和撤銷。在實(shí)踐中，機(jī)械或水力攪拌須達(dá)到成分和溫度均勻，強(qiáng)烈進(jìn)程的考慮，選擇一，影響了五，多專業(yè)的機(jī)械密封產(chǎn)品需求和壓力的限制。連續(xù)攪拌反應(yīng)是良好的攪拌批次和管狀推流式反應(yīng)器的理想背道而馳。這些反應(yīng)堆類型選擇的組合分析可定量評價(jià)是有用的更復(fù)雜的氣體，液體和固體流的行為。 因?yàn)殡x開一個CSTR反應(yīng)混合物的組成，反應(yīng)器內(nèi)的，反應(yīng)驅(qū)動力，通常是反應(yīng)物濃度，都必然是低。因此，除了零和負(fù)序反應(yīng)，需要一個CSTR反應(yīng)的反應(yīng)堆類型最大音量以獲得所需的轉(zhuǎn)換。但是，低動力成為可能更好的快速放熱和吸熱反應(yīng)的控制。當(dāng)反應(yīng)物高的轉(zhuǎn)換是需要的，在一系列的不同CSTRs都可以使用。同樣良好的效果，市民可分為單船車廂，同時盡量減少返混及短路。數(shù)字越大的階段，是一個管狀。推流式反應(yīng)器接近性能接近。管式反應(yīng)器 管式反應(yīng)器是船只通過該流是連續(xù)的。通常在穩(wěn)定狀態(tài)，配置，使加工成本和其他因變量是反應(yīng)器內(nèi)，而不是時間的位置的功能。在理想管式反應(yīng)器，流體流動，好像他們是堅(jiān)實(shí)的插頭或活塞，反應(yīng)時間是所有在任何給定的管截面流材料相同，因此，地位類似于時間在充分?jǐn)嚢枧椒磻?yīng)器。管式反應(yīng)器 - ）像最初