磺胺類藥物的發(fā)展及意義

1、磺胺類藥物的發(fā)展及意義一、磺胺類藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史于1932年，偶氮染料百浪多息（Prontosil）被合成后,Domagk就發(fā)現(xiàn)百浪多息對(duì)感染鏈球菌的小白鼠有很強(qiáng)的保護(hù)作用，5廟床上用于治療感染性疾病也得到滿意的療效。1935年Domagk發(fā)表了他的試驗(yàn)結(jié)果后相繼發(fā)現(xiàn)百浪多息中的有效基團(tuán)是對(duì)氨苯磺胺，從此又合成一系列的磺胺類藥物，其中有數(shù)種供用于臨床，這樣，在感染性疾病的化學(xué)治療上開拓了一個(gè)新領(lǐng)域。一些過去被認(rèn)為是可怕的感染性疾病？如肺炎和敗血癥/的感染率和死亡率都顯著降低。第二次世界大戰(zhàn)時(shí)，磺胺類用于戰(zhàn)傷救治方面也有相當(dāng)?shù)男Ч?。然而，自青霉素、鏈霉素等抗菌素相繼問世后，磺胺類的地位逐漸被抗菌素

2、所取代，應(yīng)用范圍縮小了。最近一些年來，抗菌素的發(fā)展很快。但抗菌素的應(yīng)用中仍有些問題未能徹底解決，如抗藥性及不利反應(yīng)等。由于抗藥性的發(fā)展，抗菌素的用量雖然愈來愈大，而治療效率卻有逐漸降低的趨勢(shì)，而且?guī)缀跛锌咕囟几饔衅湟欢ǖ牟焕磻?yīng)，有的甚至是很嚴(yán)重的。所以不斷尋找新的有效的抗菌藥物，仍是很迫切的需要。在此期間，磺胺類也有了很大的新發(fā)展，如某些乙酬:化率低、腎合并癥少的磺胺，某些長(zhǎng)效磺胺以及增效劑的發(fā)現(xiàn)，克服了過去一些磺胺制劑的缺點(diǎn)，并增強(qiáng)了抗菌作用擴(kuò)大了應(yīng)用的范圍。于是磺胺類又重新被重視起來。二、磺胺類的化學(xué)結(jié)構(gòu)及主要藥物磺胺類藥物的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是對(duì)氨基苯磺酗:胺。（一）基本結(jié)構(gòu)中的氨基必須

3、在磺酸胺必須在磺酸胺的對(duì)位才有抗菌作用。（二）一般常用磺胺都是以各種化學(xué)基團(tuán)取代磺酬:胺基中一個(gè)氫原子的衍生物。（三）若在對(duì)氨基中的一個(gè)氫原子被取代，則抗菌作用減弱，且難自腸內(nèi)吸收，而必須在腸內(nèi)再離解出原來的氨基才發(fā)揮其藥理作用。如酗磺胺唾哇（PST）及唬拍配磺胺唾哇（SST）等，皆屬此類。臨床上僅利用其在腸道內(nèi)發(fā)揮作用。又如磺胺乙配（磺胺醋，SA）也是在磺配胺處取代一個(gè)基團(tuán)?；前奉愃幬镌跈C(jī)體內(nèi)被乙儆化為無效的乙儆磺胺時(shí)，則是在對(duì)氨基處取代一個(gè)基團(tuán)。（四）磺胺米?。谆菧缒摚┑幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與以上各種磺胺稍有不同。三、磺胺類的藥理與應(yīng)用（一）抗菌作用磺胺類的抗菌范圍廣，包括固紫（Gr-am）陽性球菌

4、（如溶血性鏈球菌、葡萄球菌、肺炎雙球菌），固紫陰性球菌（如腦膜炎雙球菌）及某些固紫陰性桿菌（如痢疾桿菌、大腸桿菌、變形桿菌及鼠疫桿菌等），對(duì)砂眼病毒等大型病毒亦有抑制作用。近年來的一些新制劑的抗菌范圍又有所擴(kuò)大，如對(duì)綠膿桿菌、傷寒桿菌、結(jié)核桿菌及麻瘋桿菌等也有作用?；前奉愔饕且志饔?，其抑菌強(qiáng)度并不一致。一般認(rèn)為幾種常用磺胺的抑菌強(qiáng)度的順序是：SMM及SMZ最強(qiáng),SIZ次之，SD、SM1及SMP稍弱,SDM及SM2更弱,SA則最弱?？咕恚簩?duì)磺胺類敏感的細(xì)菌需要對(duì)氨苯甲酸（PABA）作為原料以合成二氫葉酸。二氫葉酸再還原為四氫葉酸。后者是核糖核酸合成過程中很重要的輔酶對(duì)氨苯甲酸合成二氫葉酸

5、的過程中，需要二氫葉酸合成酶?；前奉愃幬锏幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)和對(duì)氨苯甲酸相似，因而能與對(duì)氨苯甲酸爭(zhēng)奪此酶系統(tǒng)，妨礙了二氫葉酸的合成，進(jìn)而使核糖核酸的合成發(fā)生障礙，使細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖受到抑制。（三）體內(nèi)過程磺胺在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布代謝及排泄等過程，對(duì)各種磺胺的作用與應(yīng)用都有很大的影響。各種磺胺藥物在體內(nèi)的過程不一致，因而它們的作用與應(yīng)用也各有其特點(diǎn)。1、吸收：常用的磺胺，按其在腸內(nèi)吸收的難易分為兩類。此外，還有一類局部應(yīng)用的。腸道內(nèi)易吸收的：SD、SM1、SM2、SIZ、SMZ及SMP等。它們于口服后，小部分在胃吸收,大部分在小腸吸收。吸收良好，迅速。一般一次口服2克后，24時(shí)即可達(dá)血中最高濃度（100微克

6、/毫升）。可用于治療全身性感染等。皮下注射鈉溶液，也可迅速在血中達(dá)有效濃度。腸道內(nèi)難吸U的：如SG、SST及PST等等，吸收較少或幾乎全不吸收，因此在腸內(nèi)可保持相當(dāng)高的濃度。主要用于抑制腸道內(nèi)的細(xì)菌（治療痢疾或腸道消毒等）。局部應(yīng)用的：磺胺米?。谆菧缒摚┘盎前房μ玢y鹽（SD-Ag）屬于此類。2、分布：吸收后，磺胺類藥物較均勻地分布于全身各組織及體液。胸膜腔、腹膜腔、滑液腔及眼球中，甚或在其他體液中均可有藥物滲人，但一般組織液中的濃度要比血中濃度低約為血中濃度的50%-80%。此種分布上的差異和磺胺藥物與血漿蛋白的結(jié)合有關(guān)?；前匪幬镌谘獫{中一部分游離存在，還有一部分則可以與血漿白蛋白結(jié)合。各種

7、磺胺藥物與蛋白結(jié)合程度不一致，有多有少（見表2）。結(jié)合的磺胺不易從腎小球?yàn)V過，因而延緩排泄并延長(zhǎng)藥效。結(jié)合磺胺的量也影響藥物滲入組織間，如SD與SMP與白蛋白結(jié)合較多，進(jìn)人腦脊液，則較少；而SD結(jié)合較少，進(jìn)入腦脊?則較多，因進(jìn)入腦脊液的磺胺僅限于未經(jīng)結(jié)合的。在炎癥時(shí)，毛細(xì)血管通透性增加，蛋白透入腦脊液的量增多，結(jié)合磺胺也可進(jìn)人，遂使腦脊液中藥物濃度上升。結(jié)合的磺胺不參與抗菌作用。平時(shí)由于進(jìn)人腦脊液的磺胺皆為游離型的，所以當(dāng)其濃度為5毫克時(shí)淇抑菌作用就相當(dāng)于血中濃度10毫克者。結(jié)合的磺胺雖不參與抗菌作用，但這種結(jié)合是疏松的，當(dāng)血漿中非結(jié)合的即游離的磺胺濃度降低時(shí)，可以從結(jié)合磺胺中再釋放出游離磺胺

8、。結(jié)合磺胺與游離磺胺形成一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，磺胺與蛋白的結(jié)合率還受以下兩種因素影響：（1）低蛋白血癥時(shí)，結(jié)合率也顯然降低；（2）血液PH增加時(shí)，結(jié)合率也升高?；前匪幬镞€可迅速通過胎盤進(jìn)人胎兒循環(huán)，如SD進(jìn)人胎兒血液的量約為母血的5090%o3 .代謝：磺胺類藥物在組織中進(jìn)行相當(dāng)程度的代謝變化，其中有被乙酗化的，也有被氧化的。有人認(rèn)為氧化后的磺胺與其某些毒副作用有關(guān)，特別是皮疹和過敏現(xiàn)象。幾乎所有磺胺藥物都可有部分在肝內(nèi)被乙酬:化為乙酸磺胺，但乙酬:化程度不同（見表2）。如SD及其甲基衍生物，有10-40%被乙醐化。乙酬:磺月沒有抗菌作用，但保留其原形的毒副作用。此外，乙儆磺胺的溶解度一般較其原形者低

9、，可以在尿中析出結(jié)晶而致腎合并癥。各種磺胺藥物的乙酬:化程度不一，其乙酬:化物的溶解度也高低不一，所以其發(fā)生腎合并癥的機(jī)會(huì)也不一致（見表3）。因乙儆磺胺和其原形在磴性環(huán)境中的溶解度較高，故為避免其發(fā)生尿結(jié)晶，常于服用磺胺藥物時(shí)伍用等量碳酸氫鈉，并多飲水。體內(nèi)乙酬:化程度又與磺胺藥物在體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。腎功能不好，藥物停留時(shí)間延長(zhǎng)則乙酬:化率亦上升。4 .排泄：磺胺類藥物的原形或其代謝產(chǎn)物都主要從腎排泄，僅一小部分從膽汁、大便、乳汁或其他分泌腺（包括汗、淚、唾液）排出。在膽汁中的濃度可與血中相仿，其他方面的濃度則低得多。從腎排泄時(shí)，大部分從腎小球?yàn)V過，而在腎小管再吸收的量則不一致，也有一部分

10、從腎小管分泌。各種磺胺，乃至游離磺胺和Z合磺胺之間，其濾過、再吸收或分泌的量都不一樣。而這幾方面的綜合結(jié)果，可使各種磺胺從體內(nèi)排除的速度快慢不一。排除快的，尿中濃度較高；排除慢的，則血中濃度維持較久。血中濃度維持久暫常以“半衰期”表示（半衰期就是指血中濃度從最高水平減低至一半時(shí)所需的時(shí)間）。半衰期愈長(zhǎng)說明藥物的血中有效濃度維持時(shí)間愈長(zhǎng)。例如SIZ半衰期為？小時(shí)，故要維持有效的血中濃度必須一日給四次藥。SMP半衰期為37小時(shí)，則24小時(shí)給一次藥就可維持有效的血中濃度。半衰期達(dá)150小時(shí),故每3日至一周給藥一次即可維持有效的血中濃度。由于一次給藥能一長(zhǎng)時(shí)間地維持有效血中濃度，故SMP與都又稱為長(zhǎng)效

11、磺胺；相對(duì)的，半衰期較短的又可稱為短效或中效磺胺。腎功能損害時(shí)，排泄遲延，血中藥物濃度維持時(shí)間必延長(zhǎng)，故必須注意調(diào)整重復(fù)給藥時(shí)間的間隔，以免積蓄中毒。（四）不利反應(yīng)磺胺類皆有一些不利反應(yīng)，偶而甚至是很嚴(yán)重的。如嚴(yán)重的過敏性皮疹，給患者帶來很大苦痛甚或生命危險(xiǎn)。因此臨床上有人對(duì)磺胺的應(yīng)用有一定顧慮。實(shí)際上，適當(dāng)?shù)剡x擇用藥并合理劑量，不利反應(yīng)并不常見。尤其是一些新的制劑，不利反應(yīng)更少。如在新的制劑中，發(fā)給現(xiàn)象幾乎不見；頭暈頭痛等神經(jīng)反應(yīng)也少見；惡心嘔吐或腹泄等胃腸反應(yīng)也并不嚴(yán)重?，F(xiàn)僅就幾個(gè)較特殊的不利反應(yīng)簡(jiǎn)要討論如下：1、腎合并癥：由于乙配化磺胺的溶解度較低，易從尿中析出結(jié)晶，尤其是酸性尿中更易析

12、出。析出的結(jié)晶可引起血尿、腰痛，甚至無尿等等。稱腎合并癥。各種磺胺藥物引起腎合并癥的發(fā)生率不一。如SD、ST、及SM1,等,乙醐化率較高，而溶解度較低，故較易生；SIZ的乙酬化率低而溶解度較高，所以較安全；SMZ的乙酬化率比SIZ稍高,溶解度也稍低，大量長(zhǎng)期用藥也可能出現(xiàn)尿結(jié)晶，但與TMP（增效劑）合用時(shí)仍較安全。長(zhǎng)效磺胺排泄慢很少有這種危險(xiǎn)性。為避免腎合并癥的發(fā)生，常用以下措施：（1）伍用等量碳酸氫鈉使尿磴性化。（2）多飲水使尿量增加，稀釋尿?（3）用兩種磺胺藥（如ST與SD）各半量配伍應(yīng)用，以減少各該藥的尿中濃度。（4）用藥期間應(yīng)注意檢查尿液，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)磺胺結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)者應(yīng)及時(shí)停藥，并用大量

13、磴性飲料（4%碳酸氫鈉水）。2、過敏反應(yīng)：磺胺藥物與蛋白結(jié)合后可能使機(jī)體產(chǎn)生抗體并導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)，因而可以出現(xiàn)藥熱、關(guān)節(jié)病及各種形式的藥疹（如尊麻疹、紅斑等等）。有的皮疹可不治自愈，有的則較嚴(yán)重，必須積極治療，有人發(fā)現(xiàn)某些兒童的皮疹發(fā)生率與日光過敏有關(guān)，故如注意不讓患兒過分暴露日光，可減少發(fā)生率。過去的磺胺制劑局部應(yīng)用偶而能引起一種局部皮炎，并可從該局部發(fā)展到另外區(qū)域，有時(shí)伴有發(fā)熱，甚至在停藥后仍持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。故有人認(rèn)為應(yīng)盡量避免磺胺藥物的局部應(yīng)用。SMP的過敏反應(yīng)較多見。各種磺胺藥物之間也有交叉過敏現(xiàn)象，但并不普遍，發(fā)生率為17%右左。為預(yù)防過敏反應(yīng)，必須于用藥前詢問過敏史，至于能否做過敏試驗(yàn)

14、問題，目前尚未肯定。有人以磺胺粉末做成50%無水羊毛脂軟膏，貼于有輕度劃痕的皮膚上，如受試者對(duì)該磺胺的局部應(yīng)用有過敏反應(yīng)，即為陽性，這叫斑點(diǎn)試驗(yàn)。但肉眼磺胺過敏者，對(duì)單獨(dú)的皮膚試驗(yàn)則不現(xiàn)反應(yīng)，如以含磺胺20微克/毫升以上的患者血清作皮內(nèi)注射，則經(jīng)常發(fā)生典型的直接反應(yīng)。3、粒細(xì)胞缺乏癥：磺胺類可能抑制骨髓白細(xì)胞生成，并偶而導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥。但較新的磺胺制劑在這方面的不利反應(yīng)少見。4、溶血性貧血：磺胺偶而能使血色素變?yōu)樽冃匝t素，并導(dǎo)致血管內(nèi)溶血和血色素尿。但這種不利反應(yīng)很少見。由于血色素變成變性血紅素的過程，可被？一磷酸葡萄糖脫氫酶所對(duì)抗。故僅在先天性缺乏此酶的患者，磺胺才可能引起此病。5、黃疽

15、：在成人，以磺胺藥物治療很少發(fā)生因肝損害而來的黃疽。但在新生兒，尤其是早產(chǎn)兒，因?yàn)榛前匪幬锟赡芨?jìng)爭(zhēng)血內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)的膽紅素與血漿白蛋白結(jié)合，干擾了膽紅素的排泄可能發(fā)生黃疽。故新生兒，尤其是早產(chǎn)兒，不應(yīng)用磺胺藥物?；前愤€可以透過胎盤并循環(huán)于胎兒體內(nèi)數(shù)日乃至數(shù)周，此時(shí)也可能干擾膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)而導(dǎo)致黃疽，故對(duì)孕婦也應(yīng)慎重。對(duì)那些有早產(chǎn)或任何已知有新生兒黃疽歷史的孕婦，不可給予。6、畸胎：在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中用長(zhǎng)效磺胺曾有致畸胎的報(bào)告，但在人未發(fā)現(xiàn)過。（五）臨床應(yīng)用磺胺類藥物是一抑菌藥，但抗菌譜較廣，尤其是一些較新的制劑，抗菌譜比青、鏈霉素廣得多,且不象四環(huán)素族那樣容易引起二重感染。所以，它們是一些比較接近理想的抗菌藥

16、物。前一時(shí)期，磺胺藥物的主要用途是尿路感染?；前奉悓?duì)于泌尿道感染的許多病原菌有較好的抗菌作用，對(duì)無并發(fā)癥、非復(fù)發(fā)性的尿路感染可作首選藥。但究竟那種磺胺較好，文獻(xiàn)上說法不一,如SD、SM1及SM2制成的二磺或三磺合劑，或袱用其中一種，或用SIZ或用TMP與SMZ的合劑，都有效。應(yīng)用較新的制劑，并加適當(dāng)注意，不利反應(yīng)并不多見。不僅成人可用小兒科也能用。但據(jù)報(bào)導(dǎo)，對(duì)復(fù)發(fā)病例治療效果不象早期急性病例那樣滿意，這里可能仍是抗藥性問題。磺胺類藥物也用于呼吸道及消化道的感染，也用于治療流行性腦膜炎、肺炎球菌性及流感桿菌性腦膜炎。目前，隨著新的磺胺制劑的發(fā)現(xiàn)，本類藥物的治療范圍亦不斷擴(kuò)大。例如（周效磺胺)不僅

17、用于一般細(xì)菌感染，也可分別與抗瘧藥及抗結(jié)核藥等伍用，以治療瘧疾及結(jié)核病。據(jù)(甲磺滅膿)10%霜?jiǎng)┩坎蓟?-10%生理鹽水濕敷治療綠膿桿菌局部感染，湊效很快。用于燒傷或外科感染，一般于用藥？小時(shí)即能將創(chuàng)面菌全部消滅。甲磺滅膿不受對(duì)氨基甲酸、膿液、組織分解物及壞死組織等影響，且能迅速滲人創(chuàng)面及焦癡中。毒性低，副作用少(但也有可能出現(xiàn)過敏反應(yīng))，是一種較好的局部應(yīng)用的抗菌藥。此外，還有新制劑磺胺啼咤銀鹽(SDAg)具有磺啼咤和硝酸銀二者的抗菌作用，除具SD樣抗菌譜外，對(duì)綠膿桿菌也有強(qiáng)大抑菌作用，也用于燒傷創(chuàng)面。應(yīng)用磺胺類的注意事項(xiàng)：為增加療效，減少不利反應(yīng)，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)。(1)適當(dāng)選擇藥物：各種磺胺藥物的作用強(qiáng)弱、應(yīng)用范圍及適應(yīng)癥均有差異。適當(dāng)選擇用藥對(duì)增加療效，減少不利反應(yīng)是很重要的。(2)選擇用藥一定要注意藥物的體內(nèi)過程。如治療腦膜炎宜選用在腦脊液中濃度較高的，治