聞韌 藥物合成反應氧化反應PPT學習教案

1、會計學1聞韌聞韌 藥物合成反應藥物合成反應 氧化反應氧化反應第1頁/共133頁第2頁/共133頁( (Chromychlorde)CrOChromychlorde)CrO2 2ClCl2 2 機理機理: :( (自由型自由型) )EtardEtard復合體復合體第3頁/共133頁 (Etard (Etard復合體復合體) )第4頁/共133頁第5頁/共133頁 苯環(huán)上有苯環(huán)上有-NO-NO2 2、-X-X吸電子基時，收率降低。吸電子基時，收率降低。第6頁/共133頁第7頁/共133頁第8頁/共133頁 KMnO4、Na2Cr2O7、Cr2O3和稀和稀HNO3作作氧化劑氧化劑第9頁/共133頁

2、空氣氧化空氣氧化第10頁/共133頁第11頁/共133頁(82%)(82%)第12頁/共133頁1.1.形成形成a a- -羥酮羥酮（1 1）反應通式）反應通式第13頁/共133頁(86%)(86%)第14頁/共133頁(96%)(96%) 或用或用Zn/CH3COOH代替代替P(OC2H5)3亦可亦可O2氧化氧化第15頁/共133頁更常用的氧化方法更常用的氧化方法：采用過氧化鉬：采用過氧化鉬MoO5、吡、吡啶、六甲基磷酰胺復合物啶、六甲基磷酰胺復合物(MoOPH)作試劑。作試劑。第16頁/共133頁第17頁/共133頁第18頁/共133頁第19頁/共133頁第20頁/共133頁三三 烯丙位烴

3、基的氧化烯丙位烴基的氧化1 1SeOSeO2 2氧化氧化（1 1）反應機理）反應機理第21頁/共133頁第22頁/共133頁遵循如下規(guī)則遵循如下規(guī)則: :第23頁/共133頁CH3CH3CH3CH2CHOHCSeO2CH3CH3CH3CH2CHCCH3CH3CH2CHCCHOH34 : 134 : 1 第24頁/共133頁H3CCCH3CHCH2CH3SeO2H3CCCH2OHCHCH2CH3雙鍵在環(huán)內(nèi)時，雙鍵碳上取代基較多一邊雙鍵在環(huán)內(nèi)時，雙鍵碳上取代基較多一邊的環(huán)上烯丙位碳氫鍵被氧化；的環(huán)上烯丙位碳氫鍵被氧化；CH2CH3SeO2CH2CH3HO第25頁/共133頁末端雙鍵氧化時，發(fā)生烯丙

4、位重排，末端雙鍵氧化時，發(fā)生烯丙位重排，羥基引入末端羥基引入末端 以上為以上為GuillemonatGuillemonat規(guī)則規(guī)則(1939)(1939)第26頁/共133頁第27頁/共133頁第28頁/共133頁CrO3-吡啶 / CH2Cl2(68%)CH3OCH3 氧化時發(fā)生烯丙雙鍵移位。氧化時發(fā)生烯丙雙鍵移位。 用鉻酸叔丁酯用鉻酸叔丁酯CrOCrO3 3-t-BuOH-t-BuOH也可烯丙位羥基氧化。也可烯丙位羥基氧化。(60%)AcOOOAcAcOOAcCrO3-t-BuOH第29頁/共133頁第30頁/共133頁第31頁/共133頁CuCH3CH2CHCH2CH3CHCHCH3RC

5、OOOC(CH3)3/CH3CHCHCH2OCOR+CH3CHCHCH2OCOR(90%) (10%)原因原因: :RCHCHCH2CuRCHCH2CuCH( (穩(wěn)定性穩(wěn)定性) )第32頁/共133頁第33頁/共133頁對酸敏感化合物不能用此法；對酸敏感化合物不能用此法；如果起始原料是醛，可氧化成酸；如果起始原料是醛，可氧化成酸；第34頁/共133頁第35頁/共133頁第36頁/共133頁第37頁/共133頁第38頁/共133頁第39頁/共133頁第40頁/共133頁223etc.)第41頁/共133頁2第42頁/共133頁第43頁/共133頁第44頁/共133頁第45頁/共133頁第46頁/

6、共133頁 3 用用Ag2CO3氧化氧化 AgAg2 2COCO3 3/ /硅藻土硅藻土 ( (空阻大，不易被氧化空阻大，不易被氧化) )第47頁/共133頁 ( (烯丙位烯丙位-OH-OH易被氧化易被氧化) )第48頁/共133頁(1(1，6 6或或1 1，5 5二二-OH-OH存在時，易被氧化成內(nèi)酯存在時，易被氧化成內(nèi)酯) )其他二元醇可被氧化成醛或酮。其他二元醇可被氧化成醛或酮。第49頁/共133頁第50頁/共133頁第51頁/共133頁第52頁/共133頁Moffatt 氧化中的問題： 1. 脲的除去-加入草酸。2. 共軛醇異構(gòu)化加入三氟醋酸吡啶鹽。3. DCC/DMSO需過量DMSO

7、不做共溶劑, 以乙酸乙酯代替亦可。第53頁/共133頁第54頁/共133頁第55頁/共133頁第56頁/共133頁第57頁/共133頁第58頁/共133頁 NBA:N- NBA:N-溴代乙酰胺溴代乙酰胺6. N-6. N-鹵代酰胺鹵代酰胺(80%)(80%)第59頁/共133頁Pt / O2 / C7H16CH3CCH3CH2OHCHOCHCH3CCH3CH( (不影響雙鍵，且可使伯醇停留在醛階段不影響雙鍵，且可使伯醇停留在醛階段) )7 Pt/O7 Pt/O2 2氧化氧化第60頁/共133頁+(無水)OHCHOOHPb(OAc)4R2CHOPb(OAc)2R2R1CHCHR1Pb(OAc)4

8、 / Py or CH3COOKOHOHCHOCHO二二 1 1，2-2-二醇的氧二醇的氧化化1.1.用四醋酸鉛氧化用四醋酸鉛氧化第61頁/共133頁順式比反式易被氧化順式比反式易被氧化(60%)(60%)第62頁/共133頁機理機理: (: (順式順式) )CCOHOH+Pb(OAc)4HOAcCCOHOPb(OAc)3HOAcCCOOPb(OAc)2 ( (反式反式) )慢慢快快CCOO+Pb(OAc)2Pb(OAc)2B:+HOCCOPb OAcOAcOAcBH+CO2+OAc+第63頁/共133頁 2.用過碘酸氧化用過碘酸氧化 ( (反式不被氧化反式不被氧化) )第64頁/共133頁

9、3.用鉻酸氧化用鉻酸氧化順式比反式要快順式比反式要快17001700倍倍第65頁/共133頁第四節(jié)第四節(jié) 醛、酮的氧化醛、酮的氧化第66頁/共133頁第67頁/共133頁 新制新制Ag2O、CuO氧氧化化第68頁/共133頁當醛基的鄰、對位有當醛基的鄰、對位有-OH-OH等供電子基時，則等供電子基時，則經(jīng)過酸氧化，甲酸酯中間體生成羥基經(jīng)過酸氧化，甲酸酯中間體生成羥基（2）Dakin反應反應第69頁/共133頁當當-CHO-CHO鄰、對位有供電子基時，芳環(huán)電子云密度較鄰、對位有供電子基時，芳環(huán)電子云密度較豐富，有利于豐富，有利于“b b式式”重排；若無取代基或供電子重排；若無取代基或供電子基在間

10、位以及存在吸電子基時，則按基在間位以及存在吸電子基時，則按“a a式式”重排，重排，形成酸。形成酸。第70頁/共133頁第71頁/共133頁第72頁/共133頁遷移能力：32環(huán)己基芐基苯基1H越富電子烷基越先遷移第73頁/共133頁第五節(jié)第五節(jié) 含烯鍵化合物的氧化含烯鍵化合物的氧化一、烯鍵的環(huán)氧化一、烯鍵的環(huán)氧化1.1.a a、b b- -不飽和羰基化合物的環(huán)氧化不飽和羰基化合物的環(huán)氧化第74頁/共133頁環(huán)氧化機理：環(huán)氧化機理：此鍵可旋轉(zhuǎn)，最終生成比較穩(wěn)定的此鍵可旋轉(zhuǎn)，最終生成比較穩(wěn)定的E E型環(huán)型環(huán)氧化合物氧化合物第75頁/共133頁 兩個較大基團在環(huán)的兩側(cè)兩個較大基團在環(huán)的兩側(cè) 如：如：

11、第76頁/共133頁( (氧環(huán)在位阻小的一側(cè)形成氧環(huán)在位阻小的一側(cè)形成) )第77頁/共133頁PHPH值有影響值有影響: :第78頁/共133頁CCOOCROHOOOCHROOOCHROOOCHR+- +-OOOCHR+-RCOOH +CCO慢，親電加成快反 應 機 理CH3CH3HH+ CH3CO3H+ CH3CO2HCH3CH3HHCCO烯烴在試劑的作用下，生成環(huán)氧化合物的反應稱為環(huán)氧化反應。2.2.不與羰基共軛的烯鍵的環(huán)氧化不與羰基共軛的烯鍵的環(huán)氧化第79頁/共133頁第80頁/共133頁第81頁/共133頁第82頁/共133頁第83頁/共133頁第84頁/共133頁第85頁/共133

12、頁第86頁/共133頁第87頁/共133頁第88頁/共133頁第89頁/共133頁第90頁/共133頁第91頁/共133頁史一安教授：1983年畢業(yè)于南京大學化學系有機化學專業(yè)獲學士學位，1985年考入加拿大多倫多大學有機化學專業(yè)，1987年獲碩士學位。同年到美國斯坦福大學Barry M. Trost實驗室開展為期五年的博士研究工作。1992年到美國哈佛大學開展為期三年的博士后工作。史一安教授自1986年至今共獲15次獎項。共發(fā)表論文上百篇，其中具有化學類最高權(quán)威期刊如：Chem. Rev.(1篇)；Proc Natl Acad Sci USA （3篇）; J. Am.Chem. Soc.(1

13、5篇)； Angew. Chem. Int. Ed.(5篇)；J. Org. Chem.及 Org. Lett.等幾十篇。第92頁/共133頁女，教授，博士生導師。1965年l0月生。1985年于復旦大學獲學士學位；1988年在哥倫比亞大學獲碩士學位；1991年獲普林斯頓大學理學博士學位；19911993年在哈佛大學做博士后研究。1993年起到香港大學化學系任教?，F(xiàn)為香港大學化學系講座教授，復旦大學兼職教授，復旦大學長江講座特聘教授。迄今發(fā)表學術(shù)論文70多篇，其中有30多篇發(fā)表在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Acc. Chem. Res.等

14、國際學術(shù)刊物上。楊丹教授頻繁受邀在國際學術(shù)會議上做大會報告或邀請報告，并在北美、歐洲的著名大學里做特邀演講。第93頁/共133頁第94頁/共133頁第95頁/共133頁第96頁/共133頁第97頁/共133頁第98頁/共133頁第99頁/共133頁第100頁/共133頁第101頁/共133頁第102頁/共133頁第103頁/共133頁Sharpless Catalytic Asymmetric Dihydroxylation (AD) Reaction第104頁/共133頁第105頁/共133頁第106頁/共133頁第107頁/共133頁第108頁/共133頁第109頁/共133頁第六節(jié)第六節(jié)

15、 芳烴的氧化反應芳烴的氧化反應一一 芳環(huán)的氧化開芳環(huán)的氧化開裂裂1. KMnOKMnO4 4氧化氧化即即: :芳環(huán)上有供電子基的優(yōu)先被氧化芳環(huán)上有供電子基的優(yōu)先被氧化第110頁/共133頁2. RuO42. RuO4氧化氧化第111頁/共133頁3 CuCl+Py3 CuCl+Py氧化氧化 第112頁/共133頁(91%)OOCrO3K2Cr2O7 / H2SO4OHH3CNH2H3CH3CH3COO40-500C(71-82%)Na2Cr2O7 / H2SO4OHNH2 HClOO二、氧化成醌二、氧化成醌1.1.鉻酸氧化劑鉻酸氧化劑第113頁/共133頁2 FeCl2 FeCl3 3、K K

16、3 3Fe(CN)Fe(CN)6 6及及AgAg2 2O O為氧化劑為氧化劑第114頁/共133頁K3Fe(CN)6 / NaHCO3OOHCHCH2HOCH2CH2NH2NH2CH2CH2NH2HNCH2CH2NH2HO(80%)OHOHH3CH3CCH3CH3Ag2OH3CH3CCH3CH3OO第115頁/共133頁Fremy 鹽(75%)OOOOHOOCH3OOOCH3(96%)Fremy 鹽OCH3CH3OOCH3CH3ONH2 3 Fremy3 Fremy鹽為氧化劑鹽為氧化劑 對此反應，供電子基促進反應。對此反應，供電子基促進反應。第116頁/共133頁K2S2O8 / KOH(39

17、-51%)OCOHHHOHOSO3KOCHOHOCHOHK2S2O8 / KOHCH3OCHH3CH3CH3CH3COOOOOCH3NaOHONaCOONa200CCHOOCH3OOCHH3COCH3ONaCOONaCCKO3SOHCH3OH3COCH3C 用于一般方法不易引入用于一般方法不易引入-OH-OH時使用。時使用。三三 芳環(huán)的酚羥基化芳環(huán)的酚羥基化第117頁/共133頁SeO2 / t-BuOH(65%)OHOOHOCH2COAcOAcOHOOHOCH2COAcOHSeO2 / Ac2O(86%)OCHCH2OOC6H5COOHCOOHC6H5第六節(jié)第六節(jié) 脫氫反應脫氫反應一一 羰基

18、的羰基的 、 脫氫反應脫氫反應1 SeO1 SeO2 2為脫氫劑為脫氫劑第118頁/共133頁CCROHRCH2H+SeO2CCRORCH2HSeOHO機理：機理：CHCROOSeOHCHRHCHCROCHRH2O+SeO第119頁/共133頁CNClClCNOODDQ / C6H66h(50%)OHOOHODDQ / 苯或DDQ / HCl /(84%)(70%)OOOOOOOO2 2 醌類脫氫劑醌類脫氫劑 ( (如如:DDQ):DDQ)第120頁/共133頁(1)Li N (i-Pr)2 / THF(2)C6H5SeBr, -780CCH2CH3CHCOSeC6H5CH3CONaIO4 /

19、 CH3OH(89%)CH2CH2CHH2OHOCHSeC6H5COCO3 3 有機硒脫氫有機硒脫氫劑劑第121頁/共133頁(1)NaOH / THF(2)C6H5SeCl(3)H2O2 / CH2Cl2(90%)OCOOC2H5OCOOC2H5(1)LiNR2 / THF / -780C(3)H2O2(2)C6H5SeClOCH3OCH3第122頁/共133頁Pd-C / decalin(50-52%)NNHNNHCH2CH3COCH3Pd-C230-2500C(76-91%)OOOS8OOO二二 脫氫芳構(gòu)化脫氫芳構(gòu)化1 1 催化脫氫催化脫氫十氫化十氫化萘萘第123頁/共133頁800C,

20、 2h(76%)DDQCH3CH3CH3CH3四氯醌四氯醌 原來有雙鍵才能芳構(gòu)化，原來有雙鍵才能芳構(gòu)化，-CH-CH3 3可發(fā)生移位?？砂l(fā)生移位。2 DDQ2 DDQ脫氫劑脫氫劑Chloranil / xylene(100%)CH3CH3CH3CH3CH3CH3第124頁/共133頁(70%)COOC2H5MnO2CHCl3COOC2H5(79%)PhHNHMnO2N3 3 其他氧化劑為脫氫劑其他氧化劑為脫氫劑第125頁/共133頁Br2 / CHCl3(69%)C6H5COCONNHC6H5C6H5COCONNHC6H5(81%)phH2O2 / NaOHR=H or phphphphRNNRNN第126頁/共133頁第七節(jié)第七節(jié) 其他氧化其他氧化一一 鹵烴的氧化鹵烴的氧化第127頁/共133頁二二 磺酸酯的氧化磺酸酯的氧化有些鹵化物活性差，須轉(zhuǎn)化成磺酸酯，再用有些鹵化物活性差，須轉(zhuǎn)化成磺酸酯，再用DMSO氧化，效果好。氧化，效果好。 利血平