Fabry病與心肌損害

1、崔潔崔潔2016-02-052016-02-05又稱又稱Anderson-Fabry?。ú。ˋnderson-Fabry disease，AFD）僅次于僅次于Gaucher病的第二常見溶酶體相關(guān)疾病病的第二常見溶酶體相關(guān)疾病X連鎖的先天性糖鞘脂代謝途徑缺陷連鎖的先天性糖鞘脂代謝途徑缺陷溶酶體溶酶體-半乳糖苷酶半乳糖苷酶A缺乏缺乏?；拾按既禾酋；拾按既禾?globotriaosylceramide, Gb3)在多種在多種細(xì)胞的溶酶體中蓄積細(xì)胞的溶酶體中蓄積酸性半乳糖苷酶A為神經(jīng)酰胺三己糖苷（Gb3）正常分解代謝所必需，因此該酶缺陷會導(dǎo)致Gb3在體內(nèi)多個組織器官的細(xì)胞溶酶體內(nèi)聚集(半乳糖苷

2、酶)(GL-3)血管角質(zhì)瘤血管角質(zhì)瘤(angiokeratomas)(angiokeratomas)四肢燒灼樣疼痛四肢燒灼樣疼痛角膜及晶狀體混濁角膜及晶狀體混濁心肌肥厚心肌肥厚Gb3Gb3堆積在腎小球堆積在腎小球上皮層及遠(yuǎn)曲小管上皮層及遠(yuǎn)曲小管腦血管病變腦血管病變男性發(fā)病率約男性發(fā)病率約1/40000半合子男性病情重半合子男性病情重雜合子女性病情表現(xiàn)多樣，雜合子女性病情表現(xiàn)多樣，多數(shù)輕度異常多數(shù)輕度異常(如僅有角膜混濁如僅有角膜混濁)甚至無癥狀甚至無癥狀腎臟疾?。旱鞍啄?、腎功能不全腎臟疾?。旱鞍啄?、腎功能不全皮膚病變：皮膚血管角質(zhì)瘤皮膚病變：皮膚血管角質(zhì)瘤神經(jīng)系統(tǒng)病變、如無汗癥、肢端感覺異常神

3、經(jīng)系統(tǒng)病變、如無汗癥、肢端感覺異常心臟病變心臟病變眼部病變：如角膜及晶狀體混濁眼部病變：如角膜及晶狀體混濁其他：貧血，淋巴組織增生，肝脾腫大，骨其他：貧血，淋巴組織增生，肝脾腫大，骨無菌性壞死，肌病等。無菌性壞死，肌病等。u青春期前起病，主要臨床表現(xiàn)為少汗，肢端感覺異常（間歇或持續(xù)性四肢灼燒樣疼痛），皮膚損傷(角化瘤)，角膜混濁，類似于胃食管返流的腹部疼痛u青年和中年期出現(xiàn)進(jìn)展性腎功能損傷，心肌病變，腦血管病變等u以腎臟功能損害較為常見腎濃縮功能障礙 蛋白尿 腎功能衰竭 死亡u又稱晚發(fā)型Fabry病臨床主要表現(xiàn)為心、腎或腦的單個器官損害uFabry病可造成心肌、傳導(dǎo)系統(tǒng)、瓣膜以及冠狀動脈等的損

4、害，以心肌肥厚為主u左心室肥厚（晚發(fā)肥厚型心肌病）u心電圖上表現(xiàn)為電壓升高，傳導(dǎo)阻滯，心動過緩u二尖瓣及主動脈瓣增厚、反流u冠狀動脈疾病（Gb3蓄積于血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)）男性多在40-60歲起出現(xiàn)，晚于腎臟表現(xiàn)女性多在老年起病，但女性易出現(xiàn)心臟損害，也可在較長時間內(nèi)僅僅表現(xiàn)為心臟受累139例Fabry病患者，60%伴心臟受累，2例僅心臟受累心臟疾病為Fabry死因的重要原因之一男性預(yù)期壽命縮短約20年女性預(yù)期壽命縮短約15年Eur Heart J. 2010 May;31(9):1088-97. Epub 2010 Jan 7.J Med Genet. 2001;38(11):769.Gb3廣泛

5、沉積于心肌 血管平滑肌 瓣膜 傳導(dǎo)系統(tǒng)傳導(dǎo)阻滯心肌肥厚冠狀動脈及冠脈微循環(huán)病變高血壓(伴或不伴腎臟損害)瓣膜與升主動脈退行性病變左心室肥厚，男性更常見更嚴(yán)重包括向心性，不對稱，和離心性肥厚罕見左室流出道梗阻（ 1%)也可伴隨右心室肥厚病理：糖脂沉積和間質(zhì)纖維化通常由冠狀動脈小血管病引起的也可出現(xiàn)冠狀動脈狹窄伴周圍心肌纖維化血管平滑肌細(xì)胞中鞘糖脂沉積，內(nèi)皮細(xì)胞增殖肌鈣蛋白升高13例有心臟受累的Fabry病患者中，6例cTnI升高肌鈣蛋白升高與CMR的LGE以及心肌活檢中GB3大量沉積于心肌細(xì)胞相關(guān)在心肌肥厚患者中，浸潤性心肌病的hs-cTnT顯著高于HCMCirc Heart Fail. 200

6、8 Sep;1(3):161-9.BMC Cardiovasc Disord.2015 Jun 16;15:53.PLoS One.2014 Mar 13;9(3):e91757.傳導(dǎo)阻滯房性和室性心律失常房性心律失常，心房顫動較常見非持續(xù)性室性心動過速糖脂沉積于房室交界區(qū)，希氏束，束支死因主要是腎衰或心腦血管并發(fā)癥典型Fabry病患者發(fā)病早且較嚴(yán)重患者，平均存活年齡為50歲女性基因攜帶者的生存年齡較長（約70歲）Fabry病女性攜帶者半乳糖苷酶的活性介于男性患者與正常人之間，因此其心臟損害的臨床表現(xiàn)與男性非典型Fabry病患者相似u臨床表現(xiàn)差別很大且沒有特征性指征u酸性半乳糖苷酶A活性篩查u

7、提早發(fā)現(xiàn)和治療Fabry病，控制患者和帶病親屬的病程發(fā)展uFabry病是少數(shù)可以對因治療的遺傳性疾病u沒有治愈方法uACEI / ARB類u酶替代治療uAgalsidase-alfauAgalsidase-beta經(jīng)基因工程制出的-半乳糖苷酶A代替了患者體內(nèi)缺乏的-半乳糖苷酶A分解細(xì)胞內(nèi)積聚的Gb3緩解患者的疼痛癥狀改善心臟功能穩(wěn)定腎功能不能逆轉(zhuǎn)已存在的內(nèi)臟損害uAgalsidase-alfauQRS寬度縮短u血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞內(nèi)Gb3沉積減少u女性Fabry病雜合子患者，左心室質(zhì)量下降，生活質(zhì)量顯著改善uAgalsidase-betau治療1218m，左心室重量下降，心肌功能改善u尚無

8、Fabry病酶替代治療確切的長期效果的研究。69歲，女歲，女67歲，男歲，男64歲，女歲，女62歲，女歲，女58歲，男歲，男ECGLVHIAVB LVHLVHLVHIAVBLBBB心超左室非對稱性肥厚左室非對稱性肥厚左室非對稱性肥厚左室非對稱性肥厚左室非對稱性肥厚冠狀動脈cTnT持續(xù)輕度升高冠脈CTA（）外院CAG正常腎損害蛋白尿ESRD血透十余年腎移植其他系統(tǒng)少汗皮疹少汗皮疹四肢神經(jīng)痛u女性，女性，6868歲歲u持續(xù)持續(xù)cTnTcTnT輕度升高輕度升高6 6年年u多次多次ECGECG：左室肥大，：左室肥大，ST-TST-T無明顯動態(tài)改變無明顯動態(tài)改變ucTnT 0.03-0.05 ng/ml

9、, CK-MB cTnT 0.03-0.05 ng/ml, CK-MB 正常正常u高血壓病十余年，控制良好高血壓病十余年，控制良好cTnT (ng/ml)CK (U/L)CK-MB (U/L)CK-MM (U/L)D10.03713021109D20.0391121894D30.0391101991D40.0411021785D50.0381142193血常規(guī)、尿常規(guī)，肝功能、糖代謝：正常，血常規(guī)、尿常規(guī)，肝功能、糖代謝：正常，Scr 64umol/LTC 5.03, LDL-ch 3.17, HDL-ch 1.00, TG1.9NT-proBNP:572 pg/ml20022002年我院心超：正常年我院心超：正常20102010年：心肌肥厚累及室年：心肌肥厚累及室間隔、前壁、側(cè)壁、心尖間隔、前壁、側(cè)壁、心尖（1517mm1517mm）LVOTLVOT壓差壓差28mmHg28mmHg20152015年：心肌肥厚年：心肌肥厚15-19mm15-19mm，累及室間隔、前壁、側(cè)壁累及室間隔、前壁、側(cè)壁及心尖，無及心尖，無LVOTLVOT梗阻梗阻纈沙坦 80mg/d國內(nèi)無酶替代治療在2869個登記的患者（1424名男性和1445名女性）沒有接受酶替代治療，百分之5.8的男性和百分之3.7的女性有心血管事件的平均年齡為45歲和54歲心力