阿片類藥物在全身麻醉中的應用

1、阿片類藥物在全身麻醉中的應用簡 介 奧諾美：鹽酸羥考酮的商品名 介紹內容 羥考酮的藥理特性 羥考酮的期注冊臨床試驗結果羥考酮的理化特性 阿片生物堿“蒂巴因”的半合成產品，1917年使用 無色、無味的結晶，其鹽酸鹽溶于水 脂溶性 和嗎啡相當 脂溶性顯著低于芬太尼 血漿蛋白結合 主要結合于白蛋白 血漿蛋白結合率約為40% 50%（嗎啡約為38%）羥考酮的藥代動力學1代謝途徑1.N-脫甲基：Noroxycodone（ 50% ）2.O-脫甲基：Oxymorphone（ 11%）3.6-keto reduction：Oxycodol（ 50%CYP3A4/5O-脫甲基（11%）CYP2D66-keto

2、 還原 10%N-脫甲基CYP3A4/5O-脫甲基CYP2D6羥考酮的藥代動力學2 去甲基化代謝產物進一步生物轉化 6-keto reduction 和葡萄糖醛酸結合 排泄 Noroxycodone is excreted in the urine as a free form Oxymorphone is mainly excreted in a conjugated form 羥考酮約有8 14%以原型經腎臟排出0510152025303504812162024血漿濃度血漿濃度 (ng/mL)時間時間 (小時小時)OxycodoneOxymorphoneNoroxoycodoneData

3、obtained from OXI1202Data on file. Study code: OXI 1202.靜脈注射后羥考酮代謝產物的血漿濃度與羥考酮藥代相關的信息 腎功能障礙 羥考酮及其代謝產物的排泄受損，清除率減小，分布容積增大 終末期腎衰病人應減量 如需要使用多劑量時應加強隨訪 肝功能障礙 肝功能顯著影響羥考酮的藥代和藥效 肝功能障礙病人清除率減小，分布容積增大 終末期肝功能衰竭病人半衰期可長達12小時 羥考酮藥效明顯增強，副作用增多羥考酮的藥代動力學3 催化甲基化的酶 N-demethylation：CYP3A4/5 O-demethylation：CYP2D6 CYP2D6的遺傳

4、多態(tài)性 poor, intermediate, extensive and ultrarapid metabolizers 高加索人種CYP2D6的基因比例Poor (5% -10%), intermediate (10% -15%), extensive (65% - 80%), ultrarapid ( 5% - 10%) 羥考酮的藥代動力學4分布容積：2 - 3 L/kg清除率：0.7 - 0.8 L/min消除半衰期（t1/2） 靜脈注射：2 - 3 h 口服速釋膠囊：3 h 口服控釋片劑：4 - 5 h羥考酮的藥效動力學 作用機制 , 和 受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用： 和 受體 與 受體親

5、和力小于嗎啡 與 和 受體親和力小于 受體親和力 適應證 用于治療中、重度慢性疼痛和術后疼痛 劑型：緩釋片、速釋膠囊和針劑 給藥途徑 廣泛：靜脈、肌肉、皮下、黏膜、鼻內和口服等羥考酮的藥效動力學 鎮(zhèn)痛強度 在淺表和矯形手術 羥考酮靜脈注射鎮(zhèn)痛強度與嗎啡相當 在腹腔內手術 鎮(zhèn)痛需要量低于嗎啡，提示內臟痛療效更好 起效時間 約 2 3min 達峰時間約 5min哌替啶哌替啶 (i.m.) 2嗎啡嗎啡 (i.v.) 3芬太尼芬太尼 (i.v.) 4羥考酮羥考酮 (i.v.) 41. 耿立成, 等.地佐辛藥理及臨床應用新進展. 醫(yī)學綜述. 2012;18(23):4029-4031.2. Soroor

6、i ZZ, et al. JRMS. 2006;11(5):292-296. 3. Tveita T, et al. Acta Anaesthesio Scand. 2008;52(7):920-925. 4. Koch S, et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52(6):845-850. 1052-32-30525201510起效時間起效時間(分鐘分鐘)i.m.：肌注；：肌注； i.v.：靜注：靜注 13地佐辛地佐辛 (i.v.) 115-30羥考酮起效迅速，與芬太尼相當Data on file. Study code: OXI1202. AUC：曲線

7、下面積；：曲線下面積；AUCn：最后一次測定血藥時曲線下面積；：最后一次測定血藥時曲線下面積； Cmax：峰濃度；：峰濃度； tmax：達峰時間；：達峰時間；t1/2z ：終末期半衰期：終末期半衰期參數(shù)參數(shù)靜注靜注 (n=22)皮下皮下 (n=23)肌注肌注 (n=23)口服口服 (n=23)AUCn (ng.h/ml)109.3108.5107.349.9AUC (ng.h/ml)110.4109.8108.651.0Cmax (ng/ml)35.2925.3122.8910.35tmax ( 小時小時)0.080.50.51t1/2z (小時小時)3.453.613.543.32羥考酮不同

8、給藥方式的藥代動力學參數(shù)羥考酮靜注時達峰時間為5分鐘，半衰期為3.5小時 研究目的：比較羥考酮、嗎啡對內臟痛的作用 研究分組：羥考酮組、嗎啡組和安慰劑組 疼痛類型：機械刺激、熱刺激和電刺激 刺激部位：皮膚、肌肉和內臟（食管）食管刺激裝置食管熱刺激：嗎啡和羥考酮的比較食管壓力刺激：嗎啡對比羥考酮morphine was better than placebo, and that oxycodone was superior to both morphine and placebo in the attenuation of mechanical visceral pain (P 5分)或芬太尼1

9、00 g評估n主要療效指標：在患者PACU入室時、入室后30分鐘、60分鐘、90分鐘和離開PACU時，均應用NRS進行疼痛強度評分(總體、腹部、切口、肩部)n次要療效指標：在患者PACU入室時、入室后30分鐘、60分鐘、90分鐘和離開PACU時，評價惡心、嘔吐及鎮(zhèn)靜的發(fā)生情況羥考酮組總體疼痛顯著低于芬太尼組NRS（數(shù)字評分法）：0-10分，0分為無痛，10分為劇痛NRS（數(shù)字評分法）：0-10分，0分為無痛，10分為劇痛羥考酮組腹痛程度顯著低于芬太尼組研究結論 當羥考酮與芬太尼的劑量轉換比為100:1時，羥考酮組在LC術后早期的疼痛治療上表現(xiàn)出比芬太尼組更好的療效 羥考酮組不良反應發(fā)生情況與芬

10、太尼組相比雖無顯著性差異，但有增高趨勢，提示羥考酮和芬太尼100:1也許并非是等效劑量申 辦 方：萌蒂(中國)制藥有限公司參加單位：北京大學第一醫(yī)院 北京友誼醫(yī)院 復旦大學中山醫(yī)院 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院 中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院統(tǒng)計單位：北京大學臨床研究所許幸, 等. 鹽酸羥考酮注射液用于全麻患者術后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性：前瞻性、隨機、盲法、多中心、陽性對照臨床研究. 中華麻醉學雜志. 2013;33(3):269-274.文章作者：許幸 吳新民 薛張綱 王祥瑞 熊利澤 田鳴 姚晨鹽酸羥考酮注射液的III期注冊臨床試驗入選病人 入選標準 年齡 18-65 歲、ASA I 和

11、 II 級、240例行擇期全麻上腹部手術（肝、膽、脾、胃、腎、結腸手術）和骨科手術，在手術后有急性疼痛的患者 排除標準 有慢性疼痛長期使用鎮(zhèn)痛藥或精神系統(tǒng)藥物（包括阿片、NSAIDs、鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥）、酒精濫用者、術前肝、腎功能（ALT、AST、BUN、Cr）嚴重異常、既往有高血壓病史（收縮壓180mmHg；舒張壓110mmHg）、患有食道返流癥、在術前24h 使用了鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)吐藥和抗搔癢藥物以及孕婦或產婦研究方案 給藥方案 羥考酮:嗎啡1:1 背景劑量：0.5 mg/hr Bolus：1 mg 鎖定時間：5 min 補救藥物：哌替啶 50 mg i.m. 觀察指標 VAS評分 48小時藥量

12、，補救藥物用量和發(fā)生頻率 不良反應統(tǒng)計術后靜息VAS評分靜息時靜息時VAS評分評分*P0.05咳嗽時咳嗽時VAS評分評分*P0.05許幸, 等. 鹽酸羥考酮注射液用于全麻患者術后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性：前瞻性、隨機、盲法、多中心、陽性對照臨床研究. 中華麻醉學雜志. 2013;33(3):269-274.術后咳嗽時VAS評分總體不良事件發(fā)生率總體不良事件發(fā)生率(%)羥考酮羥考酮 (n=114)嗎嗎 啡啡 (n=107)P0.05兩組總體不良事件發(fā)生率無顯著性差異不良事件發(fā)生率不良事件發(fā)生率(%)*P0.05*兩組惡心和嘔吐發(fā)生率不良事件發(fā)生率不良事件發(fā)生率(%)*P0.05*骨科手術后的惡心和嘔

13、吐發(fā)生率研究結論 在此藥物配方(0.5mg/ml)和靜脈PCA的使用方式下，鹽酸羥考酮注射液與硫酸嗎啡注射液均可安全有效地減輕大手術后疼痛，二者鎮(zhèn)痛效果相似 骨科手術患者應用鹽酸羥考酮注射液術后鎮(zhèn)痛時惡心、嘔吐的發(fā)生較應用嗎啡時低 兩藥的鎮(zhèn)痛效能比接近1:1小結 羥考酮的藥理作用 阿片受體激動劑，作用與激動 和 受體相關 總體和嗎啡有相同的鎮(zhèn)痛效能，對內臟痛療效更好 起效速度比嗎啡快，靜脈給藥可快速鎮(zhèn)痛 鎮(zhèn)痛效果不受代謝產物影響 羥考酮期臨床試驗結果 羥考酮與嗎啡均可安全有效地減輕大手術后疼痛 骨科患者應用羥考酮鎮(zhèn)痛惡心、嘔吐的發(fā)生較低感謝聆聽歡迎指正簡 介 奧諾美：鹽酸羥考酮的商品名 介紹內

14、容 羥考酮的藥理特性 羥考酮的期注冊臨床試驗結果0510152025303504812162024血漿濃度血漿濃度 (ng/mL)時間時間 (小時小時)OxycodoneOxymorphoneNoroxoycodoneData obtained from OXI1202Data on file. Study code: OXI 1202.靜脈注射后羥考酮代謝產物的血漿濃度羥考酮的藥代動力學4分布容積：2 - 3 L/kg清除率：0.7 - 0.8 L/min消除半衰期（t1/2） 靜脈注射：2 - 3 h 口服速釋膠囊：3 h 口服控釋片劑：4 - 5 h 研究目的：比較羥考酮、嗎啡對內臟痛的作用 研究分組：羥考酮組、嗎啡組和安慰劑組 疼痛類型：機械刺激、熱刺激和電刺激 刺激部位：皮膚、肌肉和內臟（食管）腹腔鏡下子宮切除術后靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(PCIA)的比較：羥考酮 vs. 嗎啡Lenz H et al. Anesth Analg. 2009;109(4):1279-1283.NRS（數(shù)字評分法）：0-10分，0分為無痛，10分為劇痛羥考酮組腹痛程度顯著低于芬太尼