抗菌藥物的PKPD及臨床應用cpp20160804

1、抗菌藥物的PK/PD &臨床應用2016.8.4陳萍萍細 菌人 體 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素 抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(PK)與藥效動力學（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。 過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學者的關(guān)注，抗菌藥物PKPD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。選擇抗菌藥時需考慮的因素藥物對細菌MIC感染部位濃度結(jié)果藥動學

2、吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學臨床效果細菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生 抗菌藥物臨床治療的目的是要根除致病菌，同時盡量避免ADR和耐藥菌株的生成。內(nèi)容簡要1423抗菌藥物的藥動學PK抗菌藥物的藥效學PD抗菌藥物PK/PD的基本理論研究PK/PD對臨床的指導意義劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應Pharmacokinetics 藥動學Pharmacodynamics 藥效學 抗菌藥物的藥動學與藥效學1 抗菌藥物的藥物代謝動力學 是研究藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄隨時間的變化過程，并以動力學原理和數(shù)學方程式加以描述。 為了定量描述藥物體內(nèi)過程的規(guī)律，常采用理論來模擬人體。 是進

3、行藥動學分析的一種抽象概念，把人體擬做若干個房室組成的一個完整系統(tǒng)，根據(jù)藥物在體內(nèi)動力學的特點，可分為一房室、二房室或多房室，但并不特定指某個器官或組織，最常用者為一室和二室。 是假設藥物進入人體后立即均勻分布到全身各組織和體液中，在同一房室中達到動態(tài)平衡，然后藥物自此室中消除。 是將人體模擬為中央室和周邊室，藥物進入人體時先進入中央室，再向周邊室分布。常用的藥動學參數(shù)血藥峰濃度指給藥后所能達到的最高血藥濃度。Cmax達峰時間指給藥后達到血藥峰濃度所需要的時間。Tmax藥時曲線下面積藥物濃度數(shù)據(jù)（縱坐標）對時間（橫坐標）作圖，該曲線下面積。反映藥物進入人體后其濃度隨時間變化的動態(tài)曲線。AUC代

4、表藥物在血液中相對的量。AUC生物利用度指藥物從某制劑吸收進入血液循環(huán)的程度和速度。通常以Cmax和Tmax表示吸收速度，吸收程度以AUC表示。F半衰期指體內(nèi)藥量消除一半所需的時間。T1/2表觀分布容積指血藥濃度與給藥劑量或體內(nèi)藥量間的一個比值。Vd清除率機體消除藥物的速率的另一種表示方法。CL當藥物的Vd1L/kg時，則說明藥物的組織濃度高于血漿濃度。（g/mL）T 1/2Tmax抗菌藥物的體內(nèi)過程 任何抗菌藥物，除口服或局部應用不吸收外，給藥后在體內(nèi)均具有吸收、分布和排泄過程，部分藥物尚可在體內(nèi)代謝。吸收 不同的抗菌藥物其吸收程度和吸收速率各不相同。口服及肌注給藥者均有吸收過程。一般在口服

5、后12小時，肌注后0.51小時藥物吸收入血達血藥峰濃度。 頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢丙烯、阿莫西林、氯霉素、克林霉素、利福平、比嗪酰胺、多西環(huán)素、異煙肼、復方磺胺甲惡唑、氟胞嘧啶、甲硝唑、氟喹諾酮類的某些品種，如氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等，以上藥物口服后均可吸收給藥量的80%90% 大多數(shù)青霉素可被胃酸破壞（青霉素V例外），口服氨芐西林、笨唑西林后僅吸收給藥量的30%40% 四環(huán)素類的吸收受金屬離子鈣、鎂、鋁等的影響，除多西環(huán)素外，其吸收一般低于給藥量的60%70%藥物由給藥部位進入血液循環(huán)的過程分布 進入血液循環(huán)的藥物迅速分布至組織和除血以外的體液中，并到達感染部位。一般而言，血

6、供豐富的組織，如肝、腎、肺組織中的藥物濃度較高，而在血供差的部位，如腦、骨、前列腺等組織中濃度較低。某些部位存在生理屏障，如血腦屏障的存在使大多數(shù)藥物的腦脊液濃度偏低。 藥物的Vd1L/kg該藥的組織濃度高于血藥濃度在體內(nèi)分布廣泛有利于組織或感染病灶內(nèi)細菌的清除 藥物從給藥部位吸收入血，再由血液藥物從給藥部位吸收入血，再由血液循環(huán)運送到機體各組織、間質(zhì)液或細胞液循環(huán)運送到機體各組織、間質(zhì)液或細胞液中稱為分布。中稱為分布。骨組織克林霉素林可霉素磷霉素利奈唑胺氟喹諾酮類的大多數(shù)品種前列腺氟喹諾酮類、紅霉素、SMZ、甲氧芐啶、四環(huán)素腦脊液腦脊液中藥物濃度達到10倍MIC時腦膜炎：氯霉素、磺胺嘧啶、異

7、煙肼、氟胞嘧啶、甲硝唑等。笨唑西林、紅霉素、克林霉素、酮康唑、兩性霉素B等。抗菌藥物血腦屏障的穿透性腦脊液/血藥濃度比率50%腦脊液/血藥濃度比率5%50%腦脊液/血藥濃度比率50100四環(huán)素類、氯霉素、氟喹諾酮類、羥芐西林、磺胺藥、TMP、呋喃妥因、利奈唑胺3050慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、兩性霉素B、青霉素、氨芐西林、頭孢哌酮、克林霉素1030妥布霉素、阿米卡星、笨唑西林、頭孢唑林、頭孢曲松、紅霉素堿10頭孢噻吩、頭孢拉定代謝 部分抗菌藥物在體內(nèi)代謝，代謝物可保持原有抗菌活性，或抗菌活性減弱或消失。氯霉素氯霉素單葡萄糖醛酸酯異煙肼、磺胺藥乙?；x產(chǎn)物利福平乙?；^孢噻肟乙酰頭孢噻肟 肝

8、微粒體細胞色素肝微粒體細胞色素P-450酶系統(tǒng)酶系統(tǒng) 是是促進藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶，稱之肝促進藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶，稱之肝藥酶，肝藥酶藥酶，肝藥酶易受藥物的誘導或抑制易受藥物的誘導或抑制或激活或激活 如許多大環(huán)內(nèi)酯類（如紅霉素）如許多大環(huán)內(nèi)酯類（如紅霉素）和和氟喹諾酮類氟喹諾酮類（如依諾沙星）對肝藥（如依諾沙星）對肝藥酶有抑制作用。利福平則有對肝藥酶酶有抑制作用。利福平則有對肝藥酶激活，加速代謝。激活，加速代謝。排泄 大部分抗菌藥物主要經(jīng)腎排泄，部分藥物由肝膽系統(tǒng)排泄，并可形成肝腸循環(huán)，自糞中排出藥物的一部分。此外，口服吸收差的藥物大部分可自糞中排出體外。抗菌藥物除了自膽汁排泄外，尚可分泌至唾

9、液、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁等。尿排泄v青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類大多品種、氨基糖苷類藥物主要經(jīng)腎排泄。 v大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等非主要經(jīng)腎排泄，但也可在尿中達到較高濃度。v磺胺類藥物、呋喃妥因、喹諾酮類的大多數(shù)品種等化學合成藥亦在尿中達到較高濃度。v腎功能減退時，主要經(jīng)腎排泄的藥物消除半衰期（T1/2）延長，應適當調(diào)整劑量。膽汁排泄 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等主要或部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。 氨基糖苷類、氨芐西林、哌拉西林等在膽汁中可達一定濃度。 但氯霉素、主要經(jīng)腎排泄的頭孢菌素類如頭孢唑林、頭孢他啶等以及萬古霉素等則在膽汁中的濃度低。23糞排泄 某些經(jīng)肝膽

10、系統(tǒng)排泄，并有肝腸循環(huán)的藥物如紅霉素、四環(huán)素類、利福平等糞便的藥物濃度較高，可達50600mg/L。2抗菌藥物的藥效動力學藥效學定義 是藥物對機體的作用，著重于研究劑量與藥理效應作用關(guān)系，即藥物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系?？咕幬锼幮W的重要指標最低抑菌濃度是抗菌藥物對病原菌抗菌活性的主要定量參數(shù)，是指引起細菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。MIC最低殺菌濃度是能使活細菌數(shù)量減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度，該指標亦常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標。需要進行菌落計數(shù)。MBC抗生素后效應是指細菌暴露于抗菌藥后，在

11、洗去抗菌藥的情況下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需的時間(與對照組的差)。PAE的大小反映抗生素作用后細菌再生長延遲相的長短，亦反映抗菌藥作用于細菌后的持續(xù)抑制作用，故而又稱持續(xù)效應。PAEMIC、MBC參數(shù)的不足 MIC和MBC反映的是抗菌藥的抗菌活性或抗菌潛能，只表明抗菌藥物在某一濃度點的活性，不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程以及不同濃度抗菌藥物的抗菌過程。例如MBC不能提供抗菌藥的殺菌速度，不能預言增加 藥物濃度是否可以提高殺菌速度。MIC也不能反映細菌在接觸抗菌藥物后，被抑制的狀 態(tài)能持續(xù)多少時間。 殺菌曲線 是抗菌藥物藥效動力學曲線。以藥物作用時間為橫坐標，以細菌計數(shù)為縱坐標描記

12、的時效曲線。 曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復再生長期。可比較不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。延遲期（速度）殺菌期（持續(xù)時間）恢復再生長期細菌計數(shù)藥物作用時間抗生素殺菌曲線聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC0.5-1 相加效應FIC1-2 無關(guān)效應FIC2 拮抗效應左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對糞腸球菌（n=30）濃度-累積抑菌率曲線注：注：左氧沙星單用，左氧沙星單用， 左氧沙星聯(lián)用，左氧沙星聯(lián)用， 頭孢硫脒單用，頭孢硫脒單用， 頭孢硫脒聯(lián)用。頭孢硫脒聯(lián)用。累積抑菌率（%）獨特組方，舒普深有效針對不動桿菌感染 舒普深是頭孢

13、哌酮和舒巴坦的復合制劑。體外研究表明，頭孢哌酮聯(lián)合舒巴坦對不動桿菌具有協(xié)同和相加抗菌作用 頭孢哌酮聯(lián)合舒巴坦：對61%的不動桿菌菌株表現(xiàn)出抗菌協(xié)同作用，對39%的不動桿菌菌株表現(xiàn)出相加作用。l舒巴坦具有內(nèi)源性抗菌活性，可以直接抑制不動桿菌。協(xié)同作用相加作用抗生素后效應 PAE 對于G球菌，所有抗生素都有PAE； 對于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有較長的PAE； 短PAE或無PAE見于-內(nèi)酰胺類對G-菌，例外的是碳青霉烯類，有1-2小時PAE。 兩性霉素、氟胞嘧啶對真菌也有PAE，但三唑類抗真菌藥物沒有PAE。抗生素后效應 PAE PAE在體內(nèi)是變化的，動物感染模型的研究發(fā)現(xiàn)： 體外PA

14、E不能預見體內(nèi)的PAE，多數(shù)情況下，體內(nèi)的PAE長于體外PAE，在白細胞存在時，氨基甙類和喹諾酮類的PAE將更長； 體外鏈球菌對-內(nèi)酰胺的PAE延長，而體內(nèi)未見延長； 體外在長給藥間隔或重復給藥后氨基甙類的PAE降低或消失，但體內(nèi)實驗未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果?？股睾蟠侔准毎≒LAE） 指細菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細菌形態(tài)改變，可增加吞噬細胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細胞協(xié)同殺菌效應，使細菌恢復再生長時間延長。PLAE是抗生素體內(nèi)PAE時間較長的主要機制。Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (

15、Suppl 1): 6-8 MPC-防細菌變異濃度n藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小n實驗表明MPC通常高于MIC 4-8倍n應用MPC值，能預測在達到根除感染目的同時，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438敏感菌株被抑制第一步突變菌株不被抑制耐藥亞群選擇性增殖用藥后時間血清或組織藥物濃度突變選擇窗（MSW）的概念lMSW是以MPC為上界，MIC為下界的濃度范圍MSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性越小10億中有2個10億中有200個10

16、億中有20000個野生株野生株耐藥突變株耐藥突變株免疫功能受損 免疫免疫功能功能健康健康感染感染被清被清除除播散爆發(fā)流行爆發(fā)流行MIC39在自身免疫在自身免疫系統(tǒng)的幫助下系統(tǒng)的幫助下感染被清除感染被清除X感染被清除感染被清除MPC野生株野生株耐藥突變株耐藥突變株MPC臨床應用如何避免細菌耐藥對于氟喹諾酮藥物，濃度處于MSW的時間依次為左氧氟沙星莫西沙星 小時抗生素血藥濃度0 01 12 23 34 45 56 61 16 6121218182424MPC90 8ug /mlMIC901ug/ml7 78 80 00.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 44.54.

17、55 51 16 6121218182424抗生素血藥濃度MPC90 2ug /ml小時MIC900.125ug/mlWise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.左氧氟沙星：血藥濃度MSW的時間為0小時莫西沙星：血藥濃度MSW的時間18小時莫西沙星400mg血清濃度與 MPC 的關(guān)系（對于肺炎鏈球菌）W

18、ise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.01234516121824MIC90 = 0.25 mg/L MPC90 = 2 mg/L時間（h）血清濃度（mg/L）莫西沙星的血清濃度在18小時內(nèi)高于對肺炎鏈球菌的MPC90，有效預防耐藥發(fā)生MPC制訂給藥方案1選用具有兩種不同作用靶位的藥物，如莫西沙星和

19、加替沙星作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶VI，或采用MPC值接近MIC值得藥物，目的是消除突變選擇窗以減少耐藥突變株的產(chǎn)生；如采用只有一個作用靶位的抗菌藥，宜采用聯(lián)合用藥或宜調(diào)整給藥方案，使藥物濃度高于MPC的時間盡量延長。23 抗菌藥物PK/PD基本研究理論研究PK/PD的意義 自20世紀90年代以來，抗菌藥物藥動學（PK）和藥效學（PD）兩者相結(jié)合（PK/PD）研究，對抗菌藥物給藥方案的優(yōu)化、防止細菌耐藥性產(chǎn)生及臨床合理應用抗菌藥起到了重要指導作用。抗菌藥物的分類濃度依賴型此類藥物通常具有較長的抗菌藥后續(xù)作用，即抗生素后效應（PAE）。即藥物濃度愈高，殺菌活性愈強。PAE是指抗生素或抗菌藥作

20、用于細菌一定時間停止接觸后，其抑制細菌生長的作用仍可持續(xù)一段時間，此時間（h）即為PAE。時間依賴型（無明顯PAE）藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關(guān)，通常在藥物濃度達到對細菌MIC的45倍時，殺菌速率達飽和狀態(tài)，藥物濃度繼續(xù)增高時，其殺菌活性及速率并無明顯改變。但殺菌活性與藥物濃度超過細菌MIC時間的長短有關(guān)，血或組織內(nèi)藥物濃度低于MIC值時，細菌可迅速重新生長繁殖。時間依賴型（有明顯PAE）其殺菌作用呈現(xiàn)持續(xù)效應。 各種抗菌藥物對不同病原菌具有不同的抗菌活性和藥動學（PK）特點，因此其臨床療效亦同。動物實驗及臨床研究結(jié)果顯示，抗菌藥的體內(nèi)殺菌活性可以分為以下幾種類型：濃度依賴性藥物氨基糖苷

21、類、氟喹諾酮類、兩性霉素B、打達托霉素、甲硝唑等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有： SBA（血清殺菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等 SBA或FBA 指給藥后在1824h內(nèi)可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。 研究表明,對于細菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值SBA應大于8，臨床治療方有效。

22、 FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設計給藥方案的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版第一版.人民軍醫(yī)出版社，人民軍醫(yī)出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams & Wilkins AUC24/MIC(AUIC)指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值。氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應至少125 SIT -1 h ，對G+球菌則為30 SIT-1h。 (SIT：serum i

23、nhibitory titre)Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86應注意AUC與MIC的比值。如體外MIC值過高，而該藥24h AUC面積小增加藥物劑量，提高其AUC面積會帶來毒副作用，尤其是氨基糖苷類抗菌素。Cmax/MIC 氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達到較高有效率。時間依賴性抗菌藥物 評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為TMIC，時間依賴性藥物TMIC大于給藥間隔時間的5

24、0%，臨床療效較好。 超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率用% TMIC表示。 % TMIC若40%-50%可達滿意殺菌效果 % TMIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意當血藥濃度致病菌4-5 MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應也不再增加。這類藥有：-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、 氨曲南等；阿奇霉素、克拉霉素、四環(huán)素、萬古霉素等糖肽類、克林霉 素、利奈唑胺。時間依賴性抗生素% TMIC的臨界值Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 不同抗生素不同抗生素臨界值不同臨界值不同抑菌效應

25、抑菌效應殺菌效應殺菌效應青霉素類青霉素類30%30%50%50%頭孢菌素頭孢菌素353540%40%606070%70%碳青霉烯類碳青霉烯類20-30%20-30%40-50%40-50% TMIC與療效的關(guān)系 對于-內(nèi)酰胺類藥物， % TMIC的時間達到40-50%，細菌的清除率可達85%以上。 青霉素或頭孢菌素治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎， % TMIC的時間達到40-50%，動物的存活率可達90-100%。Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217PK / PD parameters 時間依賴性抗生素： TMIC明顯縮

26、短54MIC對抗生素PD的影響時間依賴性且PAE較長的抗菌藥物 阿奇霉素、克拉霉素、四環(huán)素、萬古霉素等糖肽類、克林霉素、利奈唑胺。 主要評價指標： AUC/MIC TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效。Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.)抗菌藥物殺菌模式PAEPK/PD評價參數(shù)-內(nèi)酰胺類抗生素時間依賴性無或短TMIC碳青霉烯類時間依賴性無或短TMIC紅霉素時間依賴性輕至中度TMIC阿奇霉素時間依賴性持

27、續(xù)較長AUC24/MIC克拉霉素時間依賴性持續(xù)較長AUC24/MIC四環(huán)素類時間依賴性持續(xù)較長AUC24/MIC萬古霉素時間依賴性持續(xù)較長AUC24/MIC利奈唑胺時間依賴性短至中度AUC24/MIC氨基糖苷類濃度依賴型持續(xù)較長Cmax/MIC,AUC24/MIC喹諾酮類濃度依賴型持續(xù)較長Cmax/MIC,AUC24/MIC甲硝唑濃度依賴型持續(xù)較長Cmax/MIC,AUC24/MIC兩性霉素B濃度依賴型持續(xù)較長Cmax/MIC,AUC24/MIC氟康唑濃度依賴型持續(xù)較長Cmax/MIC,AUC24/MICPK/PD相關(guān)性模式圖相關(guān)性模式圖血 藥 濃 度0 0 12 24110CmaxCmax/

28、MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（mg/L）時間（時間（h）4PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導意義PK/PD研究與給藥方案的制定與優(yōu)化優(yōu)良方案：最有效地清除細菌最大程度地減少不良反應避免細菌發(fā)生耐藥性方便用藥 氨基糖苷類藥物的PK/PD研究 氨基糖甙類抗生素對治療細菌引起的嚴重感染有很好的療氨基糖甙類抗生素對治療細菌引起的嚴重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其耳、腎毒性較大效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應用。，限制了其在臨床的廣泛應用。低濃度易誘導適應性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐

29、藥61氨基糖苷類日劑量單次給藥 1、氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類 Cmax/MIC與臨與臨 床療效呈正相關(guān)。床療效呈正相關(guān)。Cmax/MIC為為810或更高時或更高時，可明顯降低氨基，可明顯降低氨基 糖苷類抗生素治療糖苷類抗生素治療G-桿菌敗血癥的病死率和顯著改善該類藥物桿菌敗血癥的病死率和顯著改善該類藥物 治療治療G-桿菌醫(yī)院獲得性肺炎的療效。桿菌醫(yī)院獲得性肺炎的療效。2、在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的、在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的 Cmax，使，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高

30、抗菌活性和臨床療效。比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。3、但應注意、但應注意Cmax不得超過最低毒性劑量。應注意單次投藥最大劑量。不得超過最低毒性劑量。應注意單次投藥最大劑量。氨基糖苷類PK/PD特性與給藥方案氨基糖苷類1日1次給藥和1日量3次給藥比較Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.757.5h有效率有效率90% 耐藥突株耐藥突株減少腎、耳毒性（谷濃度）減少腎、耳毒性（谷濃度） 氟喹諾酮類抗菌藥u氟喹諾酮類抗菌藥與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥氟喹諾酮類抗菌藥與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長的抗生素后效應。評價氟喹諾酮類抗菌藥療效最物，且具有較長

31、的抗生素后效應。評價氟喹諾酮類抗菌藥療效最主要的參數(shù)為主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MICu研究表明對革蘭陰性菌的研究表明對革蘭陰性菌的24小時小時AUC/MIC比值應在比值應在100以上以上，對，對肺炎鏈球菌的肺炎鏈球菌的24小時小時AUC/MIC比值應達比值應達2563。Cmax/MIC達達8-10較為合適。較為合適。u給藥間隔時間可參考給藥間隔時間可參考Cmax/MIC、 AUC/MIC 、T1/2和和PAE ，多數(shù)多數(shù)為日劑量為日劑量1-2次給藥。次給藥。氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）抗菌藥抗菌藥劑量規(guī)程劑量規(guī)程AUC24(ugh/ml)CS肺炎球菌CR肺

32、炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC環(huán)丙沙星500mg bid142.007.016.000.9加替沙星400mg o.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg) o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mg o.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mg o.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mg o.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mg o.d7.50.1262.54.001.9CS：環(huán)丙沙星敏感菌，MIC4ug/ml CR：環(huán)丙沙星耐藥菌， MICMIC是評定該類藥物療效的重要參數(shù)。u要達到最大抗菌作用，應使TMIC為給藥間隔40%50%以上。uT1/2 為12小時的-內(nèi)酰胺