研究生課程講課內(nèi)容--臨床試驗統(tǒng)計設(shè)計與分析匯編

1、臨床試驗統(tǒng)計設(shè)計與分析臨床試驗統(tǒng)計設(shè)計與分析衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室陸健陸健 副教授副教授2022-5-221臨床試驗中統(tǒng)計學(xué)的地位臨床試驗中統(tǒng)計學(xué)的地位p藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 n第四章試驗方案第四章試驗方案p第十七條第十七條 （六）根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理計算要達到試驗預(yù)期目的所需的病例數(shù)；六）根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理計算要達到試驗預(yù)期目的所需的病例數(shù)； （十六）統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；（十六）統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；n第九章數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析第九章數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析 p第五十五條臨床試驗資料的統(tǒng)計分析過程及其結(jié)果的表達必第五十五條臨床試驗

2、資料的統(tǒng)計分析過程及其結(jié)果的表達必須采用規(guī)范的統(tǒng)計學(xué)方法。臨床試驗各階段均需有生物統(tǒng)計學(xué)須采用規(guī)范的統(tǒng)計學(xué)方法。臨床試驗各階段均需有生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員參與。專業(yè)人員參與。 2臨床試驗中統(tǒng)計學(xué)的地位臨床試驗中統(tǒng)計學(xué)的地位pFDA. Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application. 1988. pMHLW. Guideline for the Statistical Analysis of Clinical Trial. 1992.pEMEA. Biost

3、atistical Methodology in Clinical Trials. 1993. p ICH E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.p化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則術(shù)指導(dǎo)原則2005年年 3臨床試驗的特點臨床試驗的特點p是以人為試驗對象是以人為試驗對象p是對干預(yù)措施進行前瞻性的追蹤研究是對干預(yù)措施進行前瞻性的追蹤研究p易受多個因素影響，試驗結(jié)果有偏倚易受多個因素影響，試驗結(jié)果有偏倚p試驗病例需要一點時間的積累試驗病例需要一點時間的積累4臨床試驗的基本知識

4、臨床試驗的基本知識p分期（探索和驗證）分期（探索和驗證）nI期：在健康自愿者中進行，主要考察人對新藥的耐受期：在健康自愿者中進行，主要考察人對新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)。程度和藥物代謝動力學(xué)。nII期：在病人中隨機對照進行，對有效性和安全性作出期：在病人中隨機對照進行，對有效性和安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量初步評價，推薦臨床給藥劑量nIII期：擴大的多中心臨床試驗，進一步考察藥物的有期：擴大的多中心臨床試驗，進一步考察藥物的有效性和安全性效性和安全性nIV期：上市后的監(jiān)測，考察療效和不良反應(yīng)，注意罕期：上市后的監(jiān)測，考察療效和不良反應(yīng)，注意罕見的不良反應(yīng)見的不良反應(yīng)5臨床試驗的基本

5、知識臨床試驗的基本知識p多中心試驗多中心試驗n由一個或幾個單位的主要研究者（組長單位）總體負由一個或幾個單位的主要研究者（組長單位）總體負責(zé)，多個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時責(zé)，多個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時進行的臨床試驗。進行的臨床試驗。n研究單位（科室）必須是國家藥品臨床研究基地。研究單位（科室）必須是國家藥品臨床研究基地。n申辦者可直接與中心聯(lián)系，或通過申辦者可直接與中心聯(lián)系，或通過CRO公司與中心聯(lián)公司與中心聯(lián)系，開展臨床試驗。系，開展臨床試驗。6臨床試驗的基本知識臨床試驗的基本知識p盲法盲法n開放：研究者與受試者均知受試者接受何種處理開放：研究者與受試者均知受試

6、者接受何種處理n單盲：研究者與受試者之一不知受試者接受何種處理單盲：研究者與受試者之一不知受試者接受何種處理n雙盲：研究者與受試者均不知受試者接受何種處理雙盲：研究者與受試者均不知受試者接受何種處理p研究者：所有參與試驗的工作者，包括臨床醫(yī)生、檢驗科醫(yī)生、研究者：所有參與試驗的工作者，包括臨床醫(yī)生、檢驗科醫(yī)生、影像科醫(yī)生、數(shù)據(jù)管理人員、程序員、統(tǒng)計專家等。影像科醫(yī)生、數(shù)據(jù)管理人員、程序員、統(tǒng)計專家等。p盲法實施的標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)范（盲法實施的標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)范（SOP）n破盲（破盲（-Z=(d+)/Sd等效性試驗等效性試驗H10：T-S-H1a：T-S-Z1=(d+)/SdH20：T-SH2a：T-S

7、0Z=d/Sd臨床優(yōu)效性檢驗臨床優(yōu)效性檢驗H0：T-S Ha：T-S Z=(d-)/Sd9臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)問題臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)問題p設(shè)計階段設(shè)計階段n樣本量估計樣本量估計n隨機化分組隨機化分組p數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理n盲態(tài)核查盲態(tài)核查p統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析n統(tǒng)計計劃書統(tǒng)計計劃書n統(tǒng)計方法統(tǒng)計方法n編寫程序編寫程序n出具報告出具報告10樣本量估計需考慮的因素樣本量估計需考慮的因素p犯錯誤的概率（犯錯誤的概率（ 、 ）越小，觀測指標(biāo)變異程度）越小，觀測指標(biāo)變異程度（ ）越大，允許誤差（）越大，允許誤差（ ）越小，所需的樣本量）越小，所需的樣本量越大。越大。p在上述因素相同的情況下，非劣效性試驗所需樣在上述因

8、素相同的情況下，非劣效性試驗所需樣本量大于統(tǒng)計優(yōu)效性。本量大于統(tǒng)計優(yōu)效性。n當(dāng)非劣效性試驗的結(jié)果顯示試驗組優(yōu)效于對照組時，當(dāng)非劣效性試驗的結(jié)果顯示試驗組優(yōu)效于對照組時，可接受試驗組優(yōu)效的結(jié)論?？山邮茉囼灲M優(yōu)效的結(jié)論。n反之，優(yōu)效性試驗的結(jié)果不能證明顯示試驗組優(yōu)于對反之，優(yōu)效性試驗的結(jié)果不能證明顯示試驗組優(yōu)于對照組，但非劣效于對照組時，則不能接受試驗組非劣照組，但非劣效于對照組時，則不能接受試驗組非劣效于對照組的結(jié)論。效于對照組的結(jié)論。11非劣效界值（非劣效界值（）的確定）的確定p一般來說，非劣效界值為陽性對照藥與安慰劑的一般來說，非劣效界值為陽性對照藥與安慰劑的療效差值的療效差值的1/51/2

9、。=(1-f)M1pM1為陽性對照藥與安慰劑的療效差異為陽性對照藥與安慰劑的療效差異pf為允許比值，一般在為允許比值，一般在0.50.8之間。之間。nf越大，說明試驗藥與陽性對照藥的療效越接近越大，說明試驗藥與陽性對照藥的療效越接近p當(dāng)無法獲得陽性對照藥與安慰劑的療效差值時，當(dāng)無法獲得陽性對照藥與安慰劑的療效差值時，常常用陽性對照藥療效的常常用陽性對照藥療效的5%10%作為非劣效界作為非劣效界值。（探索性研究）值。（探索性研究）12非劣效試驗樣本量的估計非劣效試驗樣本量的估計p13優(yōu)效試驗樣本量的估計優(yōu)效試驗樣本量的估計p14樣本量估計示例（樣本量估計示例（III期）期）p計算樣本量的依據(jù)如下

10、計算樣本量的依據(jù)如下n國外同類產(chǎn)品類似試驗提供的數(shù)據(jù)顯示：試驗組治療國外同類產(chǎn)品類似試驗提供的數(shù)據(jù)顯示：試驗組治療24 周達到周達到ACR20 的受試者比例為的受試者比例為68%，對照組治療，對照組治療24 周達到周達到ACR20 的受試者比例為的受試者比例為40%。n本方案規(guī)定試驗組與對照組的受試者比例為本方案規(guī)定試驗組與對照組的受試者比例為3：1，檢，檢驗效能為驗效能為90，類錯誤為類錯誤為5。n試驗設(shè)計類型為優(yōu)效性研究試驗設(shè)計類型為優(yōu)效性研究15設(shè)置試驗組療效估計值設(shè)置試驗組療效的允許下限要求計算試驗組樣本量設(shè)置和設(shè)置K優(yōu)效試驗樣本量計算（優(yōu)效試驗樣本量計算（PASS）16優(yōu)效試驗樣本量

11、計算（優(yōu)效試驗樣本量計算（PASS）試驗組例數(shù)對照組例數(shù)17優(yōu)效試驗樣本量計算結(jié)果優(yōu)效試驗樣本量計算結(jié)果p依據(jù)前面的試驗設(shè)計類型和可供參考的數(shù)據(jù)，本依據(jù)前面的試驗設(shè)計類型和可供參考的數(shù)據(jù)，本研究所需樣本量是試驗組例數(shù)研究所需樣本量是試驗組例數(shù)129 例、對照組例例、對照組例數(shù)數(shù)43 例。例。p根據(jù)根據(jù)藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法對治療用生物制品的對治療用生物制品的最低病例數(shù)要求（最低病例數(shù)要求（期：試驗組期：試驗組300 例），考慮例），考慮到到10的脫落率，本試驗計劃共入組的脫落率，本試驗計劃共入組440 例，試例，試驗組驗組330例，對照例，對照110例。例。18非劣效試驗樣本量計算（

12、非劣效試驗樣本量計算（PASS）要求計算試驗組樣本量設(shè)置和設(shè)置K設(shè)置試驗組療效的允許下限設(shè)置試驗組療效估計值設(shè)置試驗組療效的允許下限19試驗組例數(shù)對照組例數(shù)非劣效試驗樣本量計算（非劣效試驗樣本量計算（PASS）20非劣效試驗樣本量計算結(jié)果非劣效試驗樣本量計算結(jié)果p依據(jù)前面的試驗設(shè)計類型和可供參考的數(shù)據(jù)，本依據(jù)前面的試驗設(shè)計類型和可供參考的數(shù)據(jù)，本研究所需樣本量是試驗組例數(shù)研究所需樣本量是試驗組例數(shù)442 例、對照組例例、對照組例數(shù)數(shù)148 例。例。p根據(jù)根據(jù)藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法對治療用生物制品的對治療用生物制品的最低病例數(shù)要求（最低病例數(shù)要求（期：試驗組期：試驗組300 例），考慮

13、例），考慮到到10的脫落率，本試驗計劃共入組的脫落率，本試驗計劃共入組650例，對照例，對照組組487例，例，163例。例。21隨機化分組隨機化分組p簡單隨機化簡單隨機化n不控制任何影響因素，保證試驗組和對照組例數(shù)一致不控制任何影響因素，保證試驗組和對照組例數(shù)一致p中心分層分段隨機化中心分層分段隨機化n控制已知的影響因素，保證中心內(nèi)各影響因素的各水控制已知的影響因素，保證中心內(nèi)各影響因素的各水平的病例均勻分配至試驗組和對照組平的病例均勻分配至試驗組和對照組p動態(tài)隨機化動態(tài)隨機化n各中心所有受試者一起隨機化（中央隨機化系統(tǒng)）各中心所有受試者一起隨機化（中央隨機化系統(tǒng)）nBiased Coin法、

14、法、Urn法、最小隨機化法法、最小隨機化法22隨機化分組表隨機化分組表p根據(jù)設(shè)計類型運用軟件產(chǎn)生的分組表（盲底）。根據(jù)設(shè)計類型運用軟件產(chǎn)生的分組表（盲底）。p分組表（盲底）示例（分組表（盲底）示例（1:1，K=2）分層分段隨機化分組示例分層分段隨機化分組示例受試者序號受試者序號第一段第一段第二段第二段12345678隨機數(shù)隨機數(shù)24133124組別組別AABBBAAB表表2 分段隨機化分組結(jié)果分段隨機化分組結(jié)果分層分段隨機化分組分層分段隨機化分組p當(dāng)影響因素較多時，分層分段隨機化分組實施比當(dāng)影響因素較多時，分層分段隨機化分組實施比較困難。較困難。n例如，某研究需控制的影響因素有例如，某研究需控

15、制的影響因素有5個，除中心因素外個，除中心因素外其余影響因素的水平分別為其余影響因素的水平分別為p性別：男、女性別：男、女p病情：輕、中、重病情：輕、中、重p初復(fù)發(fā)：初發(fā)、復(fù)發(fā)初復(fù)發(fā)：初發(fā)、復(fù)發(fā)p文化水平：初中以下、高中、本科文化水平：初中以下、高中、本科n每家中心內(nèi)的層數(shù)為每家中心內(nèi)的層數(shù)為2 3 2 3=36，如果該試驗有兩個，如果該試驗有兩個組，則每家中心最少需入組組，則每家中心最少需入組72例受試者，每種類型的例受試者，每種類型的受試者各受試者各2例，且相同類型患者不能超過規(guī)定數(shù)量。例，且相同類型患者不能超過規(guī)定數(shù)量。動態(tài)隨機化分組動態(tài)隨機化分組p每個影響因素的每個水平的受試者盡可能均

16、衡地每個影響因素的每個水平的受試者盡可能均衡地分配至不同組別。分配至不同組別。p新受試者即將入組的組別將根據(jù)已入組受試者的新受試者即將入組的組別將根據(jù)已入組受試者的組別分布情況來確定。組別分布情況來確定。n無需規(guī)定每家中心必須入組所有類型病人無需規(guī)定每家中心必須入組所有類型病人p需要依賴中央隨機化系統(tǒng)來實現(xiàn)。需要依賴中央隨機化系統(tǒng)來實現(xiàn)。n中央隨機申請方法：網(wǎng)絡(luò)、短信、電話中央隨機申請方法：網(wǎng)絡(luò)、短信、電話27中央隨機化分組系統(tǒng)示例中央隨機化分組系統(tǒng)示例p例：某試驗已入組例：某試驗已入組10例病例病人，現(xiàn)一中心有一名男性人，現(xiàn)一中心有一名男性60歲、病情程度為輕度的歲、病情程度為輕度的病人即將

17、入組。病人即將入組。不均衡指標(biāo)：不均衡指標(biāo)： 試驗組試驗組4 對照組對照組5該病人進入該病人進入試驗組試驗組臨床試驗的設(shè)計方案臨床試驗的設(shè)計方案p平行組設(shè)計（平行組設(shè)計（parallel group design）p交叉設(shè)計（交叉設(shè)計（cross-over design）p成組序貫設(shè)計（成組序貫設(shè)計（group sequential design）p動態(tài)設(shè)計（動態(tài)設(shè)計（adaptive design）28平行設(shè)計平行設(shè)計p試驗僅僅考慮一個處理因素，該因素分為若干水試驗僅僅考慮一個處理因素，該因素分為若干水平，而將受試對象隨機地分配到各個水平組中進平，而將受試對象隨機地分配到各個水平組中進行試驗

18、行試驗。p三臂試驗（三臂試驗（three-arm trial）n試驗組、安慰劑組和陽性對照組試驗組、安慰劑組和陽性對照組n用于驗證研究藥物優(yōu)效于安慰劑，非劣效于陽性對照藥用于驗證研究藥物優(yōu)效于安慰劑，非劣效于陽性對照藥29交叉設(shè)計交叉設(shè)計p試驗進程：試驗進程：p樣本量估計：比平行組設(shè)計少一半樣本量估計：比平行組設(shè)計少一半（時期1）（時期2）準(zhǔn)備階段處理A清除處理B（清除）2/212()ZZnn30交叉設(shè)計交叉設(shè)計p隨機化方法：與平行組設(shè)計相同隨機化方法：與平行組設(shè)計相同p分析內(nèi)容：處理組間效應(yīng)分析、階段效分析內(nèi)容：處理組間效應(yīng)分析、階段效應(yīng)分析、受試對象個體之間效應(yīng)分析和應(yīng)分析、受試對象個體之

19、間效應(yīng)分析和延滯延滯效應(yīng)分析效應(yīng)分析 31成組序貫設(shè)計成組序貫設(shè)計p將整個試驗劃分成將整個試驗劃分成N個連貫的時間段。個連貫的時間段。p每個時間段內(nèi)安排每個時間段內(nèi)安排2n個受試對象。個受試對象。p進行一段時間后，將所有受試對象的試驗結(jié)果進行一段時間后，將所有受試對象的試驗結(jié)果進行一次統(tǒng)計分析：進行一次統(tǒng)計分析：n如果拒絕無效假設(shè)則結(jié)束試驗；如果拒絕無效假設(shè)則結(jié)束試驗；n否則繼續(xù)下一個階段的試驗。否則繼續(xù)下一個階段的試驗。p如果到最后如果到最后N個階段結(jié)束后仍不能拒絕無效假個階段結(jié)束后仍不能拒絕無效假設(shè)，則可接受無效假設(shè)。設(shè)，則可接受無效假設(shè)。 32成組序貫設(shè)計成組序貫設(shè)計p需要多次揭盲，采用

20、適當(dāng)?shù)氖侄伪４婷さ仔枰啻谓颐ぃ捎眠m當(dāng)?shù)氖侄伪４婷さ譶分階段保存盲底、計算機保存盲底分階段保存盲底、計算機保存盲底p防止增加防止增加I類錯誤，校正檢驗水準(zhǔn)類錯誤，校正檢驗水準(zhǔn)n名義顯著性水準(zhǔn)，記作名義顯著性水準(zhǔn)，記作 p樣本量計算公式：樣本量計算公式：p每個階段進行統(tǒng)計分析，檢驗統(tǒng)計量計算公式每個階段進行統(tǒng)計分析，檢驗統(tǒng)計量計算公式221222nn22iiindu33成組序貫設(shè)計成組序貫設(shè)計p例：在研究某藥物治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松例：在研究某藥物治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松療效的成組序貫試驗中，采用安慰劑對療效的成組序貫試驗中，采用安慰劑對照，以骨密度作為試驗的主要療效指標(biāo)，照，以骨密度作為試驗的主要療效

21、指標(biāo)，整個試驗分整個試驗分3個階段完成，當(dāng)完成病例數(shù)個階段完成，當(dāng)完成病例數(shù)占總例數(shù)的占總例數(shù)的1/3時，就進行一次統(tǒng)計分析。時，就進行一次統(tǒng)計分析。 34成組序貫設(shè)計成組序貫設(shè)計p試驗結(jié)果試驗結(jié)果p查表查表5-4發(fā)現(xiàn)，該試驗只有完成第發(fā)現(xiàn)，該試驗只有完成第3階段后才說明階段后才說明試驗組比安慰劑療效好。試驗組比安慰劑療效好。階段階段累積樣累積樣本量本量A組均數(shù)組均數(shù)B組均數(shù)組均數(shù)差值差值統(tǒng)計量統(tǒng)計量P值值1800.0460.0140.0321.43 0.0762 21600.0450.0150.0301.900.0289 32400.0440.0160.0282.17 0.0150 35動態(tài)

22、設(shè)計動態(tài)設(shè)計p在臨床試驗開始后，根據(jù)試驗中已經(jīng)積累的信在臨床試驗開始后，根據(jù)試驗中已經(jīng)積累的信息，在不破壞其有效性和可信性的情況下動態(tài)息，在不破壞其有效性和可信性的情況下動態(tài)修改試驗設(shè)計的某些方面。修改試驗設(shè)計的某些方面。p動態(tài)修改的過程也稱為適應(yīng)性修改過程。動態(tài)修改的過程也稱為適應(yīng)性修改過程。p根據(jù)前期數(shù)據(jù)或他人研究結(jié)果進行修改。根據(jù)前期數(shù)據(jù)或他人研究結(jié)果進行修改。36動態(tài)設(shè)計動態(tài)設(shè)計p可作的適應(yīng)性修改：可作的適應(yīng)性修改：n調(diào)整樣本量；調(diào)整樣本量；n調(diào)整治療組間分配比例；調(diào)整治療組間分配比例；n增加治療組；增加治療組；n試驗總體設(shè)計的調(diào)整；試驗總體設(shè)計的調(diào)整；n統(tǒng)計檢驗方法的變更；統(tǒng)計檢驗方

23、法的變更；n臨床試驗結(jié)果變量的改變；臨床試驗結(jié)果變量的改變；n試驗?zāi)康牡淖兓?。試驗?zāi)康牡淖兓取?37數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理p數(shù)據(jù)庫軟件數(shù)據(jù)庫軟件n電子數(shù)據(jù)捕獲（電子數(shù)據(jù)捕獲（EDC：Electronic Data Capture）nOC、Promsys、Studybuilder、Epidata、EXCELp審核病例報告表（疑問表）審核病例報告表（疑問表）p雙份錄入（疑問表）雙份錄入（疑問表）p盲態(tài)核查（疑問表）（盲態(tài)核查（疑問表）（ 揭盲以前的核查）揭盲以前的核查）p數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)鎖定38統(tǒng)計計劃書統(tǒng)計計劃書p統(tǒng)計分析所用的指標(biāo)統(tǒng)計分析所用的指標(biāo)n主要指標(biāo)（主要指標(biāo)（12）、次要指標(biāo)）、次要指標(biāo)p

24、統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的納入標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的納入標(biāo)準(zhǔn)nFAS、PPS、SSp統(tǒng)計分析方法統(tǒng)計分析方法n療效指標(biāo)分析方法、安全性指標(biāo)分析方法療效指標(biāo)分析方法、安全性指標(biāo)分析方法p檢驗水準(zhǔn)檢驗水準(zhǔn)n 0.05p39統(tǒng)計指標(biāo)統(tǒng)計指標(biāo)p療效指標(biāo)療效指標(biāo)n主要療效指標(biāo)必須是客觀指標(biāo)。主要療效指標(biāo)必須是客觀指標(biāo)。n主要指標(biāo)最好只有一個，次要指標(biāo)可以多個。主要指標(biāo)最好只有一個，次要指標(biāo)可以多個。n指標(biāo)類型包括：定量、定性、等級、生存資料。指標(biāo)類型包括：定量、定性、等級、生存資料。p安全性指標(biāo)安全性指標(biāo)n生命體征、體格檢查生命體征、體格檢查n實驗室檢查、影像學(xué)檢查實驗室檢查、影像學(xué)檢查n不良事件發(fā)生情況不良事件發(fā)

25、生情況n合并用藥情況合并用藥情況40統(tǒng)計數(shù)據(jù)集確定統(tǒng)計數(shù)據(jù)集確定p全分析集（全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS ）n遵循意向性原則（遵循意向性原則（Intention To Treat， ITT ），應(yīng)包），應(yīng)包括所有隨機化的受試者。括所有隨機化的受試者。p符合方案集（符合方案集（Per Protocol Set，PPS） n所接受的治療完成最小規(guī)定療程、主要指標(biāo)測量的可所接受的治療完成最小規(guī)定療程、主要指標(biāo)測量的可能性以及未對試驗方案較大的違反者。能性以及未對試驗方案較大的違反者。p安全性分析集（安全性分析集（Safety Set，SS）n包括所有隨機化后至少接受一次治療、有一次任何一包括所有隨機化后至少接受一次治療、有一次任何一個安全性評價指標(biāo)記錄的受試者。個安全性評價指標(biāo)記錄的受試者。 41受試者入數(shù)據(jù)集的選擇受試者入數(shù)據(jù)集的選擇p受試者進入受試者進入FAS的選擇的選擇n一般情況下，所有入組受試者均應(yīng)進入一般情況下，所有入組受試者均應(yīng)進入FASp未用藥者可不入（應(yīng)有證據(jù)：藥物回收）未用藥者可不入（應(yīng)有證據(jù)：藥物回收）n脫落剔除者根據(jù)脫落剔除原因判斷是否進入脫落剔除者根據(jù)脫