抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則

1、整理課件抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則整理課件目 錄 一、概述 二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮 三、臨床試驗(yàn)設(shè)計考慮 四、腫瘤測量數(shù)據(jù)采集 五、PFS分析示范表 整理課件一一 、概述、概述 臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（End Point）服務(wù)于不同的研究目的。在傳統(tǒng)的腫瘤藥物的研發(fā)中，早期的臨床試驗(yàn)?zāi)康氖窃u價安全性以及藥物的生物活性，如腫瘤縮小。后期的有效性研究通常評價藥物是否能提供臨床獲益，例如生存期延長或癥狀改善等。 本指導(dǎo)原則的目的是為申請人開展抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的選擇提供參考，以使其符合某種藥物上市申請的有效性評價要求。本指導(dǎo)原則主要適用于國內(nèi)、外均未上市的抗腫瘤新化合物的臨床試驗(yàn)研究

2、，新生物制品也可參考部分內(nèi)容。本指導(dǎo)原則中僅討論用于治療腫瘤患者的藥物的終點(diǎn),未討論用于預(yù)防或降低腫瘤發(fā)生率的藥物的終點(diǎn)。整理課件二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮 臨床試驗(yàn)終點(diǎn)包括總生存期(Overall Survival ,OS)、基于腫瘤測量的終點(diǎn)如無病生存期（DiseaseFree Survival ,DFS）、ORR、完全緩解(Complete Response, CR)、疾病進(jìn)展時間(Time to Progression ,TTP)、無進(jìn)展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于癥狀評價的終點(diǎn)?？鼓[瘤藥物審批所用的

3、重要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)比較見下表。整理課件二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮 表：抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的比較整理課件二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮 表：抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的比較整理課件二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮（一）總生存期（一）總生存期 總生存期定義為從隨機(jī)化開始到因各種原因?qū)е虏∪怂劳鲋g的時間，且是按意向治療人群(ITT)計算。這個終點(diǎn)精確可測，并有死亡日期提供依據(jù)。在終點(diǎn)評估時不會出現(xiàn)偏倚。生存期是迄今為止評價抗腫瘤藥物最可靠的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，當(dāng)研究能充分評價生存

4、期時，它通常是首選終點(diǎn)。 生存期研究實(shí)施和分析中存在的困難包括大型試驗(yàn)隨訪期較長，以及隨后的抗腫瘤治療可能會混淆生存期的分析。整理課件二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn) 包括無病生存期（DFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病進(jìn)展時間（TTP）、無進(jìn)展生存期（PFS)和治療失敗時間（TTF）。 一般需要設(shè)置盲態(tài)的獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會審查該終點(diǎn)指標(biāo)。如果試驗(yàn)本身未設(shè)盲時，這種由獨(dú)立的第三方進(jìn)行的盲態(tài)下的測量特別重要。整理課件（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)1.1.無病生存期無病

5、生存期 無病生存期(DFS)通常定義為患者從隨機(jī)分組開始到出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或由任何原因引起死亡之間的時間。該終點(diǎn)最常用于根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的研究。目前DFS已經(jīng)成為乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療、以及乳腺癌的輔助性細(xì)胞毒治療的主要審批基礎(chǔ)。 無病生存期的定義可能比較復(fù)雜，尤其是當(dāng)死亡發(fā)生而沒有預(yù)先對腫瘤進(jìn)展情況進(jìn)行記錄時。這些事件可記錄為疾病復(fù)發(fā)，或作為刪失的事件。盡管所有關(guān)于死亡的統(tǒng)計分析方法均有一定的局限性，但將所有原因?qū)е碌乃劳鼍J(rèn)為是由疾病復(fù)發(fā)所致可以將偏倚降至最低。這種定義的局限性在于高估了DFS，尤其是對于長期失訪后死亡的患者。整理課件（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（

6、二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)2.2.疾病進(jìn)展時間和無進(jìn)展生存期疾病進(jìn)展時間和無進(jìn)展生存期 疾病進(jìn)展時間（TTP）和無進(jìn)展生存期（PFS）,TTP定義為從隨機(jī)分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展之間的時間；TTP不包括死亡。PFS定義為從隨機(jī)分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展或死亡之間的時間。關(guān)于腫瘤進(jìn)展的明確定義非常重要，應(yīng)在方案中進(jìn)行詳細(xì)描述。 與TTP相比，PFS是更常選用的替代終點(diǎn)。因?yàn)镻FS包括死亡，更好地反映了受試藥物的毒副作用，因此與總生存期有更好的相關(guān)性。同時PFS反映了腫瘤的生長，又可以在證實(shí)生存期獲益之前進(jìn)行評價。不會受到后續(xù)治療的混淆。整理課件（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（二）基于腫瘤

7、測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)2.2.疾病進(jìn)展時間和無進(jìn)展生存期疾病進(jìn)展時間和無進(jìn)展生存期 PFS試驗(yàn)設(shè)計問題 在試驗(yàn)方案和統(tǒng)計分析計劃（SAP）中應(yīng)詳細(xì)描述評價、測量和分析PFS的方法學(xué)。研究應(yīng)盡量采用盲法。如果將患者或研究者評價作為進(jìn)展終點(diǎn)的一個因素，則設(shè)盲顯得尤其重要。至少，應(yīng)由處于盲態(tài)的獨(dú)立終點(diǎn)審核委員會（IRC）（一般包括影像學(xué)家和臨床醫(yī)師）進(jìn)行評價。SFDA和申請人應(yīng)在以下方面提前達(dá)成一致意見： 研究設(shè)計； 疾病進(jìn)展的定義； 記錄在CRF表上的數(shù)據(jù)； 統(tǒng)計分析計劃（SAP）； 缺失數(shù)據(jù)的處理辦法和數(shù)據(jù)刪失辦法； 如適用，獨(dú)立終點(diǎn)審核委員會（IRC）的操作規(guī)程整理課件（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)

8、終點(diǎn)（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)3.3.客觀緩解率客觀緩解率 客觀緩解率(ORR)是指腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時限要求的患者比例。一般定義客觀緩解率為完全緩解加上部分緩解之和?？陀^緩解率是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標(biāo)，可以在單臂試驗(yàn)中進(jìn)行評價。疾病穩(wěn)定不應(yīng)該是客觀緩解率的組成部分。疾病穩(wěn)定可以反映疾病的自然進(jìn)程，而腫瘤縮小則是直接療效。應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化的指標(biāo)以確定療效，如RECIST標(biāo)準(zhǔn)。整理課件（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（二）基于腫瘤測量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)4.4.治療失敗時間治療失敗時間 治療失敗時間（TTF）是一個復(fù)合的終點(diǎn)指標(biāo)，即從隨機(jī)化開始到無論何種原因（包括疾病進(jìn)

9、展、治療毒性和死亡）導(dǎo)致治療終止之間的時間。一個合理的支持審批的終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)能清楚地將有效性和藥物毒性、患者或醫(yī)師退出、或患者不耐受區(qū)分開，TTF不能將有效性與其他變量進(jìn)行充分區(qū)分。因此，不建議將TTF作為支持藥物批準(zhǔn)的終點(diǎn)。整理課件二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮（三）基于癥狀評估的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（三）基于癥狀評估的臨床試驗(yàn)終點(diǎn) 癥狀和體征的改善通常被認(rèn)為是臨床受益，如體重的增加、疼痛的減輕或止痛藥用量減少等。主要可用于盲法、多數(shù)患者有癥狀、無有效治療藥物和較少做影像評估的試驗(yàn)的療效評價指標(biāo)。在非盲法試驗(yàn)中則容易受到主觀因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果偏倚。 患者自評結(jié)果（

10、Patient Reported Outcome ,PRO）是直接來自患者的關(guān)于其健康狀況的報告，而非來自臨床醫(yī)生或其他任何人，可作為反映癥狀獲益的恰當(dāng)評價方法。但有一定局限性，研究者和受試患者報告中可能存在很大差別，問卷信息收集的時間點(diǎn)也會有影響。生活質(zhì)量評分（Quality of Life, QOL）也可以用來評估與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。但應(yīng)當(dāng)注意，以QOL來衡量藥物的結(jié)果可能只能說明某種藥物相對其他藥物來說毒性較小，但并非其有效性更好。整理課件二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮（三）基于癥狀評估的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（三）基于癥狀評估的臨床試驗(yàn)終點(diǎn) 2.癥狀數(shù)據(jù)面臨的

11、問題 數(shù)據(jù)缺失以及評價不充分可能使癥狀數(shù)據(jù)的評價更復(fù)雜，特別是對于開放性研究而言。因藥物毒性或腫瘤進(jìn)展而退出研究是癥狀數(shù)據(jù)丟失的一個原因。理想的情況是，當(dāng)患者停止治療時應(yīng)該繼續(xù)收集可供分析的信息。基于多樣性考慮，應(yīng)進(jìn)行多種癥狀的前瞻性數(shù)據(jù)收集，并且需要在SAP中詳細(xì)說明必要的統(tǒng)計學(xué)修正。整理課件二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮（四）生物標(biāo)志物（四）生物標(biāo)志物 (Biomarker)(Biomarker) 盡管目前許多生物標(biāo)志物已經(jīng)作為臨床觀察腫瘤反應(yīng)和進(jìn)展的監(jiān)測指標(biāo)，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的觀察，血液和尿液中異常蛋白水平用于骨髓瘤緩解評價

12、。但尚需要做進(jìn)一步的研究證實(shí)現(xiàn)有測試方法的可靠性，并確定生物標(biāo)志物改善是否能預(yù)測臨床獲益。因此，目前生物標(biāo)志物不能單獨(dú)作為上市批準(zhǔn)的依據(jù)，SFDA可以接受腫瘤標(biāo)志物作為復(fù)合終點(diǎn)的一個指標(biāo)。例如在卵巢癌患者中，伴隨CA-125上升的某些特定臨床事件（如體力狀況明顯下降或腸梗阻）可反映患者病情進(jìn)展。整理課件三、臨床試驗(yàn)設(shè)計考慮三、臨床試驗(yàn)設(shè)計考慮 新藥上市必須基于“充分且良好對照的研究”的有效性證據(jù)支持。研究必須與一個對照組進(jìn)行比較，必須就藥物的療效提供足夠充分的評價。用于證明有效性的最可靠的方法是，在盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)中，顯示出有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義終點(diǎn)指標(biāo)的改善。下面我們將討論幾個關(guān)于支持藥物上

13、市的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計的問題。（一）單臂試驗(yàn)（二）非劣效性研究（三）放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑的試驗(yàn)設(shè)計整理課件三、臨床試驗(yàn)設(shè)計考慮三、臨床試驗(yàn)設(shè)計考慮（一）單臂試驗(yàn)（一）單臂試驗(yàn) 在當(dāng)前沒有其他治療方法的情況下，并且據(jù)推測腫瘤的明顯縮小可歸因于試驗(yàn)藥物，SFDA有時會接受在單臂研究中所觀察到的客觀緩解率和緩解持續(xù)時間作為支持審批的證據(jù)。例如在急性白血病等疾病中，可以使用緩解率作為支持審批的終點(diǎn)指標(biāo)，因?yàn)樵谶@些疾病中，完全緩解與輸血需求量減少、感染降低和生存期增加相關(guān)。 因?yàn)楦鞣N類型腫瘤的自然進(jìn)程變異性很大，單臂試驗(yàn)不能充分體現(xiàn)時間-事件終點(diǎn)，如生存期、TTP和PFS。因此如采用時間-事件終點(diǎn)

14、指標(biāo)時,需要進(jìn)行隨機(jī)對照研究。整理課件三、臨床試驗(yàn)設(shè)計考慮三、臨床試驗(yàn)設(shè)計考慮（二）非劣效性研究（二）非劣效性研究 非劣效性（Non-inferiority）試驗(yàn)的目的是通過一個預(yù)先規(guī)定值（非劣效性界值）論證一個新藥的療效不低于標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。非劣效性界值是指療效的降低必須在臨床可接受的范圍內(nèi)。標(biāo)準(zhǔn)治療藥物必須有明確的臨床獲益（生存獲益）。如果一個新藥的療效低于陽性對照藥療效的程度超出了非劣效界值，則可推斷該新藥是無效的。 與優(yōu)效性試驗(yàn)相比，非劣效性試驗(yàn)通常需要更多的病例，并且涉及到臨床試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性。整理課件三、臨床試驗(yàn)設(shè)計考慮三、臨床試驗(yàn)設(shè)計考慮（三）放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑的試驗(yàn)設(shè)計（三）

15、放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑的試驗(yàn)設(shè)計 放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑是專門用于減輕放療或化療毒性的藥物。這些藥物的試驗(yàn)評價通常有兩個目標(biāo)。一是評價保護(hù)劑是否達(dá)到預(yù)期減輕放療或化療毒性的目的。二是確定保護(hù)劑是否危及抗腫瘤療效。可采用替代終點(diǎn)檢驗(yàn)第二個目的，如客觀緩解率(ORR)或者至腫瘤進(jìn)展時間(TTP)，而非總生存期。整理課件四、四、腫瘤測量數(shù)據(jù)采集腫瘤測量數(shù)據(jù)采集 CRF表和電子數(shù)據(jù)記錄治療前基線隨訪時鑒定的靶病灶。 腫瘤病灶可用指定的字母或數(shù)字標(biāo)識。這樣的標(biāo)識可區(qū)分同一解剖位置發(fā)生的多個腫瘤，并可對基線和隨訪期觀測的腫瘤作配對比較。 要有一套機(jī)制確保隨訪期間關(guān)鍵時間點(diǎn)的全部數(shù)據(jù)收集。CRF表應(yīng)保證每次

16、隨訪時對受試者所有靶病灶進(jìn)行評估，并且在基線和隨訪期間采用同樣的影像學(xué)或測量方法完成所要求的全部檢測。 整理課件五五、PFSPFS分析示范表分析示范表 敏感性分析是探索性的，支持主要分析的結(jié)果，并且有效性不可能僅僅基于敏感性分析來確定。下表描述了不同的敏感性分析方法以說明如何指定進(jìn)展日期以及進(jìn)展數(shù)據(jù)的刪失日期。下列3個表分別描述了3種不同的敏感性分析方法： 表A給出了對于僅僅包括有充分記錄的，并能夠被證實(shí)的進(jìn)展事件的敏感分析。其他數(shù)據(jù)被刪失。表A進(jìn)展日期為僅基于由獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會（IRC）核實(shí)的放射性評價。臨床進(jìn)展不能作為進(jìn)展終點(diǎn)。整理課件六、六、PFSPFS分析示范表分析示范表表表A A、PFS1PFS1（僅包括有記錄的進(jìn)展）（僅包括有記錄的進(jìn)展）整理課件六、六、PFSPFS分析示范表分析示范表表表B B、PFS2PFS2（進(jìn)展和評估日期