抗生素作用機(jī)制及耐藥機(jī)制

1、整理課件抗生素作用機(jī)制及耐藥機(jī)制抗生素作用機(jī)制及耐藥機(jī)制整理課件抗菌藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史抗菌藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史1877年年 Pasteur 和和Joubert1928年年 Fleming 發(fā)現(xiàn)青霉素發(fā)現(xiàn)青霉素1939年年 Florey和和Chain制備青霉素制備青霉素1941年青霉素治療成功年青霉素治療成功抗生素化療的新紀(jì)元抗生素化療的新紀(jì)元1935年年Domagk 第一個(gè)磺胺藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，第一個(gè)磺胺藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，開(kāi)始現(xiàn)代微生物的藥物治療時(shí)代開(kāi)始現(xiàn)代微生物的藥物治療時(shí)代整理課件抗菌藥物的作用機(jī)制抗菌藥物的作用機(jī)制整理課件抗菌藥物作用機(jī)制抗菌藥物作用機(jī)制 作用部位作用部位 抗菌藥物抗菌藥物抑制細(xì)胞壁合

2、成抑制細(xì)胞壁合成 內(nèi)酰胺類(lèi)：如內(nèi)酰胺類(lèi)：如青霉素青霉素、頭孢菌素類(lèi)，碳青霉、頭孢菌素類(lèi)，碳青霉 碳青霉烯類(lèi)、單環(huán)碳青霉烯類(lèi)、單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)、內(nèi)酰胺類(lèi)、 內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 抑制劑、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、磷霉素、異煙肼抑制劑、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、磷霉素、異煙肼干擾胞漿膜的功能干擾胞漿膜的功能 多粘菌素多粘菌素、兩性霉素、制霉菌素、兩性霉素、制霉菌素、 咪唑類(lèi)：如酮康唑、氟康唑等咪唑類(lèi)：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成 四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)氯霉素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氨基糖甙類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氨基糖甙類(lèi)、 林可霉素類(lèi)、克林霉素類(lèi)、氟胞嘧啶、甲硝唑、林可霉素類(lèi)、克林霉素類(lèi)、氟胞嘧啶、甲硝唑、 替硝

3、唑類(lèi)替硝唑類(lèi)抑制核酸合成抑制核酸合成 喹諾酮類(lèi)喹諾酮類(lèi)、利福平利福平、阿糖胞苷、新生霉素、阿糖胞苷、新生霉素、 抗病毒藥抗病毒藥影響葉酸代謝影響葉酸代謝 磺胺類(lèi)、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇磺胺類(lèi)、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇 整理課件細(xì)菌的耐藥性細(xì)菌的耐藥性整理課件概念概念 耐藥性耐藥性（drug resistance）是指細(xì)菌對(duì)藥物所具有的相）是指細(xì)菌對(duì)藥物所具有的相對(duì)抵抗性。對(duì)抵抗性。 耐藥性的程度以該藥對(duì)細(xì)菌的耐藥性的程度以該藥對(duì)細(xì)菌的最小抑菌濃度（最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床常以藥物的治療濃度小于最小抑菌濃度為表示。臨床常以藥物的治療濃度小于最小抑菌濃度為敏感，反之為耐藥。敏感，反之為耐藥。

4、整理課件細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性種類(lèi)細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性種類(lèi) 整理課件 指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物天然不敏感。與種屬有關(guān)，指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物天然不敏感。與種屬有關(guān)，主要是缺乏藥物作用的靶位，如主要是缺乏藥物作用的靶位，如 二性霉素二性霉素B可與真菌可與真菌細(xì)胞膜的固醇類(lèi)結(jié)合，改變其通透性，發(fā)揮抗真菌作細(xì)胞膜的固醇類(lèi)結(jié)合，改變其通透性，發(fā)揮抗真菌作用。細(xì)菌用。細(xì)菌 細(xì)胞膜則無(wú)固醇類(lèi)，故對(duì)二性霉素細(xì)胞膜則無(wú)固醇類(lèi)，故對(duì)二性霉素B具有固具有固有耐藥性。有耐藥性。 革蘭陰性菌因有外膜，對(duì)作用于肽聚糖類(lèi)的多種藥物革蘭陰性菌因有外膜，對(duì)作用于肽聚糖類(lèi)的多種藥物均不敏感。均不敏感。（一）固有耐藥性：（一）固有耐

5、藥性：整理課件 由于由于DNA的改變使其獲得耐的改變使其獲得耐 藥性藥性 原因：原因： 1、基因突變基因突變 如鏈霉素的靶位是如鏈霉素的靶位是30S亞基上的亞基上的p12蛋白，蛋白，當(dāng)染色體上當(dāng)染色體上str基因突變后，基因突變后， p12蛋白構(gòu)型改變，藥物不蛋白構(gòu)型改變，藥物不能與其結(jié)合而產(chǎn)生耐藥性能與其結(jié)合而產(chǎn)生耐藥性 2、質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性 幾乎所有致病菌均有幾乎所有致病菌均有耐藥性質(zhì)粒，耐藥性質(zhì)粒，可通過(guò)接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化可通過(guò)接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化的方式傳的方式傳 遞，環(huán)境中的抗生素遞，環(huán)境中的抗生素可促進(jìn)質(zhì)粒的擴(kuò)散及耐可促進(jìn)質(zhì)粒的擴(kuò)散及耐 藥菌的存活。藥菌的存活。 3、轉(zhuǎn)座因

6、子介導(dǎo)的耐藥性轉(zhuǎn)座因子介導(dǎo)的耐藥性 IS不帶有性狀基因，只編碼轉(zhuǎn)座酶不帶有性狀基因，只編碼轉(zhuǎn)座酶 Tn帶有耐藥基因和轉(zhuǎn)座基因，可轉(zhuǎn)移細(xì)菌的耐藥性帶有耐藥基因和轉(zhuǎn)座基因，可轉(zhuǎn)移細(xì)菌的耐藥性（二）獲得耐藥性：（二）獲得耐藥性：整理課件1、細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶、細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶 內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶2、抗菌藥物作用靶位改變、抗菌藥物作用靶位改變3、改變細(xì)菌細(xì)胞壁的通透性、改變細(xì)菌細(xì)胞壁的通透性4、主動(dòng)外排作用、主動(dòng)外排作用5、形成細(xì)菌生物被膜、形成細(xì)菌生物被膜細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥機(jī)制細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥機(jī)制整理課件1、-內(nèi)酰胺酶（內(nèi)酰胺酶（ - lactamase） 由細(xì)菌染色體或質(zhì)粒編碼，革蘭

7、陽(yáng)性菌為胞外酶，由細(xì)菌染色體或質(zhì)粒編碼，革蘭陽(yáng)性菌為胞外酶，革蘭陰性菌則位于漿內(nèi)，可革蘭陰性菌則位于漿內(nèi)，可破壞青霉素和頭孢菌破壞青霉素和頭孢菌素類(lèi)結(jié)構(gòu)中的素類(lèi)結(jié)構(gòu)中的-內(nèi)酰胺環(huán)，使其失去抗菌活性。內(nèi)酰胺環(huán)，使其失去抗菌活性。目前發(fā)現(xiàn)的已有目前發(fā)現(xiàn)的已有190多種，依其作用的特異性及敏多種，依其作用的特異性及敏感性分為四類(lèi)，感性分為四類(lèi)，A、B型多見(jiàn)，型多見(jiàn)，C、D型少見(jiàn)型少見(jiàn)（p131 表表9-2）。鈍化酶（鈍化酶（modified enzyme）的產(chǎn)生）的產(chǎn)生整理課件內(nèi)酰胺酶的分類(lèi)內(nèi)酰胺酶的分類(lèi)l A類(lèi)酶（類(lèi)酶（Bush 2類(lèi)的大多數(shù)）類(lèi)的大多數(shù)）青霉素酶（青霉素酶（2a）、經(jīng)典廣譜酶（）

8、、經(jīng)典廣譜酶（2b） ESBLs(2be)、 2br 耐酶抑制劑廣譜酶耐酶抑制劑廣譜酶(IRTs) 碳青霉烯酶（碳青霉烯酶（2f）l B類(lèi)酶（類(lèi)酶（Bush 3類(lèi)）類(lèi)）金屬酶金屬酶l C類(lèi)酶（類(lèi)酶（Bush 類(lèi)）類(lèi)）AmpC酶酶 D類(lèi)酶（類(lèi)酶（Bush 2d） 鄰氯西林酶、青霉素酶鄰氯西林酶、青霉素酶整理課件2、氨基糖甙類(lèi)鈍化酶（、氨基糖甙類(lèi)鈍化酶（aminoglycoside- modified enzymes） 可通過(guò)羧基磷酸化或羧基腺苷?；顾幬锝Y(jié)可通過(guò)羧基磷酸化或羧基腺苷?；顾幬锝Y(jié)構(gòu)改變，失去抗菌作用。依機(jī)理不同分為構(gòu)改變，失去抗菌作用。依機(jī)理不同分為22種。種。 一種抗生素可被

9、多種鈍化酶所作用，同一種酶一種抗生素可被多種鈍化酶所作用，同一種酶又可作用于幾種結(jié)構(gòu)相似的藥物。又可作用于幾種結(jié)構(gòu)相似的藥物。由于氨基糖由于氨基糖甙類(lèi)抗生素結(jié)構(gòu)相似，常有交叉耐藥現(xiàn)象。甙類(lèi)抗生素結(jié)構(gòu)相似，常有交叉耐藥現(xiàn)象。鈍化酶（鈍化酶（modified enzyme）的產(chǎn)生）的產(chǎn)生整理課件3、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶（、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶（chloramphenicol acetyl transferase） 由質(zhì)粒編碼，使氯霉素乙?；セ钚杂少|(zhì)粒編碼，使氯霉素乙酰化而失去活性。 以以已酰輔酶已酰輔酶A為輔酶，可使氨基糖苷類(lèi)藥物為輔酶，可使氨基糖苷類(lèi)藥物 如鏈霉素、卡如鏈霉素、卡那霉素等已?；?/p>

10、全失活。那霉素等已酰化而完全失活。4、甲基化酶、甲基化酶 金葡菌質(zhì)?？删幋a一種金葡菌質(zhì)粒可編碼一種甲基化酶甲基化酶，使，使50S亞基中的亞基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化，從而上的嘌呤甲基化，從而對(duì)紅霉素耐對(duì)紅霉素耐藥藥。鈍化酶（鈍化酶（modified enzyme）的產(chǎn)生）的產(chǎn)生整理課件藥物作用靶位的改變藥物作用靶位的改變 如紅霉素的靶位是核糖體上如紅霉素的靶位是核糖體上50S亞基的亞基的L4和和L12蛋蛋白，當(dāng)染色體上的白，當(dāng)染色體上的ery基因突變時(shí)，可使該蛋白改變，基因突變時(shí)，可使該蛋白改變，紅霉素失去靶位而耐藥等紅霉素失去靶位而耐藥等。整理課件 革蘭陰性菌細(xì)胞壁外膜屏障作用是由一類(lèi)革蘭陰性菌細(xì)胞壁外膜屏障作用是由一類(lèi) 孔蛋白（孔蛋白（porin）所決定的。大腸桿菌有兩個(gè)主要的孔蛋白，所決定的。大腸桿菌有兩個(gè)主要的孔蛋白，Omp