YZ-303-BG尿多酸肽溶液工藝驗(yàn)證報(bào)告

1、 尿多酸肽溶液工藝驗(yàn)證報(bào)告VALIDATION文件編號(hào)：YZ-303-BG 題 目尿多酸肽溶液工藝驗(yàn)證報(bào)告文件編號(hào)YZ-303-BG版本號(hào)01起 草 人審核人批準(zhǔn)人起草日期審核日期批準(zhǔn)日期生效日期年 月 日共 8 頁(yè)第 1 頁(yè)責(zé)任單位：制一課、品管部責(zé)任人：制一課有關(guān)人員、品管部檢驗(yàn)人員驗(yàn)證小組成員責(zé)任與分工一覽表：部 門姓 名人員會(huì)簽職 責(zé)生產(chǎn)部審核驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告,組織實(shí)施驗(yàn)證制一課起草驗(yàn)證方案、編制驗(yàn)證報(bào)告、實(shí)施驗(yàn)證品保部審核驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告品管部審核檢驗(yàn)結(jié)果品管課檢驗(yàn)、記錄、復(fù)核總經(jīng)理（或其授權(quán)人）批準(zhǔn)驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告題 目尿多酸肽溶液工藝驗(yàn)證報(bào)告文件編號(hào)YZ-303-BG版本號(hào)

2、01生效日期年 月 日共 8 頁(yè)第 2 頁(yè)目 錄 1、 概述2、 相關(guān)文件3、 驗(yàn)證方法4、 驗(yàn)證結(jié)果分析與評(píng)價(jià)5、 驗(yàn)證批準(zhǔn)6、 驗(yàn)證記錄題 目尿多酸肽溶液工藝驗(yàn)證報(bào)告文件編號(hào)YZ-303-BG版本號(hào)01生效日期年 月 日共 8 頁(yè)第3頁(yè)1.概述1.1本次驗(yàn)證是在三期臨床研究結(jié)束、新藥證書已經(jīng)取得、四期臨床研究將要開(kāi)始之際，是依據(jù)尿多酸肽溶液工藝驗(yàn)證方案YZ-303進(jìn)行的。本次工藝驗(yàn)證進(jìn)行之前，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備（提取液滅活罐、減壓真空干燥機(jī)）的驗(yàn)證及其清潔驗(yàn)證工作已經(jīng)完畢，溶液的潔凈過(guò)濾間也已經(jīng)驗(yàn)證完畢。1.2本次驗(yàn)證依據(jù)下述文件進(jìn)行生產(chǎn)和檢驗(yàn)產(chǎn)品尿多酸肽溶液250-350mg/ml生產(chǎn)指令尿多

3、酸肽溶液生產(chǎn)指令JL：SC-010-01工藝規(guī)程尿多酸肽溶液生產(chǎn)工藝規(guī)程GY-02質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尿多酸肽溶液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)ZB-B-0011.3驗(yàn)證目標(biāo)檢查和確認(rèn)制一課原料車間改造后，在新的設(shè)備條件和生產(chǎn)環(huán)境下按照尿多酸肽溶液生產(chǎn)工藝規(guī)程GY-02能夠生產(chǎn)出符合尿多酸肽溶液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)ZB-B-001的產(chǎn)品。對(duì)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素作出評(píng)估，以確保在正常的生產(chǎn)條件下能夠穩(wěn)定生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。1.4方案概要本次驗(yàn)證是在原料車間的關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備（提取液滅活罐、真空干燥機(jī)）、以及潔凈過(guò)濾間驗(yàn)證完畢的基礎(chǔ)上進(jìn)行，生產(chǎn)操作人員需嚴(yán)格按照既定的尿多酸肽溶液生產(chǎn)工藝規(guī)程GY-02及相關(guān)操作規(guī)程操作生產(chǎn)，工程設(shè)備部確保

4、及時(shí)提供水、電、汽等其他公用配套服務(wù)，品保部需嚴(yán)格監(jiān)控生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)，品管部及時(shí)出具檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和檢驗(yàn)報(bào)告，并對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量作出及時(shí)客觀的評(píng)價(jià)。題 目尿多酸肽溶液工藝驗(yàn)證報(bào)告文件編號(hào)YZ-303-BG版本號(hào)01生效日期年 月 日共 8 頁(yè)第 4 頁(yè)2.相關(guān)文件2.1驗(yàn)證文件文件編號(hào)文件題目YZ-303尿多酸肽溶液工藝驗(yàn)證方案YZ-113提取液滅活罐驗(yàn)證方案YZ-113-BG提取液滅活罐驗(yàn)證報(bào)告YZ-114減壓真空干燥機(jī)驗(yàn)證方案YZ-114-BG減壓真空干燥機(jī)驗(yàn)證報(bào)告YZ-208減壓真空干燥機(jī)清洗效果驗(yàn)證方案YZ-208-BG減壓真空干燥機(jī)清洗效果驗(yàn)證報(bào)告YZ-210提取液滅活罐清洗效果驗(yàn)證方案YZ-210-

5、BG提取液滅活罐清洗效果驗(yàn)證報(bào)告YZ-005制一課空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證方案YZ-005-BG制一課空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告2.2操作規(guī)程文件SOP-SC-101原料車間人員進(jìn)入工作區(qū)操作規(guī)程SOP-SC-102提取崗位操作程序SOP-SC-103濃縮崗位操作程序SOP-SC-104尿多酸肽溶液過(guò)濾崗位操作程序SOP-SC-105稱量、送檢、入庫(kù)操作程序SOP-SC-106提取液病毒滅活操作程序SOP-SC-107吸咐劑處理操作程序SOP-SC-108真空干燥機(jī)使用、保養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序SOP-SC-109PHS-3C pH計(jì)使用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程題 目尿多酸肽溶液工藝驗(yàn)證報(bào)告文件編號(hào)YZ-303-BG版本號(hào)0

6、1生效日期年 月 日共 8 頁(yè)第 5 頁(yè)續(xù)上表SOP-SC-110水冷式冷凍機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作程序SOP-SC-111酸化尿超濾崗位操作程序SOP-SC-113酸堿溶液配制標(biāo)準(zhǔn)操作程序SOP-SC-114前處理崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-SC-115提取液滅活罐的使用、保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序SOP-SC-116水環(huán)式真空泵系統(tǒng)的使用、保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序SOP-SC-1171#、2#熱水循環(huán)系統(tǒng)的使用、保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序SOP-SC-118提取液酒精濃度及pH值調(diào)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序SOP-SC-119容器具清洗、消毒及存放操作規(guī)程SOP-SC-120車間環(huán)境的消毒操作程序SOP-SC-122酸化尿容器、管路的清洗消毒程

7、序SOP-SC-123原料車間物料進(jìn)入工作區(qū)的操作程序SOP-SC-124制一課清場(chǎng)操作程序SOP-SC-125制一課交接班程序3.驗(yàn)證方法首先確認(rèn)原料車間的關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)環(huán)境已經(jīng)驗(yàn)證完畢后，再進(jìn)行本次尿多酸肽溶液的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。3.1設(shè)備驗(yàn)證l 提取液滅活罐驗(yàn)證制一課于2004年6月15日對(duì)提取液滅活罐驗(yàn)證完畢，確認(rèn)了其安裝、運(yùn)行、性能能夠滿足工藝規(guī)程之滅活工藝要求。l 減壓真空干燥機(jī)驗(yàn)證制一課于2004年6月12日對(duì)減壓真空干燥機(jī)驗(yàn)證完畢，確認(rèn)了其安裝、運(yùn)行、性能能夠滿足工藝規(guī)程之減壓濃縮工藝要求。3.2清潔驗(yàn)證l 減壓真空干燥機(jī)清洗效果驗(yàn)證題 目尿多酸肽溶液工藝驗(yàn)證報(bào)告文件編號(hào)YZ-

8、303-BG版本號(hào)01生效日期年 月 日共 8 頁(yè)第 6 頁(yè)制一課于2004年6月16日對(duì)減壓真空干燥機(jī)清洗效果驗(yàn)證完畢，確認(rèn)了其清洗效果能夠滿足生產(chǎn)的清潔要求。l 提取液滅活罐清洗效果驗(yàn)證制一課于2004年6月15日對(duì)提取液滅活罐清洗效果驗(yàn)證完畢，確認(rèn)了其清洗效果能夠滿足生產(chǎn)的清潔要求。3.3空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證l 制一課空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證品保部于2004年9月2日對(duì)制一課潔凈過(guò)濾操作間及其空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證完畢，確認(rèn)其符合設(shè)計(jì)及生產(chǎn)要求，能夠提供良好的工作和操作環(huán)境。3.4生產(chǎn)驗(yàn)證上述設(shè)備驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證及空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證等各項(xiàng)驗(yàn)證工作完成并符合規(guī)定后，依據(jù)生產(chǎn)指令，生產(chǎn)部、品保部、品管部及工程設(shè)備

9、部等部門密切配合，按照尿多酸肽溶液生產(chǎn)工藝規(guī)程GY-02組織生產(chǎn)、檢驗(yàn)，制一課于2004年9月8日、9月9日、9月10日連續(xù)生產(chǎn)了三批作為生產(chǎn)驗(yàn)證，品管部按ZB-B-001尿多酸肽溶液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)逐項(xiàng)全面檢驗(yàn)生產(chǎn)的尿多酸肽溶液的質(zhì)量，檢查各個(gè)項(xiàng)目是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。4. 驗(yàn)證結(jié)果分析與評(píng)價(jià)依據(jù)驗(yàn)證結(jié)果，評(píng)價(jià)制一課生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和可靠性，評(píng)價(jià)制一課的生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、管理文件等是否滿足GMP管理要求。4.1生產(chǎn)環(huán)境：制一課原料車間的外圍環(huán)境已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了完全無(wú)露土，符合標(biāo)準(zhǔn)的硬質(zhì)水泥路面基本滿足了批量生產(chǎn)運(yùn)輸酸化尿的要求，能夠保證貨物運(yùn)輸暢通無(wú)礙；車間周圍的露土已經(jīng)全部種草綠化，基本滿足了制藥廠房對(duì)環(huán)

10、境的要求，也符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）對(duì)制藥廠房生產(chǎn)環(huán)境的要求。稍有欠缺的是樹(shù)木的落葉會(huì)對(duì)保持環(huán)境美觀產(chǎn)生不利影響，同時(shí)也招來(lái)較多的飛鳥(niǎo)筑巢安家。4.2車間廠房及設(shè)備布局生產(chǎn)驗(yàn)證的實(shí)踐表明，經(jīng)改造后的制一課原料車間，其廠房?jī)?nèi)部狀況及設(shè)備布局已較先前有了非常大的改善，車間內(nèi)的墻面、地面及吊頂已經(jīng)不會(huì)對(duì)生產(chǎn)造成太大的不利影響，題 目尿多酸肽溶液工藝驗(yàn)證報(bào)告文件編號(hào)YZ-303-BG版本號(hào)01生效日期年 月 日共 8 頁(yè)第7 頁(yè)調(diào)整后的設(shè)備布局及配套設(shè)施（如真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、冷水系統(tǒng)及酒精回收系統(tǒng)等）完全能夠滿足批量生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量的要求，尤其是新建的經(jīng)驗(yàn)證符合標(biāo)準(zhǔn)的10萬(wàn)級(jí)潔凈過(guò)濾間進(jìn)一步

11、保證了尿多酸肽溶液的質(zhì)量不受外圍環(huán)境的影響。驗(yàn)證生產(chǎn)實(shí)踐表明，依據(jù)生產(chǎn)工藝流程將車間內(nèi)部按功能區(qū)分隔，可避免各生產(chǎn)工序的相互干擾和不利影響，有利于保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一和穩(wěn)定。4.3設(shè)備生產(chǎn)能力040904批的日處理酸化尿量為5.75噸，040905批的日處理酸化尿量為6.20噸，040906批的日處理酸化尿量為5.60噸。受尿源量的限制，三批次的生產(chǎn)量均沒(méi)有達(dá)到日處理10噸酸化尿的設(shè)計(jì)生產(chǎn)負(fù)荷。三批次生產(chǎn)各主要生產(chǎn)工序的操作時(shí)間列于下表：生產(chǎn)日期生產(chǎn)批號(hào)酸化尿量，噸前處理過(guò)濾時(shí)間，H超濾時(shí)間，H提取時(shí)間，H濃縮干燥時(shí)間，H溶液過(guò)濾時(shí)間，H04.09.080409045.754h06min.11h

12、06min.12h55min8h10min.1h04.09.090409056.203h48min.11h24min.13h44min10h30min.2h20min.04.09.100409065.602h20min.11h30min.14h9h2h注：濃縮干燥時(shí)間指單臺(tái)設(shè)備的操作時(shí)間。從上列操作時(shí)間可看出，超濾和提取是制約生產(chǎn)量的關(guān)鍵工序，但即使考慮到超濾機(jī)清洗等輔助時(shí)間，達(dá)到日處理10噸酸化尿的生產(chǎn)規(guī)模是不應(yīng)該有太大問(wèn)題的。4.4產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性三批次尿多酸肽溶液主要成分含量測(cè)定列于下表：生產(chǎn)批號(hào)馬尿酸，應(yīng)18.0mg/ml苯乙酰谷氨酰胺，應(yīng)18.0mg/ml5-羥基吲哚乙酸，應(yīng)0.6m

13、g/ml4-羥基苯乙酸，應(yīng)3.0mg/ml多肽，應(yīng)3.0mg/ml活性，IC50，不得過(guò)2.0 mg/ml04090424.932.11.14.911.80.904090527.533.51.46.217.50.804090627.432.60.84.414.40.9測(cè)定數(shù)據(jù)表明，三批次驗(yàn)證生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量是相對(duì)穩(wěn)定的，并都符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證結(jié)果題 目尿多酸肽溶液工藝驗(yàn)證報(bào)告文件編號(hào)YZ-303-BG版本號(hào)01生效日期年 月 日共 8 頁(yè)第8 頁(yè)證明，生產(chǎn)車間、生產(chǎn)設(shè)備及輔助設(shè)備、生產(chǎn)操作能夠確保生產(chǎn)質(zhì)量的穩(wěn)定性及符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4.5管理文件驗(yàn)證生產(chǎn)證明，現(xiàn)行GMP管理文件基本能夠滿足控制生產(chǎn)質(zhì)量的要求，各種操作規(guī)程及操作記錄基本全面，原始生產(chǎn)記錄可以追溯。驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程也發(fā)現(xiàn)，有些操作記錄（如批生產(chǎn)記錄）的格式內(nèi)容需要進(jìn)一步調(diào)整完善，需要做適當(dāng)修改才能更加便于記錄，才能更