藥劑學(xué)整理筆記復(fù)習(xí)重點(diǎn)

1、藥劑學(xué)學(xué)習(xí)方向： 劑型分類；質(zhì)量要求；輔料、基質(zhì)的分類、特點(diǎn)、性狀、要求；制備方法；質(zhì)量評(píng)價(jià)主線：概念、特點(diǎn)、材料、制法、質(zhì)量要求、影響因素重點(diǎn)：液體藥劑、片劑、注射劑 ； 劑型或制劑的概念或特點(diǎn)材料（附加劑，輔料，基質(zhì)）名稱：片劑中輔料的名稱、縮寫詞（PVP，PEG，CAP）、性能；用途；1. 關(guān)于制藥機(jī)械：機(jī)理，適用范圍，成品特點(diǎn)是重點(diǎn)，壓片機(jī)。2. 關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：成熟劑型質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)重點(diǎn)；記憶分層次記憶：項(xiàng)目+標(biāo)準(zhǔn)；記憶特殊檢查項(xiàng)目。3. 關(guān)于計(jì)算公式：（兩類公式：因素分析型公式，計(jì)算型公式，記憶型公式）計(jì)算題：HLB值（表面活性劑），冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法（輸液：滲透壓的調(diào)節(jié)與計(jì)算），置換價(jià)（栓劑

2、），有效期（藥物制劑穩(wěn)定性：有效期：t0.9=0.1054/k），半衰期（t1/2=0.693/k），表觀分布容積（藥物動(dòng)力學(xué)），清除率（第十八章 藥動(dòng)學(xué)）等。4. 關(guān)于新劑型與新技術(shù)：機(jī)理、材料是重點(diǎn)；質(zhì)量檢查了解第一章 緒論一、概念：藥劑學(xué)：是研究藥物的處方設(shè)計(jì)、基本理論、制備工藝、質(zhì)量控制和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué)。原料藥名+劑型 = 制劑制劑：劑型中的任何一個(gè)具體品種。劑型： 藥物的臨床給藥形式，適用于診斷、治療、預(yù)防，與一定的給藥途徑相適應(yīng)。藥物制劑的特點(diǎn)：處方成熟、工藝規(guī)范、制劑穩(wěn)定、療效確切、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可行。PS即：處方設(shè)計(jì)要成熟、制備工藝要規(guī)范、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要可行且制劑要穩(wěn)定，以達(dá)到

3、確切療效。二、藥劑學(xué)的分支學(xué)科： 物理藥學(xué)：是應(yīng)用物理化學(xué)的基本原理和手段研究藥劑學(xué)中各種劑型性質(zhì)的科學(xué)。 生物藥劑學(xué)：研究藥物、劑型和生理因素與藥效間的科學(xué)。 藥物動(dòng)力學(xué)：研究藥物吸收、分布、代謝與排泄的經(jīng)時(shí)過程。三、藥物劑型：適合于患者需要的給藥方式。 重要性：1、劑型可改變藥物的作用性質(zhì) （硫酸鎂口服瀉下，注射鎮(zhèn)靜） 2、劑型能調(diào)節(jié)藥物的作用速度（注射與口服、緩釋、控釋） 3、改變劑型可降低或消除藥物的毒副作用 （緩釋、控釋） 4、某些劑型有靶向作用 （脂質(zhì)體對(duì)肝臟脾臟的靶向作用） 5、劑型可直接影響藥效（生物利用度差異）四、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)藥典，至今10版，2015年版分四部，第四部收

4、載通則和藥用輔料。將附錄更名為通則，通則包括：制劑通則、檢定方法、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、試劑、指導(dǎo)原則。五、凡例中常用詞涼：20；冷：2-10；暗：避光第二章 藥物制劑的基礎(chǔ)理論第一節(jié) 藥物溶解度和溶解速度一、影響溶解度因素： 1、藥物的極性和晶格引力 (相似相溶) 2、溶劑的極性 （溶劑化、氫鍵締合） 3、溫度（T，D擴(kuò)散系數(shù)） 4、藥物的晶形 （溶解度：穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型） 5、粒子大小 （粒徑S）粒徑越小越好。 增加了藥物與溶出介質(zhì)接觸的表面積S。6、加入第三種物質(zhì)二、增加藥物溶解度的方法：1、 制成可溶性鹽（如難溶性弱酸或堿制成鹽可增加藥物溶解度。）2、 引入親水基團(tuán)1烴基：藥物分子中引入烴基，可改變

5、溶解度、離解度、分配系數(shù)，還可增加位阻，從而增加穩(wěn)定性。2鹵素：鹵索是很強(qiáng)的吸電子基，可影響分子間的電荷分布和脂溶性及藥物作用時(shí)間。3羥基和巰基：引入羥基可增強(qiáng)與受體的結(jié)合力，增加水溶性，改變生物活性。4醚和硫醚：醚類化合物由于醚中的氧原子有孤對(duì)電子，能吸引質(zhì)子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物在脂-水交界處定向排布，易于通過生物膜。5磺酸、羧酸、酯：磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過生物膜，導(dǎo)致生物活性減弱，毒性降低。羧酸成鹽可增加水溶性。羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。6酰胺：在構(gòu)成受體或酶的蛋白質(zhì)和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺鍵，因此酰胺類藥物易與生物大分子形成氫

6、鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力。 3、加入助溶劑：形成可溶性絡(luò)合物 助溶機(jī)理：藥助溶劑復(fù)鹽或絡(luò)合物（溶解度大且不穩(wěn)定）釋放藥物。例如難溶于水的碘（1：2950）可用碘化鉀作助溶劑，與之形成絡(luò)合物（I2+KI=KI3）使碘在水中的濃度達(dá)5%；咖啡因在水中的溶解度為1：50，若用苯甲酸鈉助溶，形成分子復(fù)合物苯甲酸鈉咖啡因，溶解度增大到1：1.2。常用的助溶劑：一類是無機(jī)化合物如碘化鉀、氯化鈉等；一類是某些有機(jī)酸及其鈉鹽如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等。4、 使用混合溶劑：潛溶劑(與水分子形成氫鍵) 增加難溶性藥物的溶解度潛溶劑：混合溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度比在各單純的溶劑中溶解度出現(xiàn)極大值，

7、這種現(xiàn)象稱為潛溶，這種溶劑稱為潛溶劑。常用于組成潛溶劑的有：乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇300或400與水等。5、 加入增溶劑：表面活性劑：（在水中加入表面活性劑，可增加難溶性藥物溶解度，這種現(xiàn)象稱為增溶，加入的表面活性劑為增溶劑。）增溶劑種類： C鏈長(zhǎng)、分子量小增溶好；先加增溶劑后加水，易平衡。(1)同系物C鏈長(zhǎng)，增溶大 ；(2)分子量大，增溶小 (3)加入順序：藥+增溶劑加水形成溶液，易達(dá)到增溶平衡 藥+水藥物溶液+增溶劑不易平衡(4)用量、配比：比例不當(dāng)“起濁”，增溶劑的用量應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)來確定。第二節(jié) 流變學(xué)簡(jiǎn)介流變學(xué)：研究物體變形和流動(dòng)的科技交流科學(xué)。牛頓液體：一般為低分子的純液體或稀溶

8、液，在一定溫度下，牛頓液體的粘度是一個(gè)常數(shù)，它只是溫度的函數(shù)，粘度隨溫度升高而減少。非牛頓液體：1、塑性流動(dòng)：有致流值 2、假塑性流動(dòng)：無致流值 3、脹性流動(dòng)：曲線通過原點(diǎn) 4、觸變流動(dòng)：觸變性，有滯后現(xiàn)象第三節(jié) 粉體學(xué) 一、 粉體學(xué)：研究具有各種形狀的粒子集合體的性質(zhì)的科學(xué)。PS：粉體學(xué)（mlcromeritics）是研究固體粒子集合體（稱為粉體）的表面性質(zhì)、力學(xué)性質(zhì)、電學(xué)性質(zhì)等內(nèi)容的應(yīng)用科學(xué)。由于在散劑、顆粒劑、片劑和膠囊劑等固體制劑的生產(chǎn)中需要對(duì)原輔料進(jìn)行粉碎、混合等處理，以改善粉體性質(zhì)，使之滿足工藝操作和制劑加工的要求，所以粉體的各方面性質(zhì)在固體制劑中占有較為重要的地位。l 粉體的基本

9、性質(zhì)：粒子的大小、粒度分布與形狀、粉體的比表面積、密度、孔隙率、流動(dòng)性、濕潤(rùn)性等。粒子的大小影響溶解性、可壓性、密度、流動(dòng)性影響藥物的溶出吸收二、粒子徑測(cè)定方法：1、光學(xué)顯微鏡法（定方向徑） 2、篩分法（篩分徑） 3、庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法（體積等價(jià)徑） 4、沉降法（有效徑） 5、比表面積法粒子徑表示方法：幾何學(xué)粒子徑、篩分徑、有效徑、表面積等價(jià)徑（氣體吸附法）。定方向徑：即在顯微鏡下按同一方向測(cè)得的粒子徑。光學(xué)顯微鏡可以測(cè)定0.5100m級(jí)粒徑，一般需測(cè)定200500個(gè)粒子。等價(jià)徑：即粒子的外接圓的直徑。體積等價(jià)徑：即與粒子的體積相同球體的直徑，可用庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器測(cè)得。本法可以用于測(cè)定混懸劑、乳劑、脂質(zhì)

10、體、粉末藥物等的粒徑分布。有效徑：即根據(jù)沉降公式（Stocks方程）計(jì)算所得的直徑，因此又稱Stocks徑。適用于100m以下的粒徑的測(cè)定。篩分徑：即用篩分法測(cè)得的直徑，一般用粗細(xì)篩孔直徑的算術(shù)或幾何平均值來表示。常用測(cè)定范圍在45m以上，50m-10mm。PS:中國(guó)藥典定義適合于最粗粉 到極細(xì)粉的一至九號(hào)9個(gè)藥篩，相當(dāng)于10-200目工業(yè)用篩。三、比表面積的測(cè)定：1、吸附法(BET法) 2、透過法 3、折射法l 直接測(cè)定粉體比表面積的常用方法有氣體吸附法。l 孔隙率是粉體中總空隙所占有的比率。測(cè)定方法有：壓汞法、氣體吸附法等。l 粉體的密度：密度=質(zhì)量M/體積V真密度（不包括V內(nèi)和V間）；粒

11、密度（包括V內(nèi)不包括V間）；松密度/堆密度（包括V內(nèi)和V間）-V內(nèi)：粉粒自身孔隙；V間：粒子間孔隙四、粉體的流動(dòng)性：與粉體流動(dòng)性有關(guān)的參數(shù)有休止角、流出速度和壓縮度等。1、 休止角：越小流動(dòng)性越好，陰非 吐溫206040804、 表面活性劑的刺激性：十二烷基硫酸鈉產(chǎn)生損害，吐溫類小。五、表面活性劑應(yīng)用：增溶、乳化劑、潤(rùn)濕劑、助懸劑、起泡劑和消泡劑、去污劑、消毒劑或殺菌劑。陰：溶血作用和刺激性較強(qiáng)，只外用-（肥皂硬酯酸、油酸、月桂酸鹽、硫酸SDS/SLS、磺酸）陽(yáng)：毒性大，只消毒殺菌-(季銨化合物 新潔爾滅)兩：卵磷脂是靜脈注射劑中最常用的。-(卵磷脂、氨基酸型和甜菜堿型)非：毒性較小，可用作口

12、服。Poloxamer188（泊洛沙姆）毒性較低，可供靜脈注射用；吐溫80溶血作用雖小，但也只用于肌肉注射。計(jì)算題：非離子表面活性劑的HLB值有加合性HLB=（HLBAWA + HLBBWB）/（WA+WB）-W：為表面活性劑用量PS：（四）表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)1.表面活性劑可增加細(xì)胞膜的通透性，促進(jìn)藥物吸收2.離子型表面活性劑可能破壞蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)中鹽鍵、氫鍵、疏水鍵使蛋白變性3.毒性順序：陽(yáng)離子型陰離子型非離子型。Polaxamer188毒性最低可靜脈用4.溶血作用順序是：聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯烷芳基醚聚氧乙烯脂肪酸酯吐溫類。吐溫類溶血作用的順序?yàn)椋和聹?0吐溫60吐溫40吐溫80。（同

13、毒性）吐溫類用作：增溶劑、乳化劑、分散劑和潤(rùn)濕劑5.刺激性：非離子型對(duì)皮膚與黏膜的刺激性小。第五節(jié) 藥用高分子一、高分子的結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)：重復(fù)單元；鏈結(jié)構(gòu)、聚集態(tài)結(jié)構(gòu)。二、高分子的應(yīng)用性能： 1、相對(duì)分子質(zhì)量大 2、溶脹與溶解(無限溶脹) 3、溶膠和凝膠：凝膠：觸變性、彈性、粘性 4、玻璃化轉(zhuǎn)變：玻璃態(tài)與高彈態(tài)之間的轉(zhuǎn)變，玻璃化溫度Tg：發(fā)生該轉(zhuǎn)變的溫度。5、粘流溫度：粘流態(tài)：近似于液體的狀態(tài) ，通常是材料的加工狀態(tài)。 粘流溫度：這一溫度的轉(zhuǎn)變，是熱溶材料的最低加工溫度。三、常用高分子材料： (一)、淀粉類：水中分散、崩解劑1、淀粉：不溶水，水中分散，6070溶脹，作稀釋劑、粘合劑、崩解劑。

14、2、預(yù)膠化淀粉：水中分散，溶脹，片劑、膠囊劑的填充劑、崩解劑。 3、羧甲基淀粉鈉CMSNa ，水中分散，溶脹，體積增加300倍。作崩解劑 (二)、纖維素及其衍生物：1、 微晶纖維素MCC：白色多孔易流動(dòng)，吸2-3倍水而膨脹。片劑優(yōu)良的輔料，填充劑、崩解劑、干燥粘合劑，吸收劑2、纖維素酯類衍生物：醋酸纖維素CA：作緩釋劑包衣材料或混合壓片作阻滯劑。不溶解不溶脹 醋酸纖維素酞酸酯CAP：鄰苯二甲酸醋酸纖維素，腸溶包衣材料。3、纖維素醚類衍生物： 羧甲基纖維素鈉CMC-Na ：易溶水，作粘合劑，增稠，助懸，片劑的崩解劑。 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉CC-Na ：易溶水，良好的流動(dòng)性和吸水溶脹性，作片劑崩解劑

15、。 甲基纖維素鈉MC ：良好水溶性，冷水中溶脹并溶解，作粘合劑，助懸劑和增稠劑。 羥丙基纖維素HPC：一般用L-HPC，水中不溶，吸水溶脹，優(yōu)良片劑崩解。 羥丙甲纖維素HPMC：冷水中易溶，低粘度：粘合劑、助懸。高粘度：骨架片填充及阻滯劑 乙基纖維素EC：不溶水，緩釋劑的包衣及阻滯劑。4、纖維素醚的酯衍生物：羥丙甲纖維素酞酸HPMCP，醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯HPMCAS：腸溶包衣材料。 (三)、其他天然高分子材料：1、 明膠：酸法A型，堿法B型 冷水中溶脹，40加快溶脹及溶解。作片劑粘合劑，包衣片隔離衣，與甘油制成的凝膠作栓劑水溶性基質(zhì)。2、 殼多糖及脫乙酰殼多糖：作緩釋劑的阻滯劑 ，脫乙酰

16、殼多糖可制成控釋藥膜。 (四)、丙烯酸類高分子：1、 卡波末：水中分散，低濃度增粘、助懸，凝膠是軟膏劑基質(zhì)，緩釋劑的阻滯劑。2、 丙烯酸樹脂：包衣材料，阻滯劑，藥膜材料。 (五)、乙烯類高分子：1、 聚乙烯醇PVA：水溶性好，水溶性膜材，增粘、輔助乳化、潤(rùn)濕等。2、 聚維酮為PVP：溶水和乙醇，醇液作片劑粘合劑，適對(duì)水和熱敏感的藥物。交聯(lián)聚維酮CPVP：水中溶脹，優(yōu)良崩解劑。3、 乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA：水不溶，控釋制劑膜材。 (六)、其他合成高分子材料：1、 聚乙二醇PEG：溶水和大多極性溶劑，600以下液態(tài)作注射劑的溶劑，半固體作軟膏劑、栓劑等基質(zhì)，作片劑增塑劑、致孔劑、打光劑、粘合劑

17、、潤(rùn)滑劑等。2、 聚乳酸PLA：可降解的埋植劑材料。第六節(jié)藥物制劑的穩(wěn)定性一、概述： 藥物制劑穩(wěn)定性：是指藥物制劑從制備到使用期間保持穩(wěn)定的程度。l 質(zhì)量發(fā)生變化的速度和程度，是評(píng)價(jià)藥物質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。l 藥物制劑穩(wěn)定性研究的意義在于：1.保證藥品質(zhì)量，作到安全、有效、穩(wěn)定2.用于指導(dǎo)新藥及其劑型的研制開發(fā)3.減少損失，創(chuàng)造經(jīng)濟(jì)效益l 制劑藥物半衰期與有效期一級(jí)降解：有效期：t0.9=0.1054/k 半衰期：t1/2=0.693/k二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑：水解和氧化1.水解反應(yīng)1）酯類（含內(nèi)酯） 2）酰胺（含內(nèi)酰胺）易水解。（記憶典型藥物）3）水解反應(yīng)規(guī)律：符合一級(jí)反應(yīng)規(guī)律(一級(jí)反

18、應(yīng)速度與反應(yīng)藥物的濃度成正比。)PS:零級(jí)反應(yīng)速度與反應(yīng)藥物的濃度無關(guān)。 2.氧化反應(yīng) 發(fā)生氧化反應(yīng)的藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)含酚羥基(-OH)、烯醇基(C=C-OH)、芳胺基等化合物 1）酚類 ；2）烯醇類（記憶典型藥物）3）反應(yīng)規(guī)律:一般為自氧化反應(yīng)（鏈反應(yīng)過程），影響因素較多，如：光、氧、金屬離子等。三、影響因素及穩(wěn)定化方法：(一)、制劑因素(處方因素) ： 1、PH值（水解：受H+或OH-催化；氧化：?jiǎn)岱仍趐H=4穩(wěn)定；VC注射液在pH=6.06.2穩(wěn)定） 2、廣義酸堿催化：緩沖體系中HPO42-對(duì)青霉素G鉀鹽有催化作用。 3、溶劑的極性 4、離子強(qiáng)度（加入無機(jī)鹽，如電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，加入抗氧劑防止

19、氧化，加入緩沖劑調(diào)節(jié)pH值等） 5、表面活性劑 （膠束對(duì)藥物的穩(wěn)定作用，但吐溫80可使維生素D的穩(wěn)定系性下降） 6、處方中輔料（如硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑對(duì)阿司匹林水解有促進(jìn)作用）(二)、環(huán)境因素： 1、溫度：一般，溫度升高，反應(yīng)速度加快。解決方法：注意控制生產(chǎn)、貯存環(huán)境的溫度及有效期。） 2、濕度和水分（對(duì)固體制劑）：加速水解反應(yīng)、氧化反應(yīng)等的進(jìn)行。解決方法：控制環(huán)境濕度，選擇適當(dāng)包材。 3、光線 ：光可以引發(fā)鏈反應(yīng)（氧化反應(yīng)）。解決方法：生產(chǎn)、包裝、貯存避光。4、空氣中的氧 ：氧的存在加速氧化反應(yīng)的進(jìn)行。 解決方法：處方中加抗氧劑（注意溶液的pH與抗氧劑的選擇及相互溶解性能）、加金屬絡(luò)合劑，生產(chǎn)中通

20、惰性氣體（CO2、N2）。5、金屬離子 ：微量金屬離子的存在對(duì)自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。 解決方法：原輔料的純度、操作中避免使用金屬器具，加入金屬絡(luò)合劑，如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸等。6、包裝材料：不同材料防水透氣等性能不同。塑料的主要問題是：有透氣性、透濕性、吸著性等，不同材料防水透氣等性能不同。 (三)、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法：1、 改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝： (1)、制成固體劑型 (2)、制成微囊或包合物 (3)、采用直接壓片或包衣工藝2、 制成難溶性鹽 3、制成穩(wěn)定的衍生物 4、加入干燥劑及改善包裝四、固體藥物制劑穩(wěn)定性：1、 特點(diǎn)：降解反應(yīng)類型多，物理化學(xué)，速度一般較慢，表里不一，

21、不均勻。2、 藥物晶型與穩(wěn)定的關(guān)系：氨芐青霉素鈉C型最好。3、 固體藥物之間的相互作用：如硬酯酸鎂不作乙酰水楊酸片劑的潤(rùn)滑劑。 （硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑對(duì)阿司匹林水解有促進(jìn)作用）4、 固體藥物的降解中的平衡現(xiàn)象：平衡后溫度與降解速度不用Arrhenius, 用Van t Hoff 方程五、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法： 1、影響因素試驗(yàn) ：適于原料藥考察，一批。 5mm 疏松10mm 高溫、高濕、強(qiáng)光為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。2、加速試驗(yàn)：（一般為40、RH為75%、放置6個(gè)月）溫度、濕度、光原料藥與藥物制劑：三批 。預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性，為申報(bào)臨床研究和申報(bào)生產(chǎn)提供資料。3、長(zhǎng)期試驗(yàn)：（室溫留樣考

22、查，三年）為制定藥物有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑：三批。6個(gè)月數(shù)據(jù)用于新藥申報(bào)臨床研究，12個(gè)月申報(bào)生產(chǎn)。 前三個(gè)主用于新藥申報(bào)。 4、經(jīng)典恒溫法：對(duì)藥物水溶液的預(yù)測(cè)有一定的參考價(jià)值。5、簡(jiǎn)便法：特別對(duì)固體藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)更方便。第三章 藥物制劑新技術(shù)第一節(jié) 包合技術(shù)一、包合技術(shù)：指一種分子被包合嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。主分子、客分子能否穩(wěn)形成及是否穩(wěn)定：取決于主、客分子的立體結(jié)構(gòu)和二者極性。 包合物的穩(wěn)定性：取決于兩組分間的范德化力。 是物理過程，不是化學(xué)過程。PS: 微囊的包合物一、概述包合物：指一種藥物分子被全部或部分包入另一種物質(zhì)的分子腔中形成的獨(dú)特形式的絡(luò)合

23、物。這種包合物由主分子 與客分子組成，主分子一般具有較大空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子容納在內(nèi)，形成分子微囊。包合物根據(jù)主體分子空穴幾何形狀分為管型、籠型、和層狀包合物。包合技術(shù)應(yīng)用：1.提高藥物的穩(wěn)定性；2.增大溶解度； 3.掩蓋不良嗅味，降低藥物刺激性與毒副作用；4.調(diào)節(jié)藥物的釋放度，提高藥物生物利用度；5.液態(tài)藥物粉末化等。二、包合材料：(一)、環(huán)糊精CD：-CD水中溶解度最小，毒性很低。由淀粉衍化而成的一種環(huán)狀低聚糖，常見的有、環(huán)糊精，分別由6、7、8個(gè)葡萄糖分子聚合而成。 (二)、環(huán)糊精衍生物：1、水溶性環(huán)糊精衍生物：甲基、羥丙基、葡萄糖衍生物。增大溶解、注射用（1）甲基-CD 溶解度增大，

24、可注射用； （2）葡萄糖-CD 溶解度增大，可注射用。G-CD常用，使難溶性藥物溶解度增大，促進(jìn)藥物吸收，還作注射劑包合材料。 2、疏水性環(huán)糊精衍物物：乙基：降低溶解、緩釋乙基-CD，降低水溶性藥物的溶解性，達(dá)到緩釋作用。三、包合作用的特點(diǎn)：1、 藥物與環(huán)糊精組成的包合作用：通常是單分子包合物，摩爾比（包合比）是1：1 。2、 包合時(shí)對(duì)藥物的要求：有機(jī)藥物的原子數(shù)大于5(稠環(huán)小于5)，相對(duì)分子質(zhì)量100400，溶解度小于10g/L，熔點(diǎn)低于250。無機(jī)藥物大多不宜用CD包合。3、 藥物的極性與締合作用影響包合作用：非極性脂溶性藥物易被包合，非解離型藥物比解離型藥物更易包合。4、包合作用具竟?fàn)幮?/p>

25、四、常用包合技術(shù)：1、飽合水溶液法（重結(jié)晶法、共沉淀法）2、研磨法3、冷凍干燥法4、噴霧干燥法.目前國(guó)內(nèi)最常用的包合材料是：-CD第二節(jié) 微型包囊技術(shù)一、概述：微囊化：利用天然或合成的高分子材料(囊材)作囊膜壁殼，將固態(tài)或液態(tài)(囊芯物)包成藥庫(kù)型微囊。微球：藥物溶解或分散在基質(zhì)中。 都屬微米級(jí)1、 天然高分子囊材：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼多糖2、 半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鈉CMC-Na、CAP、EC、MC、HPMC3、 合成高分子囊材：聚丙烯酸樹酯、PVA、可降解聚酯類：PLA、PGA二、微囊化方法：微囊制備方法分為：物理化學(xué)法、物理機(jī)械法、化學(xué)法。(一)、物理化學(xué)法(相分離法)：形

26、成新相析出。l 四步：囊芯物分散、囊材加入、囊材沉積、囊材固化 1、單凝聚法：加入凝聚劑降低溶解度 凝聚劑：60% Na2SO4 固化劑：37%甲醛 凝聚系統(tǒng)：明膠水硫酸鈉 水性介質(zhì)中成囊，要求藥物難溶于水原理：作為凝聚劑的強(qiáng)親水性電解質(zhì)或非電解質(zhì)破壞明膠分子的溶劑化，使明膠的溶解度降低，從溶液中析出而凝聚成囊，最后調(diào)節(jié)pH值至89，加入37%甲醛溶液做交聯(lián)劑使囊壁固化。凝聚過程具有可逆性，加水后可產(chǎn)生解凝聚。本方法適用于脂類或脂溶性藥物的微囊化。 2、復(fù)凝聚法：帶相反電荷的囊材作復(fù)合囊材凝聚成囊。明膠阿拉伯膠 適于難溶性藥物微囊化。原理：利用兩種具有相反電荷的高分子材料（如明膠與阿拉伯膠）作

27、囊材，在一定條件下，帶相反電荷的高分子相互結(jié)合，形成復(fù)合物后溶解度下降，自溶液中凝聚析出成囊。最后調(diào)節(jié)pH值至89，加入37%甲醛溶液使囊壁交聯(lián)固化。 3、溶劑非溶劑法：加入一種對(duì)囊材不溶的非溶劑，引起相分離。 4、改變溫度法：不加凝聚劑，控制溫度。 5、液中干燥法(溶劑揮發(fā)法)：除去分散相揮發(fā)性溶劑。(二)、物理機(jī)械法：將固體或液體藥物在氣相中進(jìn)行微囊化的方法。1、噴霧干燥法 ：噴入惰性熱氣流 2、噴霧凝結(jié)法：分散于熔融囊材中 3、空氣懸浮法：流化床包衣法 4、多孔離心法 5、鍋包衣法(三)、化學(xué)法：不加凝聚劑 在溶液中單體或高分子通過聚合或縮合反應(yīng)產(chǎn)生囊膜制成微囊的方法。 1、界面縮聚法

28、2、輻射交聯(lián)法三、微囊中藥物的釋放1.釋放機(jī)理1）透過囊壁擴(kuò)散釋藥2）囊壁溶解釋藥3）囊壁降解釋藥 2.影響藥物釋放速率的因素1）微囊粒徑：在厚度相同的情況下，囊徑越小釋藥越快。2）囊壁的厚度：囊材相同時(shí)，囊壁越厚，釋藥越慢。3）囊材的理化性質(zhì)：孔隙率較小的囊材，釋藥較慢。常用幾種材料形成的囊壁釋藥速度比較：明膠乙基纖維素苯乙烯-馬來酐共聚物聚酰胺4）藥物的性質(zhì)：在囊材等相同時(shí)，溶解度大的藥物釋藥較快，藥物在囊壁與水間的分配系數(shù)影響藥物的釋放速度，將藥物制成溶解度小的衍生物，再囊化可使藥物緩釋。成囊時(shí)采用不同工藝，對(duì)釋藥速度有影響。5）附加劑的性質(zhì)：加入疏水性物質(zhì)如硬脂酸、蜂蠟、十六醇等，可使

29、藥物緩釋6）工藝條件：成囊時(shí)采用不同工藝，對(duì)釋藥速度有影響。7）pH值的影響：不同pH值對(duì)釋藥速度有影響。8）離子強(qiáng)度的影響：在不同的釋放介質(zhì)中微囊的釋藥速度不同。四、微囊的質(zhì)量評(píng)價(jià)1.微囊的粒徑與囊形（1）測(cè)定方法：常用光學(xué)或電子顯微鏡。（2）標(biāo)準(zhǔn)：1）符合藥典中混懸劑標(biāo)準(zhǔn)（肌注） 2）符合藥典中靜脈注射標(biāo)準(zhǔn)（靜脈靶向）2.含量測(cè)定：常用溶媒提取法。一般用溶劑提取法。微囊必須進(jìn)行釋放速率測(cè)定3.藥物載量與包封率：粉末微囊僅測(cè)載藥量微囊載藥量=(微囊內(nèi)的藥量/微囊的總重)*100% 包封產(chǎn)率= 微囊內(nèi)的藥量/(微囊內(nèi)藥量+介質(zhì)中藥量) *100% -微囊內(nèi)的藥量占投藥的百分率。包封產(chǎn)率：評(píng)價(jià)工

30、藝4.藥物釋放速度：根據(jù)劑型要求，按中國(guó)藥典現(xiàn)行版進(jìn)行。第三節(jié) 固體分散技術(shù)一、固體分散技術(shù)：是固體分散在固體中的新技術(shù)，通常是一種難溶性藥物以分子，膠態(tài)、微晶或無定型狀態(tài)，分散在另一種水溶性、或難溶性、腸溶性材料中呈固體分散體系。二、載體材料：吸收速率取決于溶出速率，溶出速率取決于載體材料的特性。（一）、水溶性載體材料：1、高分子聚合物：PEG、聚維酮PVPPEG40006000 ；PVPk15、PVPk30、PVPk90； 2、表面活性劑：Poloxamer188泊洛沙姆；3、有機(jī)酸類 : 枸櫞酸、酒石酸等； 4、糖類和醇類：半乳糖、甘露醇、右旋糖酐和蔗糖等。 (二)、難溶性載體材料：1、

31、 纖維素類：EC 2、含有季銨基的聚丙烯酸樹酯類：Eudragit E、RL、RS 3、其他：膽固醇、脂肪酸酯類等。 (三)、腸溶性載體材料： 1、纖維素類：CAP、HPMCP、CMEC(羧甲乙基纖維素) 2、聚丙烯酸樹酯類（S、L型）三、常用的固體分散技術(shù)：1、熔融法：關(guān)鍵是迅速冷卻，適于對(duì)熱穩(wěn)定的藥物。（可直接制成滴丸）-脂質(zhì)類2、溶劑法：共沉淀法，適于對(duì)熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物。-聚維酮PVP3、溶劑熔融法：適于液態(tài)藥物，只適于劑量小于50mg的藥物。4、溶劑噴霧(冷凍)干燥法：適于易分解或氧化，對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物。5、研磨法四、固體分散體的類型：1、簡(jiǎn)單低共熔混合物：藥物以微晶形式分散在載

32、體中。 2、固態(tài)溶液 ：以分子狀態(tài)分散 3、共沉淀物：非結(jié)晶型無定型物，又稱玻璃態(tài)固熔體。2.特點(diǎn)：制成固體分散體，可減小固體藥物的粒徑（1）改善難溶藥物的溶出速度，提高藥物的生物利用度；（2）利用載體的包蔽作用掩蓋藥物的不良?xì)馕杜c刺激性，并增加藥物的穩(wěn)定性；（3）液體藥物固體化（4）采用難溶性載體材料制備緩釋制劑五、固體分散體的速效與緩釋原理： (一)、速效原理：1、分散狀態(tài)影響藥物溶出速率：分子分散無定型微晶 2、載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用：可潤(rùn)濕性、高度分散性、對(duì)藥物抑晶性（1）藥物的分散狀態(tài)：載體中藥物以分子態(tài)、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、微晶態(tài)與無定形存在于載體材料中，載體材料還可以防止已

33、分散的藥物再聚集而粗化。藥物溶解溶出速度快，有利于藥物的吸收。不同狀態(tài)存在的藥物溶出速度比較為：分子態(tài)無定形微晶態(tài)（2）載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用1）水溶性載體材料提高了藥物的可潤(rùn)濕性2）載體保證了藥物的高度分散性（PEG）3）載體材料對(duì)藥物有抑晶性（PVP）(二)、緩釋原理：采用(難溶性材料)疏水或脂質(zhì)類載體材料具有緩釋作用。六、固體分散物的驗(yàn)證（一）熱分析法 （二）X-射線衍射法 （三）紅外光譜法（四）溶解度與溶出速度法（五）核磁共振法第四章 藥物制劑的基本操作第一節(jié) 粉碎、過篩與混合一、粉碎：粉碎前粒度D與粉碎后粒度d的比稱為粉碎度。（1）定義：粉碎是將大塊物料破碎成較小的顆?；蚍勰┑?/p>

34、操作過程.目的：減少粒徑、增加比表面積。意義：細(xì)粉有利于固體藥物的溶解和吸收，可以提高難溶性藥物的生物利用度和溶出度； 細(xì)粉提高分散性，利于混合均勻，混合均勻程度與各成分的粒徑有關(guān)； 有利于提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散性，提高制劑質(zhì)量與藥效； 有助于從天然藥物中提取有效成分等。（2）粉碎的機(jī)理、方法及設(shè)備粉碎機(jī)理：粉碎過程主要依靠外加機(jī)械力的作用破壞物質(zhì)分子間的內(nèi)聚力來實(shí)現(xiàn)的。粉碎過程常用的外加力有：沖擊力、壓縮力、剪切力、彎曲力、研磨力等。力的形式：撞擊、壓縮、剪切、彎曲、研磨綜合作用。粉碎方法：A.閉塞粉碎與自由粉碎B.開路粉碎與循環(huán)粉碎C.干法粉碎與濕法粉碎D.低溫粉碎E.混

35、合粉碎。粉碎設(shè)備干法粉碎、濕法粉碎、單獨(dú)粉碎、混合粉碎、低溫粉碎、流能粉碎等，較常用的方法是干法粉碎和濕法粉碎；干法粉碎：將藥物干燥到一定程度（一般是使水分小于5%）后粉碎的方法。生產(chǎn)中多采用濕法粉碎：指在藥物粉末中加入適量的水或其他液體再研磨粉碎的方法，也稱“加液研磨法”，可以降低藥物粉末之間的相互吸附與聚集，提高粉碎的效果。水飛法：將藥物與水共置研缽或球磨機(jī)中研磨，使細(xì)粉漂浮于水面或懸浮于水中，然后將此混懸液傾出，余下粗料再加水反復(fù)操作，至全部藥物研磨完畢。適用于難溶于水的礦物藥物如朱砂、珍珠、滑石等要求特別細(xì)度時(shí)。循環(huán)粉碎：在粉碎產(chǎn)品中若含有尚未粉碎充分的物料，通過篩分設(shè)備將粗顆粒分出再

36、返回粉碎機(jī)繼續(xù)粉碎。粒度要求高的粉碎。開路粉碎：物料只通過粉碎設(shè)備一次，即將產(chǎn)品排出。適于對(duì)產(chǎn)品粒度要求不十分嚴(yán)格或進(jìn)一步細(xì)碎做預(yù)碎之用。低溫粉碎：利用物料低溫性脆的夜店，在粉碎前或中將物料冷卻。粉碎設(shè)備 1、球磨機(jī)：由于它粉碎效率高、密閉性好、粉塵少。達(dá)到臨界轉(zhuǎn)速6085%，物料直徑不大于圓球直徑1/41/9 ，圓球占筒體積3035%，物料占筒體積1520%，用于毒、劇、貴重、吸濕及刺激藥物，可制備無菌產(chǎn)品。 2、.沖擊式粉碎機(jī)/萬能粉碎機(jī)：沖擊式粉碎機(jī)對(duì)物料的作用力以沖擊力為主，適于脆性、韌性物料以及中碎、細(xì)碎、超細(xì)碎等，應(yīng)用廣泛，其典型的粉碎結(jié)構(gòu)有分錘擊式和沖擊柱式。3、氣流式粉碎機(jī)/流

37、能磨：它的粉碎動(dòng)力來源于高速氣流，常用于物料的超微粉碎，適于320um超細(xì)粉碎。抗生素、酶、低熔點(diǎn)、熱敏感物。二、篩分：分模壓篩和編織篩 藥典標(biāo)準(zhǔn)和工業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 振動(dòng)篩、搖動(dòng)篩工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：用“目”表示，以每英寸(24.5mm)長(zhǎng)度上的篩孔數(shù)目，100個(gè)孔100目。例如每英寸有100個(gè)孔的篩號(hào)標(biāo)記為100目篩，能通過100目篩的粉末稱100目粉。（1）篩分：是將粒子群按粒子的大小、比重、帶電性以及磁性等粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行分離的方法。篩分法是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進(jìn)行分離的方法，操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)，而且分級(jí)精度較高，是醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛的粒子分級(jí)操作方法。（2）篩分的目的：概括起來就是為了獲得較均勻的粒子群

38、，或者是篩除粗粉取細(xì)粉，或者是篩除細(xì)粉取粗粉，或者是篩除粗、細(xì)粉取中粉等。這對(duì)藥品質(zhì)量以及制劑的順利進(jìn)行都有重要的意義。（3）分為模壓篩（沖眼篩）和編織篩。（5）中國(guó)藥典所用的藥篩，選用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的R40/3系列，其篩號(hào)與篩孔內(nèi)徑（平均值）、目號(hào)的關(guān)系如下： 一、三、10/50 二、四：24/65 五六七八九：80/100/120/150/200；篩號(hào)篩孔內(nèi)徑（平均值）目號(hào)一號(hào)篩2000m70m10目二號(hào)篩850m29m 24目三號(hào)篩355m13m 50目四號(hào)篩250m9.9m65目五號(hào)篩180m7.6m80目六號(hào)篩150m6.6m100目七號(hào)篩125m5.8m120目八號(hào)篩90m4.6m 15

39、0目九號(hào)篩75m4.1m 200目（6）固體粉末分級(jí)為了便于區(qū)別固體粉末的大小，固體粉末分為如下六個(gè)等級(jí)：粗：（最粗粉：粗篩都能過。細(xì)篩不超過20%）1.3；2.4；4.5；20/40/60最粗粉：指能全部通過一號(hào)篩，但混有能通過三號(hào)篩不超過20%的粉末；粗 粉：指能全部通過二號(hào)篩，但混有能通過四號(hào)篩不超過40%的粉末；中 粉：指能全部通過四號(hào)篩，但混有能通過五號(hào)篩不超過60%的粉末；細(xì)：5.6；6.7；8.9；95細(xì) 粉：指能全部通過五號(hào)篩，并含能通過六號(hào)篩不少于95%的粉末；最細(xì)粉：指能全部通過六號(hào)篩，并含能通過七號(hào)篩不少于95%的粉末；極細(xì)粉：指能全部通過八號(hào)篩，并含能通過九號(hào)篩不少于9

40、5%的粉末。l 篩分操作要點(diǎn)：藥粉的運(yùn)動(dòng)方式與運(yùn)動(dòng)速度、藥粉厚度、粉末干燥程度l 影響篩分效率的因素：粒子因素：粉粒的性狀、密度、帶電性、含濕量藥篩因素：篩的傾斜角、振動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)速度、篩網(wǎng)面積、物料層厚度 三、混合：混合操作以含量的均勻一致為目的三種運(yùn)動(dòng)方式：對(duì)流混合、剪切混合、擴(kuò)散混合實(shí)驗(yàn)室常用的混合方法有攪拌混合、研磨混合、過篩混合。對(duì)于含有劇毒藥品、貴重藥品或各組分混合比例相差懸殊的情況應(yīng)采用“等量遞增”的原則進(jìn)行混合。固體物料，各組分密度差相差較大時(shí)，先裝密度小的后大物料色澤相差大時(shí)，先加深色，再淺色“套色法”。1、 容器旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)：(1)、水平圓筒型混合機(jī)：臨界轉(zhuǎn)速7090%，填

41、充容積30%；該混合機(jī)的混合度較低，但結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、成本低。 (2)、V型混合機(jī)：臨界轉(zhuǎn)速3040%，填充容積30%；頂部加料，底部出料，可密閉操作，改善環(huán)境，減輕勞動(dòng)強(qiáng)度，且適于混合潤(rùn)濕、黏性物料粉末。 (3)、雙錐形混合機(jī)：混合效果類似于v型混合機(jī)2、容器固定型混合機(jī)：(1)攪拌槽型混合機(jī) （常用） (2)、錐型垂直螺旋混合機(jī)3、影響混合效果的因素及防止混合不勻的措施：組分的比例 組分的密度組分的吸附性與帶電性含液體或易吸濕性的組分含可形成低共熔混合物的組分4. 將混合均勻的散劑，按重量要求分成等重份數(shù)的過程叫分劑量。常用方法有：目測(cè)法、重量法、容量法三種。第二節(jié) 制粒一、概述：濕法制粒、干法

42、制粒、噴霧制粒二、濕法制粒及設(shè)備：靠粘合劑的架橋作用 設(shè)備：1、擠壓式制粒機(jī) 2、轉(zhuǎn)動(dòng)式制粒機(jī) 3、高速攪拌制粒機(jī) 4、流化制粒機(jī)：一步制粒三、干法制粒及設(shè)備：壓片后粉碎，重壓法和滾壓法 ，適于熱敏性、遇水不穩(wěn)性、易壓成形性四、噴霧制粒及設(shè)備：由液體直接得到固體，適于熱敏性物料的處理。液固PS：壓片的物料（顆粒或粉末）應(yīng)具有良好的流動(dòng)性和可壓性。 壓片：1、單沖壓片機(jī)：小量生產(chǎn)、上沖加壓、壓力分布不均勻，易裂片、松片，片重差異大，震動(dòng)大，噪聲大2、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)：3、二次、三次壓片機(jī)：粉末直接壓片4、多層壓片機(jī)片重計(jì)算：A.按主藥含量：片重=每片含藥量（標(biāo)示量）/顆粒中主藥的百分含量（實(shí)測(cè)量）B

43、.按干燥顆粒重量：片重=干燥顆粒重+壓片前加入的輔料重/應(yīng)壓總片數(shù) 濕法制粒壓片：加粘合劑架橋或粘結(jié)作用使藥粉聚結(jié)在一起而成顆粒的方法。l 制粒目的：增加壓片物料的流動(dòng)性和可壓性；增大藥物松密度，使空氣逸出；減少各成分分層；避免粉塵飛揚(yáng)。l 濕法制粒原理：液體的架橋作用：分子之間產(chǎn)生粘著力 固體架橋，包括部分藥物溶解和固化、析出，粘合劑的固結(jié)l 生產(chǎn)工藝流程：原輔料-粉碎過篩（80-100目）-稱量-混合-制軟材-制濕粒-干燥-整粒-壓片1. 制軟材：將處方量的主藥和輔料粉碎并混合均勻后，置于混合機(jī)內(nèi)，加入適量的潤(rùn)濕劑或黏合劑，攪拌均勻，制成松、軟、黏、濕度適宜的軟材。2. 制粒：最簡(jiǎn)單、最直

44、觀的辦法，就是將軟材用手工或機(jī)械的方法擠壓通過篩網(wǎng)，例如用搖擺式顆粒機(jī)，即可制得濕顆粒。通常將軟材通過篩網(wǎng)一次即可制得顆粒。3. 干燥：干燥是利用熱能去除濕物料中水分或其他溶劑的操作過程。4. 整粒與總混：整粒完成后，向顆粒中加入潤(rùn)滑劑（外加的崩解劑亦在此時(shí)加入），然后置于混合筒內(nèi)進(jìn)行“總混”。5. 壓片l 制濕粒方法和設(shè)備：一般干燥50-60，濕熱穩(wěn)定80-100，保留水分3%左右。l （1）流化沸騰制粒法：亦稱為“一步制粒法”物料的混合、黏結(jié)成粒、干燥等過程在同一設(shè)備內(nèi)一次完成。（2）噴霧干燥制粒法：該法是將待制粒的藥物、輔料與黏合劑溶液混合，制成合固體量約為50%60%的混合漿狀物，用泵

45、輸送至離心式霧化器的高壓噴嘴，在噴霧干燥器的熱空氣流中霧化成大小適宜的液滴，熱風(fēng)氣流將其迅速干燥而得到細(xì)小的、近似球形的顆粒并落入干燥器的底部。（3）高速攪拌制粒：這種方法是使物料的混合、制粒在密閉的不銹鋼容器內(nèi)一次完成，機(jī)內(nèi)設(shè)有雙速攪拌槳和雙速切（粉）碎刀片，攪拌槳使物料充分地混合并按一定的方向翻騰，然后加入黏合劑溶液，在連續(xù)不斷的攪拌下，黏合劑被分散、滲透到粉末狀的物料之中，這些（被潤(rùn)滑的）粉末再相互黏結(jié)起來而形成稍大一些的顆粒，再經(jīng)高速旋轉(zhuǎn)的粉碎切刀的粉碎作用，即可形成大小適宜的、近似球形的顆粒。（4）搖擺式顆粒機(jī)制粒l 制粒機(jī)：擠壓式制粒機(jī)、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒機(jī)、高速攪拌制粒機(jī)、流化床制粒機(jī) 干法制片：干法制片一般包括結(jié)晶壓片法、干法制粒壓片法和粉末直接壓片法三種。 （一）結(jié)晶壓片法某些流動(dòng)性和可壓性均好的結(jié)晶性藥物，只需適當(dāng)粉碎、篩分和干燥，再加入適量的崩解劑、潤(rùn)滑