生物藥劑學(xué)第二章藥物的吸收

1、第二章第二章 藥物的吸收藥物的吸收學(xué)習(xí)內(nèi)容 第一節(jié) 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 第二節(jié) 口服藥物的胃腸道吸收 第三節(jié) 影響藥物胃腸道吸收的生理因素 第四節(jié) 影響藥物胃腸道吸收的物理化學(xué)因素 第五節(jié) 影響口服藥物吸收的劑型因素 第六節(jié) 促進(jìn)口服藥物吸收的方法 第七節(jié) 口服藥物吸收的研究方法學(xué)習(xí)要求1.掌握藥物的幾種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。2.掌握影響口服藥物吸收的各種因素。3.熟悉藥物胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。4.熟悉促進(jìn)口服藥物吸收的方法。5.了解細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與特點(diǎn)、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能及口服藥物吸收的研究方法。第一節(jié) 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)n膜轉(zhuǎn)運(yùn)（membrane transport）:物質(zhì)通過生物膜（或細(xì)胞膜）的現(xiàn)象。n藥物吸收:

2、藥物從給藥部位向循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。 n口服藥物的吸收過程：口服給藥時(shí)，藥物透過消化道的上皮細(xì)胞，進(jìn)入門靜脈或淋巴管，再轉(zhuǎn)運(yùn)至循環(huán)系統(tǒng)。 一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)p生物膜生物膜: :細(xì)胞外表面的質(zhì)膜與各種細(xì)胞器的細(xì)胞外表面的質(zhì)膜與各種細(xì)胞器的亞細(xì)胞膜的統(tǒng)稱。它不僅把細(xì)胞內(nèi)容物和細(xì)亞細(xì)胞膜的統(tǒng)稱。它不僅把細(xì)胞內(nèi)容物和細(xì)胞周圍環(huán)境分隔開來，也是細(xì)胞與外界進(jìn)行胞周圍環(huán)境分隔開來，也是細(xì)胞與外界進(jìn)行物質(zhì)交換的門戶。物質(zhì)交換的門戶。p生物膜生物膜組成組成: :細(xì)胞膜主要由磷脂、蛋白細(xì)胞膜主要由磷脂、蛋白質(zhì)和少量糖類組成。質(zhì)和少量糖類組成。液態(tài)鑲嵌液態(tài)鑲嵌模型模型經(jīng)典模型經(jīng)典模型1935年提出年提出脂質(zhì)雙分

3、子構(gòu)脂質(zhì)雙分子構(gòu)成基本骨架，成基本骨架，脂質(zhì)層兩側(cè)分脂質(zhì)層兩側(cè)分布膜蛋白布膜蛋白帶電荷的小孔帶電荷的小孔特殊載體和酶特殊載體和酶1972年提出年提出強(qiáng)調(diào)了膜的強(qiáng)調(diào)了膜的流動(dòng)性和不流動(dòng)性和不對(duì)稱性對(duì)稱性1975年提出年提出進(jìn)一步解釋進(jìn)一步解釋了膜的流動(dòng)了膜的流動(dòng)性和完整性性和完整性晶格鑲嵌晶格鑲嵌模型模型生物膜結(jié)構(gòu)生物膜結(jié)構(gòu)生物膜結(jié)構(gòu)生物膜結(jié)構(gòu)生物膜性質(zhì)生物膜性質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的半透性膜結(jié)構(gòu)的半透性3膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性2膜的流動(dòng)性膜的流動(dòng)性1二、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑與機(jī)制1細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)（transcellular pathway）2細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)（paracellular pathway）

4、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)形式轉(zhuǎn)運(yùn)形式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單簡(jiǎn)單擴(kuò)散擴(kuò)散膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)載體載體蛋白介導(dǎo)蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)擴(kuò)散促進(jìn)擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲作用胞飲作用吞噬作用吞噬作用（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passive transport）FickFicks s擴(kuò)散定律擴(kuò)散定律hCCDAktCGI/dd式中：式中：dtdCh h為膜厚度為膜厚度為擴(kuò)散速度，為擴(kuò)散速度，“”表示擴(kuò)散速度減小表示擴(kuò)散速度減小D D為擴(kuò)散系數(shù)為擴(kuò)散系數(shù)A A 為擴(kuò)散表面積為擴(kuò)散表面積k k為油水分配系數(shù)為油水分配系數(shù)C CGIGI為胃腸道中的藥物濃度為胃腸道中的藥物濃度C C為血藥濃度為血

5、藥濃度GIPCtCddn被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn) ：1.1.藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；2.2.不需要載體，膜對(duì)藥物無(wú)特殊選擇性；不需要載體，膜對(duì)藥物無(wú)特殊選擇性； 3.3.不消耗能量，擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無(wú)關(guān)，不受不消耗能量，擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無(wú)關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響；細(xì)胞代謝抑制劑的影響； 4.4.不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類物競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類物競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的速度特征：一級(jí)速度過程。（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport） n主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特征為：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特征為： 1.逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；逆濃

6、度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)； 2.需要特異性載體（需要特異性載體（carriercarrier）；）； 3.轉(zhuǎn)運(yùn)過程須消耗能量（轉(zhuǎn)運(yùn)過程須消耗能量（ATPATP）；）；4.4.結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)競(jìng)爭(zhēng)性性抑制抑制作用作用；5.5.轉(zhuǎn)運(yùn)速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及其活性有關(guān)；轉(zhuǎn)運(yùn)速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及其活性有關(guān)；6.6.受代謝抑制劑的影響；受代謝抑制劑的影響；7.7.存在物質(zhì)結(jié)構(gòu)特異性和吸收部位特異性；存在物質(zhì)結(jié)構(gòu)特異性和吸收部位特異性；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)速率可用米氏（Michealis-Menten）方程來描述。(三）促進(jìn)擴(kuò)散（facilitated transport）n促進(jìn)擴(kuò)散又稱為易化擴(kuò)散，是指某些

7、物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散的過程。n因其同屬于載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)，故不少特性與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)相同，如有結(jié)構(gòu)和部位的專屬性、競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)及“飽和”現(xiàn)象等。n但與 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的區(qū)別在于此轉(zhuǎn)運(yùn)過程不消耗能量和由濃度差來推動(dòng)擴(kuò)散，而借助載體進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)又與被動(dòng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)方式有所區(qū)別。n與被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)相同的是促進(jìn)擴(kuò)散服從順濃度梯度擴(kuò)散原則，不消耗能量。但促進(jìn)擴(kuò)散的速度要比單純擴(kuò)散的速度快得多，某些高極性的藥物的促進(jìn)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)速度更快。 （四）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（membrane mobile transport） n膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是指通過細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。n膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)可分為胞飲

8、和吞噬作用兩種方式。胞飲作用一般指攝取液體物質(zhì)，吞噬作用一般指攝取固體顆粒狀物。 n膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)也有部位特異性，如蛋白質(zhì)和脂肪顆粒在小腸下端吸收較為明顯。 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑與機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)方式載體載體機(jī)體能量機(jī)體能量轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)簡(jiǎn)單擴(kuò)散無(wú)不需要脂溶性藥物（有機(jī)弱酸或有機(jī)弱堿）膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)不需要水溶性小分子藥物促進(jìn)擴(kuò)散有不需要高極性藥物，水溶性和脂溶性均較差的藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有需要水溶性藥物，離子型藥物胞飲作用無(wú)需要液體大分子或液體狀藥物吞噬作用無(wú)需要固體顆粒狀物藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：簡(jiǎn)單擴(kuò)散、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)：促進(jìn)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：胞飲作用、吞噬作用小結(jié)n藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)是一種極為

9、復(fù)雜的過程。具體藥物藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)是一種極為復(fù)雜的過程。具體藥物究竟以何種機(jī)制吸收，與藥物的特性、各部位究竟以何種機(jī)制吸收，與藥物的特性、各部位細(xì)胞膜的特征以及生物環(huán)境因素有密切關(guān)系。細(xì)胞膜的特征以及生物環(huán)境因素有密切關(guān)系。n一種藥物有時(shí)以某種轉(zhuǎn)運(yùn)為主，有時(shí)則以幾種一種藥物有時(shí)以某種轉(zhuǎn)運(yùn)為主，有時(shí)則以幾種途徑同時(shí)進(jìn)行。但多數(shù)藥物作為機(jī)體的異物，途徑同時(shí)進(jìn)行。但多數(shù)藥物作為機(jī)體的異物，其吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制往往以類脂途徑的被動(dòng)擴(kuò)散其吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制往往以類脂途徑的被動(dòng)擴(kuò)散為主。為主。 三、藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中重要的細(xì)胞膜1.腸和腎小管的上皮細(xì)胞2.血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞123基底側(cè)351組織側(cè)血管內(nèi)腔側(cè)14

10、23組織側(cè)基底側(cè)組織側(cè)血管內(nèi)腔側(cè)血管內(nèi)腔側(cè)連續(xù)型無(wú)窗內(nèi)皮細(xì)胞不連續(xù)型內(nèi)皮細(xì)胞連續(xù)型有窗內(nèi)皮細(xì)胞一、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能第二節(jié)第二節(jié) 口服藥物的胃腸道吸收口服藥物的胃腸道吸收二、藥物胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制1.通過不流動(dòng)水層2.通過腸上皮3.透過細(xì)胞間隙4.通過淋巴吸收腸腔腸腔不攪動(dòng)水層微絨毛緊密連接跨細(xì)胞間隙轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)血液血液 一、胃腸道的體液環(huán)境二、胃腸道的運(yùn)動(dòng)三、胃腸道的代謝反應(yīng)四、胃腸道的血液和淋巴循環(huán)五、食物六、P-糖蛋白七、病理學(xué)因素第三節(jié)第三節(jié) 影響藥物胃腸道吸收的生理因素影響藥物胃腸道吸收的生理因素1胃腸液的PH值影響藥物的解離。由于胃腸道粘膜是一種類脂膜，故分子型藥

11、物比離子型藥物易于吸收。胃液呈酸性，有利于弱酸性藥物的吸收；小腸較高的PH環(huán)境(PH57)有利于弱堿性藥物的吸收。 2胃腸液中含有的酶類、膽酸鹽及粘蛋白等物質(zhì)會(huì)對(duì)藥物吸收產(chǎn)生不同的影響。酶類主要是分解破壞多肽及蛋白質(zhì)；膽酸鹽能增大難溶性藥物的溶解度從而促進(jìn)其吸收；粘蛋白可能會(huì)與藥物發(fā)生結(jié)合而影響吸收。 3不流動(dòng)水層是高脂溶性藥物透膜吸收的屏障。一、胃腸道的體液環(huán)境一、胃腸道的體液環(huán)境（一）胃的運(yùn)動(dòng) 胃排空：胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的過程。（二）胃空速率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)胃內(nèi)容物的排出量。胃空速率增加，有利于胃中不穩(wěn)定藥物及腸溶制劑的吸收，不利于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收。胃空速率降低，有利于弱酸性藥物的

12、吸收。二、胃腸道的運(yùn)動(dòng)二、胃腸道的運(yùn)動(dòng)二、胃腸道的運(yùn)動(dòng)二、胃腸道的運(yùn)動(dòng)3影響胃空速率的因素n 胃空速率表達(dá)式：n 影響因素：（1）食物的組成和性質(zhì)；（2）胃內(nèi)容物的黏度和滲透壓；（3）胃內(nèi)容物體積；（4）藥物的影響；（5）其他因素。VKdtdVm（三）小腸的運(yùn)動(dòng) 小腸的運(yùn)動(dòng)形式： 1.緊張性收縮 2.節(jié)律性分節(jié)運(yùn)動(dòng) 3.蠕動(dòng) 推動(dòng)腸內(nèi)容物逐漸向下移動(dòng)，飯后蠕動(dòng)活性增加，故大多數(shù)藥物宜飯前服用。二、胃腸道的運(yùn)動(dòng)二、胃腸道的運(yùn)動(dòng)混 合三、胃腸道的代謝反應(yīng)三、胃腸道的代謝反應(yīng)n 酸水解n 堿水解n 酶解n 腸道菌叢 藥物胃腸粘膜循環(huán)系統(tǒng)血液循環(huán)（98%）淋巴循環(huán)（2%） （一）胃腸血流速度 當(dāng)藥物的

13、透膜速率小于血流速率時(shí)，透膜是吸收的限速過程；當(dāng)透膜速率大于血流速率時(shí)；血流是吸收的限速過程。 （二）首過效應(yīng) （三）淋巴循環(huán)四、胃腸道的血液和淋巴循環(huán)四、胃腸道的血液和淋巴循環(huán)五、食物五、食物延緩或減少藥物的吸收：改變胃空速率；消耗胃腸內(nèi)水分，使胃腸粘液減少，固體制劑的崩解、藥物的溶出變慢；增加胃腸道內(nèi)容物的粘度，使藥物的擴(kuò)散速度減慢。促進(jìn)藥物的吸收：脂肪類食物促進(jìn)膽汁分泌從而增加難溶性藥物的溶解度。六、P-糖蛋白P-糖蛋白是“藥物溢出泵”七、病理學(xué)因素七、病理學(xué)因素1. 胃腸道運(yùn)行時(shí)間的改變2. 胃腸道吸收部位完整性的缺失3. 膽汁分泌減少4. 肝病及肝功能不良者 第四節(jié)影響藥物胃腸道吸收

14、的第四節(jié)影響藥物胃腸道吸收的 物理化學(xué)因素物理化學(xué)因素一、藥物的解離度（一、藥物的解離度（pKa）與脂溶性（）與脂溶性（Ko/w） pH-分配假說（pH-partition hypothesis）：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)。分子型與離子型藥物濃度之比是pKa與消化道pH的函數(shù)。enderson-Hasselbalch方程式如下：弱酸性藥物：pKaPH=lg（Cu/Ci）弱堿性藥物：pKaPH=lg（Ci/Cu）分子型離子型二、溶出速率二、溶出速率 1藥物溶出理論：藥物溶出理論：Noyes-whitney方程 dC/dt=DS/h（CsC） dC/dt=kS（Cs

15、C） dC/dt=kSCs擴(kuò)散分子擴(kuò)散分子固體粒子固體粒子擴(kuò)散層擴(kuò)散層胃腸道細(xì)胞膜胃腸道細(xì)胞膜血液循環(huán)血液循環(huán)影響溶出速率的因素影響溶出速率的因素（）表面積：粒徑減小，表面積增大。1.75 m（加0.1%聚山梨酯80）2.75 m3.150180 m4.750 m（）溶解度：晶型、溶劑化物、鹽型。u多晶型的概念u不同晶型的溶解度與溶出度順序： 無(wú)定型亞穩(wěn)定型穩(wěn)定型u晶型相互轉(zhuǎn)換的條件： 熔融和加熱；粉碎與研磨；貯存。溶劑化物的概念溶劑化物的溶解度與溶出度順序： 有機(jī)溶劑化物無(wú)水物水合物影響溶出速率的因素影響溶出速率的因素三、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性三、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性 藥物在胃腸道遭到酸、

16、酶的破壞，導(dǎo)致吸收減少，生物利用度降低。一、劑型一、劑型各種口服劑型吸收速度的次序依次為：溶液劑混懸劑顆粒劑膠囊劑片劑包衣片二、制劑處方和輔料二、制劑處方和輔料三、制備工藝三、制備工藝第五節(jié)影響口服藥物吸收的第五節(jié)影響口服藥物吸收的 劑型因素劑型因素第六節(jié)促進(jìn)口服藥物吸收的方法第六節(jié)促進(jìn)口服藥物吸收的方法一、提高藥物溶出速度1、制成水溶性前體藥物2、制成鹽類3、制成無(wú)定型藥物4、合成磷脂復(fù)合物5、加入表面活性劑6、增加表面積第六節(jié)促進(jìn)口服藥物吸收的方法第六節(jié)促進(jìn)口服藥物吸收的方法二、加入口服吸收促進(jìn)劑第七節(jié) 口服藥物吸收的研究方法一、體外法二、在體法三、體內(nèi)法在體小腸吸收51342復(fù)習(xí)題1.名詞解釋名詞解釋胃空速率 多晶型 溶出速率 pH-分配學(xué)說 吸收 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)擴(kuò)散 2.簡(jiǎn)述被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特征及速度過程。簡(jiǎn)述被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特征及速度過程。3.簡(jiǎn)述促進(jìn)擴(kuò)散與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、被動(dòng)擴(kuò)散的相同點(diǎn)及不同點(diǎn)。簡(jiǎn)述促進(jìn)擴(kuò)散與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、被動(dòng)擴(kuò)散的相同點(diǎn)及不同點(diǎn)。4.大劑量頓服維生素大劑量頓服維生素B2、B6能否相應(yīng)提高療效？簡(jiǎn)述其原因及正確的服用方法。能否相應(yīng)提高療效？簡(jiǎn)述其原因及正確的服用方法。5.為什么小腸是藥物吸收的主要部位？為什么小