易瑞沙中文說明書

1、。易瑞沙（ Iressa ，Geftinat）詳細的中文說明書【藥品名稱】：通用名：吉非替尼片英文名： GefitinibTablet 、 Iressa 、 ZD1839（注：印度版英文名為 Geftinat ）【性狀】褐色，橢圓形，雙凸面，薄膜衣片；一面印有“ IRESSA 250”，另一面光滑（ 注：印度版易瑞沙一面印有“250”，另一面為英文字母 GEFTINAT，字跡應(yīng)很清晰 ）。每片含吉非替尼 250mg?！舅幚矶纠?】藥物動力學(xué)特性吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體 (EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。對于 EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長，

2、轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡。在體內(nèi)，吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細胞衍生系的腫瘤生長，并提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。在臨床實驗中已證實吉非替尼對局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌具客觀的抗腫瘤反應(yīng)并可改善疾病相關(guān)的癥狀。藥物代謝動力學(xué)特性靜脈給藥后， 吉非替尼迅速廓清，分布廣泛， 平均清除半衰期為48 小時。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41 小時吉非替尼每天給藥1次出現(xiàn) 2-8 倍蓄積，經(jīng)7-10 天的給藥后達到穩(wěn)態(tài)。24 小時間隔用藥，循環(huán)血漿藥物濃度一般維持在2-3倍之間。吸收口服給藥后，吉非替尼的血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3 到 7 小時。癌癥患者

3、的平均吸收生物利用度為59%。進食對吉非替尼吸收的影響不明顯。在一項健康志愿者的實驗中，當 pH 值維持在 pH5 以上時，吉非替尼的吸收減少 47%(見 4.4 和 4.5 節(jié)) 。分布在吉非替尼穩(wěn)態(tài)時的平均分布容積為 1400L，表明組織分布廣泛。 血漿蛋白結(jié)合率近 90%。吉非替尼與血清白蛋白及 l 酸性糖蛋白結(jié)合。代謝體外研究數(shù)據(jù)表明參與吉非替尼氧化代謝的P450 同工酶只有CYP3A4。體外研究顯示吉非替尼可能有限的抑制 CYP2D6酶。在一項臨床試驗中，吉非替尼與 metoprolol( 美多心安，一種 CYP2D6酶底物 ) 合用使該組的作用有少量的增高 (35%) ，其實際臨床

4、意義尚未估計。 在動物實驗中吉非替尼未顯示酶誘導(dǎo)作用，并且對其它的細胞色素 P450 酶也沒有顯著抑制作用（體外）。吉非替尼的代謝中三個生物轉(zhuǎn)化的位點已被確定：N丙基嗎啉類的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作。1。用及鹵化苯基類的氧化脫氟作用。在人血漿中分離到的主要代謝物是 O-desmethyl 吉非替尼。它對 EGFR刺激細胞生長的抑制作用比吉非替尼弱 14 倍，因此對吉非替尼的臨床活性無明顯作用。清除吉非替尼總的血漿廓清約為500mL/min 。主要通過糞便排泄，約4%通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。特殊人群：根據(jù)人群用藥資料，沒有發(fā)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)血藥濃度與患者的年齡、體重、性別、種族或肌苷清

5、除率之間有相關(guān)性。一項包括 41 例實體腫瘤伴有肝轉(zhuǎn)移，而肝功能正常、 中度或重度損害的患者的臨床研究中對吉非替尼進行評價。研究顯示，口服吉非替尼每日劑量250mg 后，達到穩(wěn)態(tài)時間、總的血漿清除率和穩(wěn)態(tài)藥物暴露水平（Cmaxss, AUC24ss）在肝功能正常組和中度損害組結(jié)果相似。從 4 例由于肝臟轉(zhuǎn)移造成的嚴重肝功能不全的患者得到的數(shù)據(jù)提示穩(wěn)態(tài)藥物暴露水平亦與肝功能正?；颊呦嗨?。沒有在肝硬化或肝炎引起的肝功能損害患者中對進行研究。與處方者有關(guān)的臨床前安全資料吉非替尼未顯示基因毒性傾向。與吉非替尼的藥理學(xué)活性相符合，當劑量給到 20mg/kg/ 天時，可觀察到鼠的生育能力減低。在器宮發(fā)生時

6、期給高劑量 (30mg/kg/ 天) 時對鼠的胚胎發(fā)育無影響 , 但對于兔子， 20mg/kg / 天及以上的劑量則可減輕胎兒的重量。在兩個物種間均未誘導(dǎo)出畸形。在鼠的妊娠及分娩期間給于 20mg/kg/ 天的劑量可減少幼鼠的生存 ( 見妊娠和哺乳節(jié) ) 。在鼠分娩后連續(xù) 14 天口服碳 14 標記的吉非替尼，乳汁中放射活性的濃度高于血液中的濃度（見妊娠和哺乳節(jié)）。非臨床 ( 體外 ) 研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟活動復(fù)極化過程( 如 QT間期）的可能性。其臨床意義尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未進行?！具m應(yīng)癥】吉非替尼適用于治療既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌

7、(NSCLC)?！居梅ㄅc用量】推薦劑量為250mg(1 片 ) 每日 1 次，空腹或與食物同服。不推薦用于兒童或青少年，對于這一患者群的安全性和療效尚未進行研究。不需要因患者的年齡，體重，性別或腎功能狀況以及對因腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移引起的中度或重度肝功能不全的患者進行劑量調(diào)整。（參見“ 藥物代謝動力學(xué)特性 ”部分）【不良反應(yīng)】最常見的藥物不良反應(yīng)( ADRs ) 為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，發(fā)生率20%以上，一般見于服藥。2。后一個月內(nèi)，通常是可逆性的。大約8%的患者出現(xiàn)嚴重的ADRs(CTC標準 3 或 4 級) 。因 ADRs停止治療的患者僅有 1%?？沙霈F(xiàn)的 ADRs總結(jié)如下 :消化系統(tǒng)

8、：非常常見（ >10%）皮膚及附件：消化系統(tǒng) :腹瀉，主要為輕度 (CTC1 級 ) ，少有中度 (CTC2 級 ) ，個別報道嚴重腹瀉伴脫水者 (CTC3級 ) 。惡心，主要為輕度 (CTC1級 ) 。皮膚反應(yīng)，主要為輕或中度 (CTCl 或 2 級 ) 多泡狀突起的皮疹，在紅斑的基礎(chǔ)上有時伴皮膚干燥發(fā)癢。嘔吐，主要為輕度或中度(CTC1 或 2 級) 。厭食，輕或中度(CTCl 或 2 級) ?？谇徽衬ぱ?，多數(shù)輕微(CTC1 級 ) 。繼發(fā)于腹瀉、惡心、嘔吐或厭食引起的脫水。肝功能異常，主要包括無癥狀性輕或中度轉(zhuǎn)氨酶升高(CTCl常見代謝和營養(yǎng) :或2級)。(>1- 10%)指

9、甲毒性。皮膚及附器 :脫發(fā)乏力，多為輕度 (CTC1 級 )全身 :結(jié)膜炎和瞼炎，主要為輕度 (CTC1 級 ) 。眼科 :在服用華法令的一些患者中出現(xiàn)國際正常值（INR）升高及 /血液和淋巴 :或出血事件不常見角膜糜爛，可逆，有時伴異常睫毛生長。(>0.1- 1%）眼科 :間質(zhì)性肺病，常較嚴重（ CTC3-4）級，已有致死性病歷的報呼吸：道。罕見消化系統(tǒng) :胰腺炎 .(>0.01-0.1%)極罕見皮膚及附件：過敏反應(yīng)，包括血管性水腫和風(fēng)疹 .(<0.01%)毒性表皮壞死溶解和多型紅斑僅有個案報道* 在全球范圍的臨床研究和上市后應(yīng)用（僅在日本）中，接受吉非替尼治療的約6600

10、0 例患者中，間質(zhì)性肺病總的發(fā)生率在日本以外的患者大約0.3%（包括 39000 例患者） ，在日本約為2%（大約 27000 例患者） 。3?！窘伞恳阎獙υ摶钚晕镔|(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴重超敏反應(yīng)者?！咀⒁馐马棥拷邮芗翘婺嶂委煹幕颊?，偶爾可發(fā)生急性間質(zhì)性肺病，部分患者可因此死亡（見' 可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)'節(jié)）。伴發(fā)先天性肺纖維化 / 間質(zhì)性肺炎 / 肺塵病 / 放射性肺炎 / 藥物誘發(fā)性肺炎的患者出現(xiàn)這種情況時死亡率增加。如果患者氣短，咳嗽和發(fā)熱等呼吸道癥狀加重，應(yīng)中斷治療，及時查明原因。當證實有間質(zhì)性肺病時，應(yīng)停止使用吉非替尼并對患者進行相應(yīng)的治療。已觀察到無癥狀性肝轉(zhuǎn)

11、氨酶升高 ( 見 ' 可能出現(xiàn)的不良反應(yīng) ' 節(jié)) 。因此，建議定期檢查肝功能?？芍斏鞯挠糜诟无D(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者。如果肝功能損害嚴重，應(yīng)考慮停藥。誘導(dǎo) CYP3A4活性的物質(zhì)可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯妥因、氨甲酰氮卓、利福平、巴比妥鹽類或St John s Wort ）合用可降低療效( 見 ' 藥物相互作用 ' 節(jié) ) 。已報道在服用華法令的一些患者中出現(xiàn)國際正常值(INR ，International Normalised Ratio)升高及 / 或出血事件 ( 見' 可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)' 節(jié) )

12、 。服用華法令的患者應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時間或INR 的改變。能使胃的 PH值持續(xù)升高的藥物可降低吉非替尼的血漿濃度并進而降低療效( 見' 藥物相互作用 ' 節(jié)和 ' 藥物代謝動力學(xué)特性 ' 節(jié) ) 。應(yīng)告誡患者當以下情況加重時即刻就醫(yī):·任何眼部癥狀·嚴重或持續(xù)的腹瀉、惡心、嘔吐或厭食這些癥狀應(yīng)按臨床需要進行處理( 見 ' 可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)' 節(jié)) 。同時見 ' 妊娠和哺乳 ' 和 ' 對駕駛及操縱機器能力的影響' 節(jié)。對駕駛及操縱機器能力的影響在治療期間，可出現(xiàn)乏力的癥狀，這些患者在駕駛或操

13、縱機器時應(yīng)給與提醒?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】目前尚無用于妊娠或哺乳期女性的資料。在動物實驗中已觀察到生殖毒性。動物實驗也在兔的乳汁中檢測到吉非替尼及其部分代謝物 ( 見 ' 與處方者有關(guān)的臨床前安全性資料' 節(jié))。在接受治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠，并建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。4?！舅幬锵嗷プ饔谩矿w外試驗證實吉非替尼通過CYP3A4代謝。在健康志愿者中將吉非替尼與利福平（已知的強CYP3A4誘導(dǎo)劑）同時給藥 , 吉非替尼的平均AUC降低 83%(見' 警告和預(yù)防 ' 節(jié)) 在健康志愿者中將吉非替尼與 itraconazole （一種 CYP3A4抑制劑）合用 , 吉非替尼的平均 AUC增加 80%。由于藥物不良反應(yīng)與劑量及作用時間相關(guān)，該結(jié)果可能有臨床意義。與能引起胃PH持續(xù)升 5 的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC減低 47%(見' 警告和預(yù)防 ' 和 ' 藥物代謝動力學(xué)特性' 節(jié))【藥物過量】對于服用過量吉非