類克-詳細(xì)說明書

1、商品名：類克通用名：注射用英夫利西單抗【類克成份】英夫利西單抗 Infliximab【類克性狀】類克輔料：蔗糖、吐溫80、磷酸二氫鈉（或磷酸二氫鈉水合物）、磷酸氫二鈉（或磷酸氫二鈉水合物）。類克為白色固體，溶解后為無色至淡黃色液體，泛乳白色光，無異物?！绢惪诉m應(yīng)癥】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：類克是疾病控制性抗風(fēng)濕藥物。對于中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，類克與甲氨蝶呤合用可用于：減輕癥狀和體征 ；改善身體機(jī)能，預(yù)防患者殘疾。克羅恩病：對于接受傳統(tǒng)治療效果不佳的中重度活動性克羅恩病患者，類克可用于：減輕癥狀和體征；達(dá)到并維持臨床療效 ；促進(jìn)粘膜愈合；改善生活質(zhì)量；使患者減少皮質(zhì)激素用量或停止使用皮質(zhì)激素。痿管

2、性克羅恩病 ：對于痿管性克羅恩病患者，類克可用于：減少腸-皮膚痿管和直腸-陰道痿管的數(shù)量，促進(jìn)并維持痿管愈合；減輕癥狀和體征改善生活質(zhì)量。強(qiáng)直性脊柱炎：對于活動性強(qiáng)直性脊柱炎患者，類克可用于：減輕癥狀和體征，包括增加活動幅度；改善身體機(jī)能 ；改善生活質(zhì)量?！绢惪擞梅ㄓ昧俊坑梅ǎ红o脈注射。用量：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：首次給予類克3 mg/kg，然后在首次給藥后的第 2周和第6周及以后每隔8周各給予1次相同劑量。類克應(yīng)與甲氨蝶吟合用。對于 療效不佳的患者，可考慮將劑量調(diào)整至10 mg/kg，和/或?qū)⒂盟庨g隔調(diào)整為 4周。中重度活動性克羅恩病、痿管性克羅恩?。菏状谓o予類克5 mg/kg，然后在首次給藥后的第

3、 2周和第6周及以后每隔8周各給予1次相同劑量。對于療效不佳的患者，可考慮將劑量調(diào)整至10 mg/kg。強(qiáng)直性脊柱炎：首次給予類克5 mg/kg，然后在首次給藥后的第 2周和第6周及以后每隔6周各給予1次相同劑量。 使用指導(dǎo)：應(yīng)進(jìn)行無菌操作。計算劑量，確定類克的使用瓶數(shù)：類克每瓶含英夫利西單抗100 mg，計算所需配制的類克溶液總量。使用配有21號（0.8 mm）或更小針頭的注射器，將每瓶藥品用10 mL無菌注射用水溶解：除去藥品的翻蓋，用醫(yī)用酒精棉簽擦拭藥瓶頂部，將注射器針頭插入藥瓶膠蓋，注入無菌注射用水。如藥瓶內(nèi)的真空狀態(tài)已被破壞，則該瓶藥品不能使用。輕輕旋轉(zhuǎn)藥瓶，使藥粉溶解。避免長時間或

4、用 力搖晃，嚴(yán)禁振蕩。溶藥過程中可能岀現(xiàn)泡沫，放置5分鐘后，溶液應(yīng)為無色或淡黃色，泛乳白色光。由于英夫利西單抗是一種蛋白質(zhì)，溶液中可能會有一些半透明微粒。如果溶液中出現(xiàn)不透明顆粒、變色或其它物質(zhì)，則不能繼續(xù)使用。用0.9%氯化鈉注射液將類克的無菌注射用水溶液稀釋至250 mL :從250 mL0.9%氯化鈉注射液瓶或袋中抽出與類克的無菌注射用水溶液相同的液體量，將類克的無菌注射用水溶液全部注入該輸液瓶或袋中，輕輕混合。輸液時間不得少于 2小時：輸液裝置上應(yīng)配有一個內(nèi)置的、無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合率的濾膜（孔徑w1.2 m ）未用完的輸液不應(yīng)再貯存使用。未進(jìn)行類克與其它藥物合用的物理生化兼容性研

5、究，類克不應(yīng)與其它藥物同時進(jìn)行輸液。經(jīng)胃腸道外給藥的產(chǎn)品在給藥前應(yīng)目檢是否存在微粒物質(zhì)或變色現(xiàn)象。如果發(fā)現(xiàn)存在不透明顆粒、變色或其它異物，則該藥品不可使用。FDA妊娠分級B級：在動物繁殖研究中（并未進(jìn)行孕婦的對照研究），未見到藥物對胎兒的不良影響?；蛟趧游锓敝承匝芯恐邪l(fā)現(xiàn)藥物有副作用，但這些副作用并未在設(shè)對照的、妊娠首3個月的婦女中得到證實（也沒有在其后6個月具有危害性的證據(jù)）?！绢惪私伞恳阎獙κ笤吹鞍谆蝾惪似渌煞葸^敏的患者禁用。對于患有中重度心力衰竭（紐約心臟學(xué)會HI/IV 級）的患者，給予類克 10 mg/mL可能增加因心力衰竭加重引起的住院率和死亡率。因此類克劑量高于5 mg/mL時

6、禁用于中重度心力衰竭患者?！绢惪俗⒁馐马棥扛腥荆涸诮邮茴惪酥委煹幕颊咧性l(fā)生細(xì)菌性感染（包括敗血癥和肺炎）、分枝桿菌感染包括結(jié)核?。ㄅR床上多表現(xiàn)為播散性的或肺部以外的結(jié)核病）、侵襲性真菌感染和其它條件性感染，其中某些感染可能導(dǎo)致死亡。應(yīng)檢查患者是否有潛在的結(jié)核病菌感染。在使用類克之前，應(yīng)對有結(jié)核病菌感染的患者進(jìn)行治療。類克不應(yīng)用于嚴(yán)重感染活動期的患者。伴有慢性感染或有反復(fù)感染病史的患者應(yīng)慎用類克。應(yīng)告知患者并使其盡可能避免處于可能引起感染的潛在危險因素中。充血性心力衰竭 ：對于患有中重度心力衰竭（紐約心臟學(xué)會HI/IV 級）的患者，未發(fā)現(xiàn)給予類克 5 mg/kg會增加因心力衰竭加重引起的住院率

7、和死亡率。但是在5 mg/kg或以下劑量或?qū)p度心力衰竭（紐約心臟學(xué)會 I/II級）患者，尤其在長期治療中，不能排除不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，對心 力衰竭患者，應(yīng)在考慮其它治療方法后，才能慎重使用類克，且劑量不應(yīng)超過5 mg/kg。上市后經(jīng)驗顯示，使用類克的患者（無論有無明顯誘發(fā)因素）有心力衰竭加重的報告，罕見新發(fā)心力衰竭（包括無心血管疾病的患者）的報告，其中一些患者的年齡在50歲以下。如果決定給心力衰竭患者使用類克，應(yīng)在治療過程中對其進(jìn)行嚴(yán)密觀察。一旦心力衰竭的癥狀加重或?qū)绗F(xiàn)新的心力衰竭癥狀，則應(yīng)停用類克。輸液反應(yīng)/過敏反應(yīng)：類克的過敏反應(yīng)可在不同的時間內(nèi)發(fā)生，多數(shù)岀現(xiàn)在輸液過程中或輸液后2小時

8、內(nèi)，癥狀包括 蕁麻疹、呼吸困難和/或支氣管痙攣（罕見）、喉頭水腫、咽部水腫和低血壓。使用類克1-14天后，個別克羅恩病患者出現(xiàn)血清病樣反應(yīng)，癥狀包括發(fā)熱、皮疹、頭痛、咽喉痛、肌肉痛、多關(guān)節(jié)痛、手及面部浮腫和/或吞咽困難。如發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即采取治療措施。發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)時，應(yīng)停止使用類克。ATTRACT式驗資料顯示，一些預(yù)防性措施（使用對乙酰氨基酚和/或抗組胺藥物）可減少輸液反應(yīng)的發(fā)生。為減少輸液反應(yīng)的發(fā)生，尤其對以前出現(xiàn)過輸液反應(yīng)的患者，應(yīng)將輸液速度放慢。自身免疫：使用類克治療可能會促使自身抗體的形成，罕見狼瘡樣綜合征。若患者在接受類克治療時岀現(xiàn)狼瘡樣綜合征征兆，則應(yīng)立即停藥。神經(jīng)系統(tǒng)：罕見類

9、克及其它TNFa抑制劑與包括 多發(fā)性硬化癥 在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病（經(jīng)臨床癥狀新發(fā)或加重和/或放射學(xué)檢查證實） 有關(guān)的病例。罕見視神經(jīng)炎和 癲癇發(fā)作的病例，可能與類克的使用有關(guān)。對于曾患有或新近患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的患者，應(yīng)在給予類克前權(quán)衡 利弊。肝膽系統(tǒng)：在類克上市后經(jīng)驗中觀察到非常罕見的黃疸和非傳染性肝炎（其中一些具有自身免疫性肝炎的特征）的病例，還岀現(xiàn)個別導(dǎo)致 肝移植或死亡的肝衰竭病例。 應(yīng)對有肝功能障礙體征和癥狀的患者評價其肝臟損傷的情況。如患者的黃疸指數(shù)和/或谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高至正常范圍上限的5倍以上，應(yīng)停止使用類克，并針對異常情況進(jìn)行全面檢查。與使用其它免疫抑制劑觀察到的一

10、樣，使用類克的乙肝病毒慢性攜帶者（即表面抗原陽性者）有岀現(xiàn)乙型肝炎再活化的情況。在開始使用類克前和使用類克治療的過程中，應(yīng)對乙肝病毒慢性攜帶者進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u價和觀察。TNFa抑制劑與阿那白滯素合用：在阿那白滯素與 TNFa抑制劑依那西普合用的臨床研究中，曾觀察至嚴(yán)重感染的病例，與單獨使用依那西普相比，療效并未加強(qiáng)。根據(jù)阿那白滯素與依那西普合用發(fā)現(xiàn)的不良事件的性質(zhì)，可推測岀阿那白滯素與其它 TNFa抑制劑合用可能產(chǎn)生類似的不良反應(yīng)。 因此，不建議類克與阿那白滯素合并使用。疫苗接種：無資料顯示接受 TNF抑制劑治療的患者在接種活疫苗后出現(xiàn)接種反應(yīng)或被感染，但不建議類克與活疫苗同時使用。在ASPIRE

11、研究中，每個治療組中多價肺炎球菌疫苗的藥物濃度增加2倍的患者比例相當(dāng)，顯示出類克不干擾T細(xì)胞依賴的體液免疫應(yīng)答?！绢惪藘和盟帯繂蝿┝渴褂妙惪说乃幋鷦恿W(xué)研究已經(jīng)在21名克羅恩病患兒中進(jìn)行了評估。對于幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，使用類克的安全性和有效性尚未確定。【類克老年患者用藥】尚未進(jìn)行對老年患者使用類克的特定研究。尚未觀察到類克的體內(nèi)分布容積和清除率與年齡的相關(guān)性，但由于通常老年人群的感染發(fā)病率較高，因 此在治療老年患者時應(yīng)慎重使用。孕婦及哺乳期婦女用藥孕婦：由于類克與除人類和黑猩猩以外種屬的TNFa無交叉反應(yīng)，因此未進(jìn)行類克在動物體內(nèi)的生殖研究。對小鼠使用選擇性抑制小鼠TNFa功能活性的類似抗體

12、進(jìn)行了生育和一般生殖毒性試驗，未發(fā)現(xiàn)該抗體有母體毒性、胚胎毒性和致畸性。對藥效學(xué)動物模型使用劑量為10-15 mg/kg的類似抗TNF抗體，可產(chǎn)生最大的藥理活性。在動物生殖毒性研究中，劑量達(dá)40 mg/kg時，未產(chǎn)生不良影響。尚不知類克是否會對胎兒造成危害或影響生育能力。對孕婦，只有在確實需要時，方可給予類克。哺乳期：尚不知類克是否經(jīng)母乳排岀以及食入后是否全身吸收。由于許多藥物和免疫球蛋白可經(jīng)母乳排岀，又因類克對嬰幼兒的潛在不良反應(yīng)，因此應(yīng)考慮類克對母親的重要性來決定是否停止哺乳或停止用藥?！绢惪瞬涣挤磻?yīng)】根據(jù)國外文獻(xiàn)，現(xiàn)有安全性資料來源于2801名接受類克治療的患者，其中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1304

13、名，克羅恩病1106名，強(qiáng)直性脊柱炎272名，銀屑病關(guān)節(jié)炎102名，其它疾病17名。輸液反應(yīng)（如呼吸困難、面色潮紅、頭痛和皮疹）是患者停藥的主要原因。不良事件匯總表皮膚及附屬物：皮疹、瘙癢、蕁麻疹、岀汗增加、皮膚干燥、真菌性皮炎、甲真菌病、濕疹、脂溢性皮炎、脫發(fā)。中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng) ：頭痛、眩暈。胃腸道系統(tǒng)：惡心、腹瀉、腹痛、消化不良、腸梗阻、嘔吐、便秘。呼吸系統(tǒng)：上呼吸道感染、下呼吸道感染（包括肺炎）、呼吸困難、鼻竇炎、胸膜炎、肺水腫。全身性：乏力、胸痛、水腫、潮熱、疼痛、寒戰(zhàn)。機(jī)體防御：病毒性感染、發(fā)熱、膿腫、蜂窩組織炎、念珠菌病。肌肉骨骼系統(tǒng)：肌肉痛、關(guān)節(jié)痛。外周血管：面部潮紅、血栓性靜

14、脈炎、淤斑、血腫。心血管：高血壓、低血壓。精神：失眠、嗜睡。肝膽系統(tǒng)：肝功能異常。 泌尿系統(tǒng)：泌尿道感染。眼部及視力：結(jié)膜炎。心率及心律：心悸、心動過緩。給藥部位：輸注部位反應(yīng)。白細(xì)胞及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)：淋巴結(jié)病、嗜中性粒細(xì)胞減少癥。膠原：自身抗體。 紅細(xì)胞：貧血。輸液反應(yīng)：在臨床試驗中，輸液中和輸液結(jié)束后的2小時內(nèi)，安慰劑組患者中有10液生與輸液相關(guān)的反應(yīng)，類克組患者中有20%發(fā)生該反應(yīng)。其中約有3%出現(xiàn)發(fā)熱或寒戰(zhàn)等非特異性癥狀，低于1%出現(xiàn)瘙癢或蕁麻疹，1%出現(xiàn)心肺反應(yīng)（主要表現(xiàn)為胸痛、低血壓、高血壓或呼吸困難）或瘙癢、蕁麻疹和心肺反應(yīng)的合并癥狀。約有低于1%的患者出現(xiàn)了包括過敏、驚厥、紅斑和

15、低血壓在內(nèi)的嚴(yán)重輸液反應(yīng)。約3%的患者因與輸液相關(guān)的反應(yīng)而中斷治療。所有發(fā)生上述反應(yīng)的患者無論接受治療與否，均全部恢復(fù)。類克上市后監(jiān)察顯示有過敏樣反應(yīng)的報告，包括喉頭水腫、咽水腫和嚴(yán)重支氣管痙攣，未見與這些反應(yīng)相關(guān)的死亡病例。罕見與類克相關(guān)的癲癇發(fā) 作的報告。再次給藥后的遲發(fā)性過敏/遲發(fā)性反應(yīng)：根據(jù)國外文獻(xiàn)，在1項臨床研究中，41名克羅恩病患者中有 37名在停用類克2-4年后，再次接受類克的治 療，有10名患者在輸液后3-12天內(nèi)發(fā)生不良事件，其中 6名較嚴(yán)重。癥狀和體征包括：肌肉痛和/或關(guān)節(jié)痛伴有發(fā)熱和/或皮疹，一些患者還岀現(xiàn)瘙癢；面部、手部和唇部浮腫；吞咽困難；蕁麻疹；咽喉痛；頭痛。發(fā)生這

16、些不良事件的患者在首次接受類克治療時未發(fā)生過與輸液有關(guān)的不良事件。在這37名患者中，以前使用過英夫利西單抗液體制劑的23名患者中有9名（39%發(fā)生了不良事件 ；在以前使用過英夫利西單抗凍干粉劑的14名患者中僅1名（7%發(fā)生了不良事件。尚無足夠的臨床證據(jù)表明這些反應(yīng)的發(fā)生是由于劑型不同而引起?；颊叩陌Y狀和體征經(jīng)過治療均得 到改善和消除。由于停藥1-2年的患者資料不足，無法確定此類不良事件的發(fā)生率。在臨床試驗和上市后監(jiān)察中，用藥間隔少于1年的患者罕有發(fā)生此類不良事件。免疫原性：對類克產(chǎn)生抗體的患者發(fā)生與輸液相關(guān)反應(yīng)的可能性較大（約為2-3倍），合用免疫抑制劑可降低產(chǎn)生類克抗體以及與輸液相關(guān)反應(yīng)的發(fā)

17、生率。給藥3次后繼續(xù)接受維持治療的患者中，約有10%產(chǎn)生了類克的抗體。在停藥期大于16周后使用類克的克羅恩病患者類克抗體的產(chǎn)生率較高。感染：在多項臨床研究中，類克組患者的感染率為36%安慰劑組患者的感染率為28%在克羅恩病臨床研究中，與安慰劑比較，未觀察到類克可增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床試驗中，在包括肺炎在內(nèi)的嚴(yán)重感染發(fā)生率上，類克+甲氨蝶呤合用組高于甲氨蝶呤單用組，此現(xiàn)象尤 其出現(xiàn)在劑量在 6 mg/kg或以上時。根據(jù)藥品上市后經(jīng)驗，曾觀察到一些病原體（包括病毒、細(xì)菌、真菌及原蟲）引起的感染病例，感染病灶涉及多個器官系統(tǒng)。這些感染患者或單獨 使用了類克，或合并使用了免疫抑制劑。肝

18、膽系統(tǒng)：在類克上市后經(jīng)驗中有非常罕見的黃疸和肝炎（其中一些具有自身免疫性肝炎的特征）的病例報告。在臨床試驗中，觀察到了使用類克的患者岀現(xiàn)中重度谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST） 升高，但未導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷。類克組（單用或與其它免疫抑制劑合用）患者轉(zhuǎn)氨酶升高比例高于對照組，大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶異常是一過性的，但少數(shù)患者轉(zhuǎn)氨酶升高的時間較長。一般情況下，ALT和AST升高的患者均未岀現(xiàn)癥狀，在繼續(xù)使用類克、停用類克或調(diào)整合并用藥后，該異常現(xiàn)象可減輕或消除。使用類克的患者中有1%出現(xiàn)ALT升高至正常范圍上限的5倍或以上。腫瘤或淋巴增生性疾病 ：在臨床試驗中，2629名接受類克治療的患者中有33名、56

19、1名接受安慰劑治療的患者中有 5名出現(xiàn)新生或復(fù)發(fā)的腫瘤，此匯總的數(shù)據(jù)來源于用藥超過 5387患者年的臨床研究及其后長達(dá) 3年的安全性觀察，所觀察到的發(fā)生率與人群流行病學(xué)研究的預(yù)期值相近。類克對此現(xiàn)象的影響尚不明確。抗核抗體（ANA /抗雙鏈脫氧核糖核酸（dsDNA抗體：臨床試驗中，基線時 ANA陰性的類克組患者約有一半在治療中ANA呈陽性，此現(xiàn)象在安慰劑組患者中的發(fā)生率約為 20%在類克組患者中抗 dsDNA抗體的轉(zhuǎn)陽率約為17%而在安慰劑組患者中為 0%少見狼瘡及狼瘡樣綜合征的報告。充血性心力衰竭 ：在1項評價類克對中重度心力衰竭（紐約心臟學(xué)會III/IV 級且左心室射血分?jǐn)?shù)W 35%的II

20、期臨床研究中，將150名患者隨機(jī)分為3組：10 mg/kg類克組51名、5 mg/kg類克組50名、安慰劑組49名，每組接受3次輸液治療，可觀察到 10 mg/kg類克組因心力衰竭加重而 死亡和住院的發(fā)生率較高。在第28周時，10 mg/kg類克組有3例患者死亡，5 mg/kg類克組有1例患者死亡，安慰劑組無死亡。在同一時間點時，因心力衰竭加重而住院的病例數(shù)，10 mg/kg類克組有11例，5 mg/kg類克組有3例，安慰劑組有5例。在隨訪的第1年死亡的病例數(shù)，10 mg/kg類克組有8例，5 mg/kg類克組和安慰劑組各有4例。尚未研究類克對輕度心力衰竭（紐約心臟學(xué)會1/11級）的影響。上市

21、后用藥經(jīng)驗：類克在全球范圍內(nèi)上市后用藥經(jīng)驗中報告的其它不良事件列于下表。由于這些事件均來源于自發(fā)性報告，總體用藥人數(shù)不詳，因此不能明確判斷其發(fā)生率或確定與類克的相關(guān)性。上市后報告血液：粒細(xì)胞減少癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜、各類血細(xì)胞減少癥、血栓性血小板減少性紫癜。全身性：過敏反應(yīng)、過敏性休克、輸液反應(yīng)、血清病。心臟：心包積液。免疫：脈管炎。神經(jīng)學(xué)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病（如多發(fā)性硬化癥和視神經(jīng)炎）、格林-巴利綜合征、神經(jīng)性病變、癲癇發(fā)作、橫貫性脊髓炎。機(jī)體防御：條件性感染（如曲霉病、非典型分枝桿菌病、球抱子菌病、隱球菌病、念珠菌病、組織胞漿菌病、李斯特桿菌病、肺囊蟲病）、沙門菌病、敗血癥、結(jié)

22、核病和乙型肝炎再活化。呼吸：間質(zhì)性肺炎/纖維化。肝膽系統(tǒng)：肝細(xì)胞損害、肝炎、黃疸、自身免疫性肝炎和肝衰竭。皮膚：血管炎（多發(fā)于表皮）?！绢惪怂幬锵嗷プ饔谩可形催M(jìn)行特定的藥物相互作用研究。依那西普（TNFa抑制劑）與阿那白滯素（白介素 -1拮抗劑）合用時可能增加嚴(yán)重感染、嗜中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險，且相對于單獨用藥，此類合并 用藥并無臨床優(yōu)勢。阿那白滯素與其它TNFa抑制劑（包括類克）合用可能產(chǎn)生類似的不良反應(yīng)。點擊可查詢更多藥物相互作用【類克藥物過量】單次給藥劑量達(dá)到 20 mg/kg時未岀現(xiàn)直接毒性反應(yīng)。如果用藥過量，建議立即監(jiān)察患者全部不良反應(yīng)的癥狀和體征，并采取適當(dāng)?shù)膶ΠY治療?！绢惪怂幚碜?/p>

23、用】藥理作用：類克為人-鼠嵌合性單克隆抗體，可與 TNFa的可溶形式和透膜形式以高親和力結(jié)合，抑制TNFa與受體結(jié)合，從而使 TNF失去物活性。TNFB（淋巴毒素a）是一種與 TNFa利用相同受體的細(xì)胞因子，但類克并不抑制TNF3的活性。TNFa的生物活性包括：誘導(dǎo)致炎細(xì)胞因子，如白介素-1和白介素-6（IL-1和IL-6）;增加內(nèi)皮層通透性和內(nèi)皮細(xì)胞及白細(xì)胞表達(dá)粘附分子以增強(qiáng)白細(xì)胞遷移；活化嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的功能活性；誘生急性期反應(yīng)物和其它肝臟蛋白質(zhì)以及誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞和/或軟骨細(xì)胞產(chǎn)生組織降解酶。在體外和體內(nèi)試驗中，表達(dá)透膜TNFa的細(xì)胞與類克結(jié)合后可被溶解。在利用人體纖維母細(xì)胞、內(nèi)

24、皮細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞進(jìn)行的多項體外生物檢測中，類克均可抑制TNFa的功能活性?？?TNFa的抗體可降低小絹猴結(jié)腸炎模型的疾病活動性。在用鼠類膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型進(jìn)行的試驗中，抗TNFa抗體還可減輕滑膜炎和關(guān)節(jié)侵蝕。對由人體TNFa表達(dá)所致的多關(guān)節(jié)炎的轉(zhuǎn)基因小鼠，類克可預(yù)防該疾病的發(fā)生，且對已患病的小鼠，在給藥后可使被炎癥侵蝕的關(guān)節(jié)恢復(fù)。在體內(nèi)試驗中，類克可與人體TNFa迅速形成穩(wěn)定復(fù)合物，從而使TNFa失去生物活性。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和強(qiáng)直性脊柱炎患者的相關(guān)組織和體液中可測出高濃度的TNFao對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，類克可減少炎性細(xì)胞向關(guān)節(jié)炎癥部位的浸潤；減少

25、介導(dǎo)細(xì)胞粘附的分子內(nèi)皮細(xì)胞選擇素、細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）的表達(dá)；減少化學(xué)誘導(dǎo)作用白 介素8 （IL-8 ）和單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1 及組織降解作用基質(zhì)金屬白酶（MMP 1和3?？肆_恩病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者經(jīng)類克治療后，血清 中白介素-6 （IL-6 ）和C-反應(yīng)蛋白（CRP的水平降低。經(jīng)類克治療的患者，其外周血液淋巴細(xì)胞在數(shù)量上或?qū)Υ儆薪z分裂作用的增生反應(yīng)（體外試 驗）上，較未接受治療的患者并無顯著降低。對使用類克4周后結(jié)腸的組織學(xué)研究顯示了TNFa檢出濃度較使用前有顯著降低。克羅恩病患者使用類克治療后，也可觀察到炎癥反應(yīng)標(biāo)記物C-反應(yīng)蛋

26、白血清濃度的顯著降低。使用類克后，患者體內(nèi)的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量趨向正常，對外周血白細(xì)胞總數(shù)的影響極小。相對未使用類克治療的患者，使用類克治療后，患者體內(nèi)的外周血單核細(xì)胞（PBMC因刺激而增生的反應(yīng)并未減少，且應(yīng)激后的PBMC在產(chǎn)生細(xì)胞因子方面無顯著變化。對腸粘膜固有層的活體組織分析顯示類克可減少能表達(dá)TNFa和y -干擾素的單核細(xì)胞數(shù)量。其它組織學(xué)研究表明類克可減少炎性細(xì)胞向腸內(nèi)病變部位的浸潤以及這些部位炎癥標(biāo)記物的量?！绢惪伺R床試驗】：據(jù)國外文獻(xiàn)報道。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：經(jīng)ATTRACT合并用藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的抗TNF試驗的代碼）和ASPIRE（使用類克治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期發(fā)作

27、的活性對照試驗的代碼）2個多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗，對類克的安全性和有效性進(jìn)行了評價。在試驗中可以合并使用穩(wěn)定劑量的葉酸、皮質(zhì)類固醇口服制劑（W10mg/日）和非甾體抗炎藥。終點的主要指標(biāo)為根據(jù)美國類風(fēng)濕學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)評定癥狀和體征的減輕、預(yù)防關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損害和改善身體機(jī)能。在428名活動性類風(fēng)濕患者（無論是否合用甲氨蝶吟）參加的安慰劑對照ATTRACT式驗中，對第30、54和102周時的療效進(jìn)行了評價。入組患者的 年齡中值為54歲，患病期中值為8.4年，腫痛關(guān)節(jié)數(shù)中值分別為 20和31。約50%患者的身體機(jī)能為III級?；颊弑环譃榘参縿┙M、 3 mg/kg類克組 和10 mg/kg類克組，分別于第0

28、、2和6周給藥，隨后每隔4周或8周給藥。全部患者在入組前均使用 6個月穩(wěn)定劑量的甲氨蝶吟（劑量中值為15 mg/ 周），并在試驗過程中維持該穩(wěn)定劑量。ASPIRE試驗評價了 1004名未用甲氨蝶吟的早期（患病期W 3年）活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在第 54周的療效。入組患者年齡中值為 51歲，患病期中 值為0.6年，腫痛關(guān)節(jié)數(shù)中值分別為 19和31。全部患者在第0、2和6周以及以后每8周時接受安慰劑、3 mg/kg類克或6 mg/kg類克，同時合用 甲氨蝶吟（在第8周前將劑量優(yōu)化至20 mg/周）。臨床療效：癥狀和體征的減輕定義為在關(guān)節(jié)腫痛方面和以下5個標(biāo)準(zhǔn)中的3個都有至少20%的改善，即ACR2

29、0這5個標(biāo)準(zhǔn)是：醫(yī)師綜合評定、患者綜合評定、功能/殘疾評估、視覺模擬疼痛量表、紅細(xì)胞沉降速率（ ESR或C-反應(yīng)蛋白（CRP。在ATTRACTS驗中，合用甲氨蝶吟的類克全部劑量及療程組在54周中對癥狀和體征的改善均達(dá)到了美國類風(fēng)濕學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)的ACR20對癥狀和體征具有統(tǒng)計學(xué)意義的改善（ACR20可持續(xù)至第102周。在ATTRAC試驗中，類克組中達(dá)到ACR50和 ACR70的患者多于安慰劑組 （下表）。在獲得顯著療效（定義為6個月維持ACR70的效果）的患者比例上， 類克組約為10%而安慰劑組為0%（ p< 0.018 ）。在ASPIRE試驗中，治療54周后，在改善患者癥狀體征達(dá)到ACR20

30、 ACR50和ACR70的比例上，類克各劑量組均顯著高于甲氨蝶吟單獨用藥組。在獲得顯著療效的患者比例上，類克組為15%而甲氨蝶吟單獨用藥組為8%（p=0.003）。ASPIRE試驗中ACR效果（患者比例）：甲氨蝶吟組（n=274）:第 54 周時，ACR 20 占 54% ; ACR 50 占 32% ; ACR 70 占 21%類克（3 mg/kg, 每 8 周）+ 甲氨蝶吟組（n=351）:第 54 周時，ACR 20 占 62% ; ACR 50 占 46% ; ACR 70 占 33%類克（6 mg/kg, 每 8 周）+ 甲氨蝶吟組（n=355）:第 54 周時，ACR 20 占 6

31、6% ; ACR 50 占 50% ; ACR 70 占 37%a p<0.05 ， b p < 0.001， c p=0.002 。放射學(xué)檢查顯示的療效：在第54周，通過放射學(xué)檢查對手部和足部的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損害（侵蝕及關(guān)節(jié)腔狹窄）進(jìn)行van der Heijde-modified Sharp評分，該評分是對手/腕部和足部關(guān)節(jié)侵蝕數(shù)量和程度以及關(guān)節(jié)腔狹窄程度等結(jié)構(gòu)損害進(jìn)行評價的一種合成分?jǐn)?shù)。在ATTRACTS驗中，約80%患者有放射學(xué)對照資料，結(jié)果列于下表。在第54周獲得的具有統(tǒng)計學(xué)意義的防止關(guān)節(jié)損害發(fā)展的療效可持續(xù)至第102周。在ASPIRE試驗中，90%以上患者有至少2個可評價的放

32、射學(xué)影像資料。在第30和54周，可觀察到類克+甲氨蝶吟合用組和甲氨蝶吟單用組對關(guān)節(jié)損害發(fā)展的抑制效果分別為97呀口 86%在維持關(guān)節(jié)免于侵蝕的效果上，類克+甲氨蝶吟合用組（79%明顯優(yōu)于甲氨蝶吟單用組（57%）。在關(guān)節(jié)新生侵蝕的患者比例上，類克 +甲氨蝶吟合用組（47%明顯少于甲氨蝶吟單用組（59%。ASPIRE試驗中基線及第54周無關(guān)節(jié)侵蝕的患者情況：甲氨蝶吟組n=282 :基線時侵蝕分?jǐn)?shù)為 0的患者數(shù)a為40 ;第54周時侵蝕分?jǐn)?shù)為0的患者數(shù)為23（57%）。類克（3 mg/kg，每8周）+甲氨蝶吟組n=359 :基線時侵蝕分?jǐn)?shù)為 0的患者數(shù)a為50 ;第54周時侵蝕分?jǐn)?shù)為0的患者數(shù)為39

33、（78%），P值=0.037。 類克（6 mg/kg，每8周）+甲氨蝶吟組n=363 :基線時侵蝕分?jǐn)?shù)為 0的患者數(shù)a為48 ;第54周時侵蝕分?jǐn)?shù)為0的患者數(shù)為38（79%），P值=0.028。類克（3 mg/kg和6 mg/kg，每8周）+甲氨蝶吟組n=722 :基線時侵蝕分?jǐn)?shù)為 0的患者數(shù)a為98 ;第54周時侵蝕分?jǐn)?shù)為0的患者數(shù)為77（79%），P 值=0.012。ASPIRE試驗中基線及第54周關(guān)節(jié)新生侵蝕的情況：甲氨蝶吟組n=282 :先前關(guān)節(jié)侵蝕分?jǐn)?shù)1的患者數(shù)為227 ;無新生關(guān)節(jié)侵蝕的患者數(shù)為93（41%）。類克（3 mg/kg，每8周）組n=359 :先前關(guān)節(jié)侵蝕分?jǐn)?shù)1的患者數(shù)

34、為306 ;無新生關(guān)節(jié)侵蝕的患者數(shù)為155（51%），P值=0.027。類克（6 mg/kg，每8周）組n=363 :先前關(guān)節(jié)侵蝕分?jǐn)?shù)1的患者數(shù)為306 ;無新生關(guān)節(jié)侵蝕的患者數(shù)為168（55%），P值=0.001。類克（3 mg/kg和6 mg/kg，每8周）組n=722 :先前關(guān)節(jié)侵蝕分?jǐn)?shù)1的患者數(shù)為612 ;無新生關(guān)節(jié)侵蝕的患者數(shù)為 323（53%），P值=0.002。身體機(jī)能的改善：在ATTRACTS驗的102周中，在改善身體機(jī)能方面，類克+甲氨蝶吟的各劑量/療程組的效果明顯優(yōu)于安慰劑 +甲氨蝶吟組。經(jīng)SF-36問卷對與健康相關(guān)的生活質(zhì)量進(jìn)行了評價。SF-36的8個次級評定并入2個總評

35、分（身體總評分和精神總評分）。在102周中，類克+甲氨蝶吟的各劑量/療程組與安慰劑+甲氨蝶吟組相比，顯示了對身體總評分的明顯改善，同時未對精神總評分產(chǎn)生不良影響（下表）。在ASPIRE試驗的54周中，對于根據(jù)健康評定問卷評價的身體機(jī)能改善方面（表10 ），類克全部治療組（0.7 ）的療效顯著優(yōu)于甲氨蝶吟組（0.6 ），此差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（PW 0.001 ），同時未對SF-36精神總評分產(chǎn)生不良影響?；顒有钥肆_恩病國際臨床研究參考內(nèi)容：通過對中重度活動性克羅恩病克羅恩病活動指數(shù)（CDAI）> 220，< 400成年患者進(jìn)行的2個隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗對類克單劑量和多劑量

36、給藥的安全性和有效性進(jìn)行了評價。試驗中允許患者同時使用氨基水楊酸鹽類藥物、皮質(zhì)激素藥物和/或免疫調(diào)節(jié)劑。在對108名患者進(jìn)行的單劑量試驗中，在第4周達(dá)到臨床有效（CDAI降低70）的患者比例，安慰劑組為 16% （4/25 ），而5 mg/kg類克組為81%（22/27 ）;達(dá)到臨床緩解（CDAK150）的患者比例，安慰劑為 4% （ ?5），而5 mg/kg類克組為48% （13/27 ）在多劑量試驗（ACCENT ）中，573名患者在第0周接受了 5 mg/kg類克。在第2周時，經(jīng)研究者評定為臨床有效（ CDAI降低25%且70）的患 者被隨機(jī)分為3組（安慰劑組、5 mg/kg類克組和10

37、 mg/kg類克組），在第2、6和隨后每8周分別維持治療。試驗終點為第30周臨床緩解（CDAK150） 患者比例和54周內(nèi)療效消失的時間。在試驗的第 6周后，允許患者逐漸減少皮質(zhì)激素的用量。在第2周時，58% （335/573 ）的患者經(jīng)研究者評定為臨床有效。在第30周時，5 mg/kg類克維持治療組和10 mg/kg類克維持治療組臨床緩解的患者比例明顯高于安慰劑維持治療組。類克維持治療組的療效持續(xù)時間（中值為46周）明顯長于安慰劑維持治療組（中值為 19周，PV0.001 ）。在每8周給予5 mg/kg類克的維持治療組療效消失的患者中，有89% （ 50/56 ）在給予10 mg/kg類克后

38、恢復(fù)療效。對與健康相關(guān)的生活質(zhì)量的改善經(jīng)SF-36和炎性腸道疾病問卷（IBDQ進(jìn)行了評定。在第30周時的IBDQ評分方面，5 mg/kg類克維持治療組（P=0.015）和10 mg/kg類克維持治療組（P=0.001）的改善中值均明顯高于安慰劑組。對于在基線時使用皮質(zhì)激素和在第 30周未使用皮質(zhì)激素的患者，類克維持治療組臨床緩解的比例分別為31%（5 mg/kg）和37%（10 mg/kg），而安慰劑組為11%（ p=0.001 ）在基線時，使用皮質(zhì)激素患者的用藥劑量中值為20 mg/日，到第30周時，安慰劑組患者這一劑量中值降低為10 mg/日，而類克維持治療組患者這一劑量中值降低為 0 m

39、g/日，表明有至少50%勺類克組的患者可以停止使用激素類藥物。在335名被隨機(jī)分組的有效患者中，有 49名在基線時有粘膜潰瘍形成的患者參加了內(nèi)窺鏡檢查的研究。在5 mg/kg類克給藥3次后分別使用類克和安慰劑進(jìn)行維持治療的第 10周時，類克組31%（10/32）經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查證實的粘膜愈合比例明顯高于安慰劑組0%（0/17）（p=0.01）。在第54周時，可獲得與之相似的結(jié)果。痿管性克羅恩病通過對痿管形成至少 3個月的痿管性克羅恩病成年患者進(jìn)行的2項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗，對類克的安全性和有效性進(jìn)行了評價。在研究中，允許患者同時使用皮質(zhì)激素、5-氨基水楊酸、抗生素、甲氨蝶呤、6-巰嘌呤和/或

40、乙酰唑胺。在第1項試驗中，有94名患者在第0、2和6周接受安慰劑或類克治療。此項試驗臨床有效的指征為在未增加藥物或手術(shù)治療的情況下，在連續(xù)至少2次回訪中，克羅恩病患者輕壓引流的腸外痿數(shù)量沒有增加。試驗中觀察到5 mg/kg類克組（p=0.002 ）和10 mg/kg類克組（p=0.021 ）臨床有效的患者比例分別為 68%（21/31）和56%（18/32），而安慰劑組為26%（8/31）。類克組患者的顯效時間中值和療效持續(xù)時間中值分別為2周和12周。類克組痿管全部愈合的患者比例為 52%,而安慰劑組的比例為 13%（p<0.001）。在第2項試驗（ACCENT II）中，共306名伴有

41、引流性腸外痿（肛周或腹部）的患者在第0、2和6周接受了 5 mg/kg類克的治療。患者還可能同時伴有直腸陰道痿。第10周和14周都有療效的患者在第 14周被隨機(jī)分組，在第14周以及隨后每8周（直至第46周）接受安慰劑或5 mg/kg類克的 維持治療，試驗的終點為從隨機(jī)分組直至療效消失的時間。在試驗中，允許患者從第6周后逐漸減少皮質(zhì)激素的用量。在第14周時，有282名患者參加了隨機(jī)分組試驗，其中87%t肛周痿，14%有腹痿，9%有直腸陰道痿。這些患者中有98呀口 94%曾分別使用過免疫抑制劑和抗生素。在第14周時，69%（ 195/282 ）的患者有效，類克維持治療組的療效持續(xù)時間（中值大于40

42、周）明顯長于安慰劑維持治療組（中值為14周，p<0.001）。在第30周時，類克組無引流性痿管的患者比例為48% （ 46/96 ），安慰劑組為27% （ 26/98，p=0.002）。此顯著性差異持續(xù)至第54周，此時，類克組無引流性痿管的患者比例為36% （ 33/91 ），安慰劑組為19%（ 19/98，p=0.009）。對于在基線時存在痿管的患者，有92% （ 482/524 ）的肛痿、84%（66/79）的腹痿和58%（18/31）的直腸陰道痿在試驗的任何階段愈合。在維持治療試驗中，類克組（40周）患者三種痿管愈合后的持續(xù)時間中值約為安慰劑組（23周）的2倍。類克組患者直腸陰道痿

43、愈合后的持續(xù)時間中值為46周，安慰劑組為33周。在第30周時，類克組對 CDAI（P=0.004）和IBDQ（P=0.002）評分的改善優(yōu)于安慰劑組，此改善可持續(xù)至第54周。在所有時間點，類克組患者皮質(zhì)激素平均日劑量的減少量均大于安慰劑組。類克組（0.11次/人）患者住院次數(shù)平均值較安慰劑（0.31次/人）組低65%類克組（0.65次/人）患者進(jìn)行手術(shù)/處理的次數(shù)平均值較安慰劑（1.26次/人）組低48%兒童活動性克羅恩?。撼醪降挠行再Y料來自于一項由21名基線時CDAI中值為322的兒童活動性克羅恩病患者（年齡 11-17歲）參加的多中心、劑量盲法、單劑量、隨機(jī)的藥代動力學(xué)研究，結(jié)果顯示在劑

44、量為1 mg/kg、5 mg/kg和10 mg/kg時，類克可降低疾病的活動性。單劑量給藥的臨床效果出現(xiàn)于1周內(nèi)，CDAI平均降低112分，臨床改善可持續(xù) 8周，且耐受性良好。強(qiáng)直性脊柱炎通過2項對活動性強(qiáng)直性脊柱炎（Bath強(qiáng)直性脊柱炎活動性指數(shù) BASDAA4且脊柱痛4）患者進(jìn)行的多中心、雙盲、安慰劑對照研究，對類克的安 全性和有效性進(jìn)行了評價。疾病活動性經(jīng)ASAS（強(qiáng)直性脊柱炎評估）20療效標(biāo)準(zhǔn)和/或BASDAI進(jìn)行評價，身體功能經(jīng) Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能性指數(shù)（BASFI）進(jìn)行評價，軸向運動范圍經(jīng)BASMI和/或擴(kuò)胸進(jìn)行臨床評價，與健康相關(guān)的生活質(zhì)量經(jīng)SF-36進(jìn)行評價。第1項研究評價了類克對 70名經(jīng)傳統(tǒng)治療無效或不耐受的活動性強(qiáng)直性脊柱炎患者的療效。在3個月的雙盲期，患者在第0、2和6周分別接受5 mg/kg類克或安慰劑給藥，每組 35名患者。從第12周開始，安慰劑組患者轉(zhuǎn)為接受 5 mg/kg類克給藥。隨后