β腎上腺素能受體阻滯劑對(duì)糖脂代謝的影響及應(yīng)用

1、腎上腺素能阻受體阻滯劑在代謝綜合征中的應(yīng)用探討 代謝綜合征（Metabolic syndrome，MS）是多重心血管危險(xiǎn)因素聚集的一組臨床癥候群，包括肥胖、高血壓及糖脂代謝異常，其主要發(fā)病機(jī)制和重要病理生理改變?yōu)樘侵x紊亂。近年來(lái)某些臨床研究報(bào)道顯示，普萘洛爾等阻滯劑可能影響糖脂代謝，導(dǎo)致血漿糖脂譜的紊亂，但部分研究對(duì)阻滯劑影響糖脂代謝的副作用提出了質(zhì)疑。阻滯劑對(duì)心血管病的糖脂代謝究竟產(chǎn)生多大影響目前尚不明確，導(dǎo)致MS患者中阻滯劑如何合理應(yīng)用顯得難以抉擇，這也是目前臨床上關(guān)注的問(wèn)題1。1. 阻滯劑對(duì)糖脂代謝的影響阻滯劑影響糖代謝的潛在機(jī)制可能是通過(guò)作用于胰島細(xì)胞上的2受體抑制胰島素的分泌，且

2、影響外周葡萄糖的攝取和利用。一些臨床試驗(yàn)和基于這些臨床試驗(yàn)的薈萃分析都提示阻滯劑可能增加新發(fā)T2DM的風(fēng)險(xiǎn)2。但是這些臨床研究都有一些共同的缺陷，而且某些臨床試驗(yàn)的亞組分析提示使用阻滯劑增加患者新發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn)可能還有其他某些混雜因素的干擾。Bangalore等3的一項(xiàng)Meta分析提示新發(fā)T2DM可能跟患者基礎(chǔ)病理生理狀態(tài)有關(guān)，而不是或不僅是阻滯劑的作用。Taylor等4對(duì)護(hù)士健康研究（NSH）、和衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員隨訪研究（HPFS）的系統(tǒng)分析提示阻滯劑增加新發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn)在性別和年齡間存在差異。有一些薈萃分析卻提示阻滯劑對(duì)糖代謝沒(méi)有影響，甚至還能改善糖代謝5。另外，不同類(lèi)型的阻滯劑對(duì)糖脂代謝的不

3、同影響已為多個(gè)臨床研究證實(shí)。如高選擇性1阻滯劑（如比索洛爾）對(duì)糖脂代謝的影響遠(yuǎn)弱于非選擇性的阻滯劑6-7。國(guó)內(nèi)多中心協(xié)作組8研究也表明高選擇性1阻滯劑比索洛爾對(duì)糖代謝沒(méi)有影響，但需要注意的是選擇性1阻滯劑隨劑量的加大，其選擇性將會(huì)降低，使其副作用與非選擇性藥物相似，故最好小劑量使用。另一個(gè)使用選擇性1阻滯劑的理由是非選擇性阻滯劑可掩蓋低血糖反應(yīng)，有研究已證實(shí)在應(yīng)用胰島素的糖尿病患者中非選擇性阻滯劑可誘發(fā)低血糖，這可能與其掩蓋低血糖反應(yīng)有關(guān)。阻滯劑與血脂譜的關(guān)系很早便受到學(xué)者們的關(guān)注9。阻滯劑引起血脂譜異常主要表現(xiàn)為T(mén)G水平的增加和HDL-C水平的降低。Lindholm等10的研究顯示新診斷的高

4、血壓患者，阻滯劑或利尿劑治療組1年內(nèi)將會(huì)出現(xiàn)上述血脂譜改變，其潛在機(jī)制尚不清楚。據(jù)Boquist 等11的研究報(bào)道這可能與阻滯劑增加肝臟基礎(chǔ)極低密度脂蛋白（VLDL）的產(chǎn)生和輸出有關(guān)。一些研究提示，不同阻滯劑引起血脂異常存在差異。國(guó)內(nèi)外都有研究報(bào)道高選擇性1阻滯劑比索洛爾8和具有阻滯活性的阻滯劑卡維地洛對(duì)血脂水平?jīng)]有明顯影響。綜上所述，盡管阻滯劑對(duì)糖脂代謝的影響機(jī)制仍未明了，并且有些研究存在不一致的結(jié)論，但總之高選擇性的1阻滯劑及兼具1受體阻斷作用的阻滯劑優(yōu)于非選擇性的或1受體親和力低的阻滯劑。就當(dāng)前的臨床證據(jù)而言，小劑量使用高選擇性1阻滯劑（如比索洛爾）和具有阻滯活性的阻滯劑（如卡維地洛）對(duì)

5、糖脂代謝沒(méi)有明顯影響。從另一個(gè)角度講，阻滯劑應(yīng)用伴隨出現(xiàn)的糖脂代謝異常一般都比較容易處理。但對(duì)代謝綜合征患者或糖尿病易感人群，若無(wú)合并心力衰竭、冠心病、高血壓患者，以及老年人（>60歲）不推薦阻滯劑作為起始治療藥物。2 、阻滯劑在代謝綜合征患者中的應(yīng)用國(guó)內(nèi)外有關(guān)阻滯劑在MS患者中應(yīng)用的報(bào)道較少。但已有研究顯示MS的主要組分，T2DM伴高血壓的患者，阻滯劑能拮抗一系列交感激活所導(dǎo)致的有害作用（圖1）。根據(jù)目前的臨床試驗(yàn)，還不能對(duì)阻滯劑在MS中的益處和弊端下定論。對(duì)于阻滯劑在MS患者中的臨床應(yīng)用，可通過(guò)以下幾方面來(lái)評(píng)價(jià)其利弊，一是對(duì)合并血壓升高患者的血壓控制情況；二是對(duì)糖脂代謝和新發(fā)T2DM

6、風(fēng)險(xiǎn)的影響；三是對(duì)心血管預(yù)后的影響，這些問(wèn)題均需要更多大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)回答。圖1  阻滯劑在T2DM伴高血壓患者中的作用控制MS的主要目的在于預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生，越來(lái)越多的研究證實(shí)阻斷劑的長(zhǎng)期使用能顯著降低心血管死亡率，改善心血管疾病的預(yù)后。糖代謝異常為MS的主要組分，英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）證實(shí)阻斷劑能預(yù)防糖尿病患者的心力衰竭。另外，心血管病合并糖尿病時(shí)，予胰島素或磺脲類(lèi)降糖藥的治療過(guò)程中，易出現(xiàn)低血糖誘發(fā)的交感激活和低血鉀，從而導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)和QT離散度增加，產(chǎn)生嚴(yán)重的室性心律失常和猝死，而予阻滯劑則可預(yù)防低血糖產(chǎn)生的嚴(yán)重副作用?？傊?，阻滯劑對(duì)心血管

7、的保護(hù)作用和改善遠(yuǎn)期預(yù)后已得到充分證實(shí)。3 、有關(guān)臨床指南對(duì)阻滯劑在MS中應(yīng)用的建議目前，各種指南里雖不推薦將阻斷劑作為MS的一線用藥，但也沒(méi)有明確提出不能在MS患者中使用阻斷劑。2004年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)國(guó)家心肺血液研究所（AHA/NHLBI）關(guān)于MS臨床治療的聯(lián)合建議指出，雖然大劑量阻斷劑會(huì)加重胰島素抵抗和脂質(zhì)紊亂，但由于阻斷劑具有心血管保護(hù)作用，因此并不限制其在合并T2DM患者中的使用12。2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）關(guān)于MS定義的全球共識(shí)中提出：抗高血壓藥物所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)減少主要是由于血壓下降本身,而不是某種特定的藥物類(lèi)型，且目前尚未證明哪種特定降壓藥特異性地適合于MS伴發(fā)的高血

8、壓的治療。2005年AHA/NHLBI關(guān)于MS的診斷和治療建議中，雖然提到ACEI/ARB可能更適用于合并T2DM的MS患者，但對(duì)阻斷劑在MS中的使用未作任何限制13。美國(guó)高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估及治療聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告（JNC 7）14也沒(méi)有對(duì)MS合并高血壓的治療作特殊說(shuō)明，但它指出阻斷劑，尤其是選擇性1阻斷劑作為聯(lián)合用藥之一對(duì)T2DM患者有益，單藥治療的價(jià)值尚不清楚；中國(guó)高血壓防治指南和中國(guó)糖尿病指南對(duì)代謝綜合征中阻斷劑的使用問(wèn)題未作明確說(shuō)明。目前的各種指南對(duì)阻滯劑的立場(chǎng)均有說(shuō)明，但對(duì)其在MS中的應(yīng)用闡述不甚明確，但也未絕對(duì)限制其應(yīng)用。綜上所述，阻斷劑在MS患者中的應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致糖脂代謝紊

9、亂和增加新發(fā)T2DM的風(fēng)險(xiǎn)，但這僅限于某些阻斷劑大劑量，長(zhǎng)期應(yīng)用的情況下。阻斷劑在改善心血管遠(yuǎn)期預(yù)后的作用已基本形成共識(shí)。從代謝的角度來(lái)看，阻斷劑似乎不適用于MS患者，但對(duì)靶器官的保護(hù)則是有益的。雖然阻斷劑對(duì)糖脂代謝有一定影響，但選擇合適的阻斷劑及治療方式則可避免上述問(wèn)題。目前仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)明確阻斷劑對(duì)MS患者糖脂代謝和遠(yuǎn)期心血管預(yù)后的影響。就目前已有的臨床證據(jù)而言，在MS患者中，小劑量使用高選擇性1阻滯劑和具有阻滯活性的阻滯劑對(duì)血壓控制好，而對(duì)糖脂代謝無(wú)明顯影響，也不掩蓋低血糖反應(yīng)，且長(zhǎng)期使用可能凸顯其改善心腦血管疾病預(yù)后的益處。第三軍醫(yī)大學(xué)全軍高血壓代謝病中心 重慶大坪醫(yī)院高血壓內(nèi)分泌

10、科 重慶市高血壓研究所祝之明 梁琳瑯參考文獻(xiàn)：1倪銀星, 祝之明. 代謝綜合征的藥物治療. 見(jiàn): 祝之明主編. 代謝綜合征病因探索與臨床實(shí)踐. 北京: 人民軍醫(yī)出版社. 2005: 567-580.2Belknap S. Review: beta-blockers for hypertension increase risk of new onset diabetes. Evid Based Med, 2008, 13(2): 50.3Bangalore S, Parkar S, Grossman E, et al. A meta-analysis of 94,492 patients wit

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12、DA, et al. Antihypertensive therapy and incidence of type 2 diabetes in an elderly cohort. Diabetes Care, 2004, 27(10): 2458-2463.6Jacob S, Henriksen EJ. Metabolic properties of vasodilating beta blockers: management considerations for hypertensive diabetic patients and patients with the metabolic s

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18、 of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA, 2003, 289(19): 2560-2572.第二節(jié) 腎上腺素能受體阻滯劑在糖尿病患者中的應(yīng)用阻滯劑治療作為高血壓的治療藥物，長(zhǎng)期以來(lái)在高血壓的治療中作出了巨大的貢獻(xiàn)，隨著基礎(chǔ)藥理學(xué)研究的進(jìn)展和高血壓循證醫(yī)學(xué)終點(diǎn)試驗(yàn)的推出人們逐漸認(rèn)識(shí)到降壓藥物對(duì)糖代謝的作用會(huì)直接影響到心血管的終點(diǎn)，因此越來(lái)越關(guān)注降壓藥物對(duì)糖代謝的影響。糖尿病患

19、者由于其糖脂代謝紊亂造成大血管病變、微血管病變及自主神經(jīng)功能障礙交感興奮性增強(qiáng)，使其發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性顯著高于非糖尿病患者。因此控制糖尿病患者的CVD危險(xiǎn)因素如高血壓、血脂異常等，有利于防止和延緩冠心病、腦卒中和糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，顯著降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。阻滯劑不僅可以對(duì)抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活而發(fā)揮降壓作用，同時(shí)還通過(guò)降低交感神經(jīng)張力而預(yù)防兒茶酚胺的心臟毒性作用，通過(guò)抑制過(guò)度的神經(jīng)激素和RAAS的激活而發(fā)揮全面的心血管保護(hù)作用，包括緩解勞力型心絞痛、改善預(yù)后、改善心肌梗死后心室重構(gòu)，減少心律失常，提高心室激動(dòng)閾值，預(yù)防猝死等等。許多大規(guī)模臨床治療試驗(yàn)，如STOP-H、MAP

20、HY、UKPDS、CAPP研究，已經(jīng)提供了充分的證據(jù)。在MAPHY研究中，對(duì)3234例輕中度高血壓患者平均4.2年的隨訪顯示，美托洛爾與利尿劑具有相同的降壓療效，但美托洛爾組總死亡率、心原性死亡和心原性猝死發(fā)生率顯著低于利尿劑組(P均<0.05)。因此，糖尿病不是b阻滯劑的禁忌證，高血壓合并糖尿病的患者發(fā)生心血管病事件的危險(xiǎn)性顯著增高，使用b阻滯劑后的得益明顯超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)。一阻滯劑對(duì)糖尿病糖脂代謝的影響及機(jī)制阻滯劑影響糖、脂代謝的確切機(jī)制并未被完全闡明。其代謝性改變包括血糖、糖化血紅蛋白（HbA1C）、胰島素敏感性、游離脂肪酸（FFA）、血漿甘油三酯（TG）、VLDL及HDL，都與2-受體被

21、阻滯密切相關(guān)。目前應(yīng)用于臨床的阻滯劑按其作用部位可分為非選擇性阻滯劑、1選擇性和、阻滯劑，理論上講，由于與糖脂代謝密切相關(guān)的為2-受體，故阻滯劑對(duì)1-受體的選擇性越高，其對(duì)糖、脂代謝的影響越小，但隨著用藥劑量的增大，選擇性1阻滯劑仍然存在劑量依賴(lài)性的2-受體阻斷作用。因此，非選擇性-阻滯劑如普萘洛爾、噻嗎洛爾及納多洛爾代謝改變最明顯，其次為部分選擇性1-阻滯劑，如美托洛爾及阿替洛爾，而高度選擇性1-阻滯劑如比索洛爾510mg實(shí)質(zhì)上應(yīng)不發(fā)生代謝性紊亂包括血糖、胰島素敏感性及血脂。（一）、傳統(tǒng)阻滯劑對(duì)糖脂代謝影響的機(jī)制傳統(tǒng)阻滯劑影響胰島素敏感性和血糖控制最重要的機(jī)制可能是對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。正常狀

22、態(tài)下，胰島素可促進(jìn)血管擴(kuò)張，增加骨骼肌血流，此作用可增加血糖在骨骼肌組織中的分布。相反地，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)如2型糖尿病和肥胖，胰島素介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張嚴(yán)重受損，此被認(rèn)為是胰島素刺激的外周血糖攝取的重要原因。另一方面正常個(gè)體在急性交感神經(jīng)系統(tǒng)刺激狀態(tài)下可通過(guò)血管收縮和血流減少降低胰島素刺激的骨骼肌葡萄糖攝取。該效應(yīng)由1腎上腺素能受體介導(dǎo)，可通過(guò)具有血管擴(kuò)張作用和增加胰島素敏感性的阻滯劑證實(shí)。傳統(tǒng)阻滯劑因?yàn)闆](méi)有1受體阻滯作用，導(dǎo)致血管收縮和骨骼肌血流減少，導(dǎo)致胰島素刺激的血糖攝取減少，即造成胰島素抵抗。其次阻滯劑可干擾胰島細(xì)胞的胰島素分泌。特別是阻滯劑可能通過(guò)2受體介導(dǎo)的胰島素釋放受損減少胰島

23、素1期分泌。通常1期胰島素分泌的減少為2型糖尿病自然病程的重要時(shí)期，可作為糖尿病的重要預(yù)測(cè)因子。此阻滯劑的活性作用可能為參與2型糖尿病發(fā)展的另一重要因素。除上述機(jī)制外，胰島素不能抑制肝糖輸出為另一重要機(jī)制，其可導(dǎo)致餐后肝糖水平的升高，使血糖調(diào)節(jié)受損。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活可刺激糖原合成和糖原分解，抑制肝臟糖原合成。如果受體在人體內(nèi)占主導(dǎo)，沒(méi)有活性的阻滯劑其血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)可能使肝糖輸出增加，增加2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。（二）、擴(kuò)血管阻滯劑對(duì)糖脂代謝影響的機(jī)制新型阻滯劑在血糖控制和胰島素敏感性的獲益或至少為中性影響的機(jī)制在病理生理方面的解釋可能為其與傳統(tǒng)阻滯劑的某些負(fù)作用相反，而為正性作用。例如血流動(dòng)力學(xué)作用

24、，2受體激動(dòng)可使血管擴(kuò)張，因此非選擇性阻滯劑可阻滯2受體介導(dǎo)的血流增加，這也可解釋為何普萘洛爾相比選擇性1阻滯劑可使胰島素敏感性明顯減少。此外，接受具有選擇性1受體阻滯2受體激動(dòng)作用的阻滯劑治療，患者的血管擴(kuò)張，外周血流增加，增加胰島素敏感性。研究發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)阻滯劑比較，新型擴(kuò)血管阻滯劑在血糖控制方面和胰島素敏感性方面可獲益或至少為中性作用，建議其可用于高血壓伴或不伴糖尿病的個(gè)體而不用擔(dān)心糖代謝參數(shù)方面的影響。目前證據(jù)顯示擴(kuò)血管型阻滯劑在2型糖尿病及代謝綜合征患者的高血壓治療中為一有利工具。阻滯劑在糖尿病患者中的應(yīng)用原則和專(zhuān)家共識(shí) 對(duì)于阻滯劑代謝方面的顧慮及阿替洛爾不能逆轉(zhuǎn)左室肥厚及降低老年病人心血管事件，因此阻滯劑在糖尿病患者中未能充分使用，但是由于每種阻滯劑在作用部位、代謝特點(diǎn)等方面的不同，對(duì)代謝的影響的也不同。所以2007年世界高血壓聯(lián)盟土耳其會(huì)議、歐洲高血壓學(xué)會(huì)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESH/ESC）認(rèn)為包括b-阻滯劑在內(nèi)的五大類(lèi)降壓藥物都可以作為降壓治療的起始用藥和維持用藥，單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用，視患者的具體情況而定。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)指南曾對(duì)糖尿病高血壓患者的血壓達(dá)標(biāo)提出選藥流程：糖尿病高血壓患者血壓在130/80mmHg以上，首先使用ACEI或ARB或低劑量利尿劑，若血壓仍大于等于130/80mm