膿毒癥與日達仙免疫治療

1、膿毒癥與日達仙免疫治療l 膿毒癥（Sepsis） 感染 + 全身炎癥反應(yīng)綜合征l 嚴重膿毒癥（Severe Sepsis） 膿毒癥 + 急性器官功能不全l 膿毒性休克（Septic shock） 膿毒癥 + 液體復(fù)蘇難以糾正的低血壓l 多器官功能障礙綜合征（MODS） （Multiple Organ Dysfunction Syndrome)關(guān)于 2013 膿毒癥的概念l 炎癥細胞激活、炎癥介質(zhì)異常釋放l 組織缺血再灌注損傷、自由基l 腸屏障破壞、細菌與毒素移位l 二次打擊（免疫系統(tǒng)預(yù)激活和臟器功能受損）l 炎癥反應(yīng)失衡（SIRS、CARS）、免疫抑制l 微循環(huán)障礙膿毒癥的發(fā)病機制研究局部炎癥

2、全身炎癥(SEPSIS)適度反應(yīng)免疫反應(yīng)紊亂MODS、MSOF痊愈感染嚴重膿毒癥、DIC、膿毒性休克凝血紊亂 失控的全身炎癥反應(yīng)（SEPSIS）可以造成免疫功能紊亂（細胞免疫功能下調(diào)），免疫紊亂導(dǎo)致機體對感染的易感性增加和毒性炎性介質(zhì)釋放增加。 促炎機制 抗炎機制正常狀態(tài)正常狀態(tài)SIRS狀態(tài)狀態(tài)CARS狀態(tài)狀態(tài)MARS狀態(tài)狀態(tài)膿毒癥Compensated anti-inflammatory Response syndromemixed anti-inflammatory Response syndromeSystemic inflammatory Response syndrome炎癥與免疫失

3、衡（Bone 假說）l細菌入侵早期：高炎癥反應(yīng)狀態(tài)，伴有巨噬細胞活化和中性粒細胞凋亡的減少。l進行性免疫麻痹，主要包括單核細胞與T細胞。時時間間單核細胞：促炎細胞因子產(chǎn)生單核細胞：促炎細胞因子產(chǎn)生粒細胞：凋亡粒細胞：凋亡SIRSCARS免免疫疫反反應(yīng)應(yīng)增增強強免免疫疫反反應(yīng)應(yīng)減減弱弱正正常常單核細胞單核細胞抗炎細胞因子產(chǎn)生抗炎細胞因子產(chǎn)生HLA-DR凋亡凋亡淋巴細胞淋巴細胞淋巴因子淋巴因子增殖增殖膿毒癥防治學姚詠名、盛志勇1、B細胞的數(shù)量檢測：B細胞百分比和絕對計數(shù)：B細胞數(shù)量目前主要通過流式細胞儀進行檢測，CD19是正常成熟B細胞的表面標志。檢測內(nèi)容包括B細胞占外周淋巴細胞的百分比和B細胞的

4、絕對計數(shù)。 2、B細胞功能檢測： 免疫球蛋白測定： IgG、IgA、IgM定量檢測和IgG亞類定量檢測。 特異性抗體：l遲發(fā)型超敏反應(yīng)lT細胞百分比絕對計數(shù)；lT細胞亞群：Th1、Th2；CD4、CD8；lT細胞功能：主要由其分泌的細胞因子體現(xiàn)：淋巴細胞增殖(轉(zhuǎn)化)試驗：T細胞活化時一些特殊表型：l特殊檢查：淋巴細胞凋亡實驗檢測機體對特殊病原反應(yīng)的實驗等基因分析1、循環(huán)介質(zhì)（細胞因子、炎癥介質(zhì)）： TNF-,IL-6, IL-8，IL-12 or GM-CSF； HMGB1； IL-10 and IL-10/TNF- ratio； TGF-； soluble HLA-G、前列腺素E2（pros

5、taglandin E2）、 adrenomedullin（腎上腺素）, vasoactive intestinal factor, 皮質(zhì)醇（cortisol）, 去甲腎上腺素（norepinephrine）、 乙酰膽堿（acetylcholine）膿毒癥的細胞因子和炎癥介質(zhì)釋放2、降鈣素原（PCT）：細菌感染升高，病毒和非感染性炎癥時不升高；Sepsis炎癥瀑布效應(yīng)的介質(zhì)；PCT的合成受TNF影響；其峰濃度緊隨TNF和IL-6的變化；可以指導(dǎo)抗生素的使用；3、單核細胞功能：l外周血計數(shù)：因凋亡而下降，與預(yù)后相關(guān)；l內(nèi)毒素耐受；l產(chǎn)生促炎介質(zhì)下降而抗炎介質(zhì)增加為主；l單核細胞人白細胞抗原（mH

6、LA-DR）：目前認為，mHLA-DR表達與膿毒癥免疫監(jiān)測是最有價值的膿毒癥免疫監(jiān)測指標。Giamarellos-Bourboulis EJ et al (2006)，Crit Care 10:R76Cavaillon JM,(2007) Contrib Nephrol 156: 101111105例嚴重創(chuàng)傷病人，其中35%患者14天內(nèi)出現(xiàn)膿毒癥： 第12天，所有病人表達mHLA-DR均下降； 第34天，非膿毒癥病人表達mHLA-DR升高，而膿毒癥病人不升高； 結(jié)論：mHLA-DR 低表達是膿毒癥發(fā)生的獨立相關(guān)因素。動態(tài)監(jiān)測mHLA-DR有助于識別繼發(fā)感染的高風險膿毒癥患者。Volk等認為，m

7、HLA-DR表達30%時，提示免疫功能低下，易于并發(fā)感染。姚詠明，膿毒癥防治學，科學技術(shù)出版社，2008年第一版：303林洪遠等，中國危重病急救醫(yī)學，（）： ， ，（）：Pro-inflammatory effectT1 免疫調(diào)節(jié)機制免疫調(diào)節(jié)機制Anti-inflammatory effect胸腺肽1激活低下的特異性免疫 - 促進淋巴細胞分化成熟和單核細胞抗原遞呈 - 阻止特異性免疫細胞凋亡胸腺肽1拮抗亢進的非特異性免疫反應(yīng) - 降低內(nèi)毒素及促炎介質(zhì)的血清水平 - 增加抗炎介質(zhì)的水平胸腺肽胸腺肽1免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)Confidential 2/20/20131.6mg，皮下注射，Q12H，五天1

8、.6mg，皮下注射， QD，兩天兩組超兩組超過過8080個個基線特基線特征相當征相當首要研究終點 28天全因死亡率 死亡率死亡率治療組治療組 26%對照組對照組 35%次要研究終點Sofa scoremHLA-DR valuesCD4+/CD8+T1快速恢復(fù)快速恢復(fù)mHLA-DR改善膿毒癥患者的免疫功能改善膿毒癥患者的免疫功能Analysis of the rates and risks of death from any cause within 28 days in prespecified subgroups mHLA-DR：mHLA-DR恢復(fù)與較好的預(yù)后有關(guān)CD4+/CD8+：本研究沒有證實CD4+/CD8+與膿毒癥預(yù)后有關(guān)免疫指標評價免疫指標評價l 加用日達仙 1.6mg/天，為期 8-10天，或更長l 嚴重者可加量到