臨床試驗設計(孫振球新教材)

1、余紅梅余紅梅Department of Health StatisticsSchool of Public Health, Shanxi Medical University醫(yī)學統(tǒng)計學醫(yī)學統(tǒng)計學臨床試驗設計臨床試驗設計 clinical trial內(nèi)容o臨床試驗的定義、特點與基本要求o臨床試驗設計的三要素o臨床試驗設計中的偏倚及控制方法o臨床試驗對照組的選擇o臨床試驗設計的常見類型o臨床有效性的統(tǒng)計學評價o臨床診斷試驗與評價一、臨床試驗的定義、特點與要求o臨床試驗（clinical trial):指任何在人體（病人或健康志愿者）中進行的各種治療方法或預防措施的干預性研究，以證實或揭示治療方法或

2、預防措施的療效和安全性，從而綜合評價治療方法或預防措施的效果和價值。o注：是ICH (International Conference of Harmonization) GCP（Good Clinical Practice）中定義的譯文。臨床試驗的特點o臨床試驗屬于實驗研究，受試對象通常是患者o對干預措施進行前瞻性追蹤研究o需經(jīng)歷從探索到確證的遞進性過程o整個過程影響因素錯綜復雜，偏倚隨處可在o必須符合醫(yī)學倫理要求n倫理委員會（ethics committee）n知情同意書（informed consent）赫爾辛基宣言o第18屆世界醫(yī)學大會 芬蘭 赫爾辛基 1964年 6月o第29屆世界醫(yī)

3、學大會 日本 東京 1975年10月o第35屆世界醫(yī)學大會 意大利 威尼斯 1983年10月o第41屆世界醫(yī)學大會 香港 1989年 9月o第48屆世界醫(yī)學大會 南非 1996年10月o第52屆世界醫(yī)學大會 蘇格蘭 愛丁堡 2000年10月 倫理委員會ethics committee o倫理委員會與知情同意書是保障受試者權益的主要措施。應在參加臨床試驗的醫(yī)療機構內(nèi)成立倫理委員會。o倫理委員會應有從事非醫(yī)藥相關專業(yè)的工作者、法律專家及來自其它單位的委員，至少由五人組成，并有不同性別的委員。o倫理委員會的組成和工作應相對獨立，不受任何參與試驗者的影響。倫理委員會o臨床試驗開始前，試驗方案需經(jīng)倫理委

4、員會審議同意并簽署批準意見后方能實施。o在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應經(jīng)倫理委員會批準后方能執(zhí)行。o試驗中發(fā)生任何嚴重不良事件，均應向倫理委員會報告。o藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則知情同意書o向受試對象提供詳細材料：試驗目的、預期的向受試對象提供詳細材料：試驗目的、預期的益處、受試對象被分配到不同試驗組而可能發(fā)生益處、受試對象被分配到不同試驗組而可能發(fā)生的風險與不便、因參加試驗而可能受到損害或影的風險與不便、因參加試驗而可能受到損害或影響身體健康時能夠獲得的治療和補償。響身體健康時能夠獲得的治療和補償。o不能強迫，受試對象同意后，須由受試者或其不能強迫，受試對象同意后，須由受試者或

5、其法定代理人在書上簽字并注明日期，執(zhí)行知情同法定代理人在書上簽字并注明日期，執(zhí)行知情同意過程的研究者或其代表也需在知情同意書上簽意過程的研究者或其代表也需在知情同意書上簽名，并注明日期。名，并注明日期。o受試對象保留在任何時候退出試驗的權利。受試對象保留在任何時候退出試驗的權利。 o案例二、臨床試驗的三要素處理因素種類藥物新藥臨床試驗 治療性藥物 預防性藥物診斷儀器診斷試驗國家食品藥品監(jiān)督管理局State Food and Drug AdministrationSFDA管理規(guī)范oGCP（good clinical practice）藥品臨床試驗管理規(guī)范o作為指導和規(guī)范藥物臨床試驗過程的法規(guī)性文

6、件，可有效保證臨床試驗過程的規(guī)范和結果的科學可靠，保護受試者的權益和安全。o最新版本的GCP由SFDA于2003年9月1日起執(zhí)行o包括方案設計、組織實施、監(jiān)查、記錄、分析總結和報告藥物臨床試驗分期我國2007年7月頒布，10月1日起施行的藥品注冊管理辦法oI期臨床試驗oII期臨床試驗oIII期臨床試驗oIV期臨床試驗I期臨床試驗o新藥人體試驗的起始期o觀察人體對新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為指導II期臨床試驗提供依據(jù)o受試對象為20-30例健康志愿者或患者o特點：小樣本、非隨機、非雙盲、有干預、無對照。I期臨床試驗藥代動力學研究PK研究應提供以下參數(shù)：峰濃度（Cmax）達峰時間（Tmax）

7、表觀分布容積（Vd）總清除率（CL）血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）半衰期（t1/2）SARS疫苗I期臨床試驗o2004年12月5日，科技部、衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局共同組織的SARS疫苗I期臨床研究結果揭盲會宣布，我國自主研制的SARS滅活I期臨床試驗已經(jīng)順利完成，取得了階段性的重大進展。 oSARS病毒滅活疫苗I期臨床研究有兩個目標：主要目標是評價疫苗的安全性，次要目標是免疫原性。 SARS疫苗I期臨床試驗o此次所用SARS病毒滅活疫苗分為兩個劑型：16SU/1.0ml/支和32SU/1.0ml/支。研究專門設置了安慰劑用于對照組，安慰劑不含SARS 病毒滅活疫苗的有效成分，但其外

8、觀與試驗疫苗相同并采用統(tǒng)一標簽，使醫(yī)生和受試者不能區(qū)分。 SARS疫苗I期臨床試驗oI期臨床試驗采用單一中心的隨機雙盲試驗設計，在實行自愿報名、知情同意、遵從入選和排除標準后，共篩選受試者36人，為21 40歲的健康成人，其中男女各半。試驗中，12名受試者接種16SU試驗疫苗，12名受試者接種32SU試驗疫苗，12名受試者接種對照疫苗。 SARS疫苗I期臨床試驗o每一個受試者接種疫苗后，要做兩個小時的留院查看，隨后定期接受隨訪和相關的血、尿、胸片以及血清抗體的檢查。 我國人用禽流感疫苗I期臨床研究 o中國人用禽流感疫苗由北京科興生物制品公司和中國疾病預防控制中心共同研制。o2005年11月22

9、日，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準中國自行研制的“大流行流感疫苗”進入期臨床研究。12月21日，首批6名志愿者在北京中日友好醫(yī)院接種了試驗用疫苗，試驗做到了隨機、雙盲等規(guī)范化要求。2006年6月，期臨床研究結果揭盲工作完成。我國人用禽流感疫苗期臨床研究已獲得安全性和預期的免疫原性的結果。我國人用禽流感疫苗I期臨床研究o揭盲結果顯示，用于試驗的4種抗原劑量疫苗均可誘發(fā)人體產(chǎn)生一定程度的抗體，其中以10微克劑量疫苗免疫效果最好，保護性抗體比率達783，超過歐盟制定的流感疫苗質量標準70；接種疫苗的120名受試者均未出現(xiàn)嚴重不良反應，血常規(guī)、血生化和尿常規(guī)檢查結果，以及全身和局部不良反應觀察結果表明，疫

10、苗對人體是安全的。 中國創(chuàng)新性艾滋病疫苗期臨床試驗o“十一五”國家重大科技成就展提供的信息披露，中國創(chuàng)新性艾滋病疫苗已完成期臨床試驗（2011.3.22新聞）o將于近期申報進行二期試驗o中國16個國家科技重大專項之一的“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”專項II期臨床試驗o治療作用初步評價階段o其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。o試驗組至少應觀察100例以上o樣本含量應取管理辦法中規(guī)定例數(shù)與按照統(tǒng)計學要求估算例數(shù)中較大者o特點：小樣本、隨機、可雙盲、有干預、有對照。天士力復方丹參滴丸天士力復方丹參滴丸FDA期

11、臨床試驗取得進展期臨床試驗取得進展o復方丹參滴丸FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)期臨床試驗已經(jīng)完成。該期臨床試驗研究目的為確定復方丹參滴丸對美國慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的療效與劑量反應。o復方丹參滴丸的FDA期臨床試驗將于2011年啟動，預計在全球五大洲建立50個以上的臨床試驗中心，選取超過1500個病例參與。III期臨床試驗o擴大的多中心臨床試驗o治療作用的確證階段，為藥物注冊申請的審查提供充分依據(jù)。o最全面、最嚴格的新藥臨床科學研究o試驗組一般不少于300例o特點：大樣本、多中心、隨機、可雙盲、有干預、有對照。多中心臨床試驗多中心臨床試驗oMulti-center clinical trial

12、o優(yōu)點優(yōu)點:可以在較短的時間內(nèi)搜集所需的病例可以在較短的時間內(nèi)搜集所需的病例; ; 病例范圍、臨床條件廣，結果具代表性病例范圍、臨床條件廣，結果具代表性o問題：中心的間雜性：各中心結果不一致？實施：實施：o統(tǒng)一組織領導統(tǒng)一組織領導o統(tǒng)一試驗方案統(tǒng)一試驗方案o統(tǒng)一人員培訓統(tǒng)一人員培訓o統(tǒng)一監(jiān)控措施統(tǒng)一監(jiān)控措施默克公司艾滋病疫苗臨床試驗o這是默克公司艾滋病疫苗臨床試驗的海報，但試驗失敗了。o據(jù)美國科學雜志報道， 2007年9月18日，艾滋?。ˋIDS）疫苗研究遭受了災難性打擊，一個最有希望的艾滋病疫苗的臨床試驗宣布失敗。當天，對該疫苗大型臨床試驗的一項中期安全性分析顯示，該疫苗既無法保護志愿者免遭

13、致命病毒的侵害，也不能減少人體免疫缺損病毒（HIV）感染者體內(nèi)的病毒數(shù)量。 默克公司艾滋病疫苗臨床試驗o默克公司花了10年時間研制這種名為V520的艾滋病疫苗，對它抱有很高期望。2004年，由默克公司、美國國家過敏和傳染性疾病研究所和一個名為艾滋病病毒疫苗聯(lián)盟的學術機構組成團隊，開始實施這項名為“步伐”（Step）的V520全球性人體試驗，來自北美洲、南美洲、加勒比海地區(qū)和澳大利亞的3000多名HIV呈陰性的男性和女性參加了試驗，他們的年齡介于18歲到45歲之間。 默克公司艾滋病疫苗臨床試驗o志愿者被分為兩組，其中一組獲得艾滋病疫苗注射，一組注射安慰劑。 o這次中間安全分析只測試了其中1500

14、位受試者，其中絕大多是男同性戀者。741位受試者只接受了一個單位的疫苗劑量，其中24人被感染，而在接受安慰劑試驗的762人中，只有21人被感染。還有更令人沮喪的結果：這兩組受試者體內(nèi)的病毒數(shù)量沒有差別。 IV期臨床試驗o上市后的監(jiān)測o由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系；改進給藥劑量等。o試驗例數(shù)不少于2000人。o新藥研發(fā)申辦人（Pharmaceutical R&D Sponsor）o國家藥品臨床試驗機構（以前稱基地）：SFDA認定o委托合同研究機構（Contract Research Org

15、anization，CRO） o目前CRO提供的技術服務內(nèi)容包括：新藥產(chǎn)品開發(fā)、臨床前試驗及臨床試驗、數(shù)據(jù)管理、新藥申請等，幾乎涵蓋了新藥研發(fā)的整個過程。統(tǒng)計學管理規(guī)范oGood statistics practice，GSPo指貫穿于臨床試驗各個階段的一系列試驗設計、實施和分析的統(tǒng)計學原則，用以保證達到最佳的藥物試驗程序、其目的是保證試驗的科學性，對研究的藥物給出合理而客觀的評價。o試驗統(tǒng)計學專業(yè)人員必須自始至終參與整個臨床試驗處理因素o找出主要處理因素o找出非處理因素并加以控制o處理因素的標準化受試對象o受試對象的“質”n診斷標準n納入標準n排除標準n知情同意書o受試對象的“量”試驗效應o

16、指標的選擇n主要指標n次要指標n統(tǒng)計學要求o指標的觀察三、臨床試驗中的偏倚及控制o偏倚即系統(tǒng)誤差o選擇性偏倚：來自研究者n入選偏倚n排除偏倚n分組不均衡性偏倚n非同期對照偏倚o觀察性偏倚：來自研究者和受試對象n調(diào)查偏倚n回憶偏倚n無應答偏倚n試驗條件偏倚n臨床資料遺漏偏倚n不接受測量偏倚n失訪偏倚n期望性偏倚o混雜偏倚避免偏倚的技術o盲法n必要性n單盲n雙盲n開放試驗臨床試驗中設盲的必要性o醫(yī)生方面：o知道病人用的是新藥或舊藥可能會影響到：o評定的偏性（對新療法的傾向）；o檢查病人的頻度；o輔助治療的應用；o護士的關心程度；o暗示的程度對病人病情的影響。臨床試驗中設盲的必要性o病人方面：o心理

17、作用。知道自己用的是新藥或舊藥可能會影響到：o對治療的態(tài)度；o對研究的配合；o對問題的回答；o影響病情。一級盲底盲底設計參數(shù)o總例數(shù)：240例o分配比例：新藥組和對照組按1：1分配病例o分層數(shù)（中心數(shù)）：3家醫(yī)院o分段長度：4例o產(chǎn)生隨機方案系統(tǒng)：SASo關鍵函數(shù)及種子數(shù)（seed）：uniform（1234）一級盲底o一級盲底（A組藥物編號）序號 中心號 均勻隨機數(shù) 分段內(nèi)秩次 分組 藥物編號110.220132A2210.182731A311930.058941A23712030.380732A239一級盲底o一級盲底（B組藥物編號）序號 中心號 均勻隨機數(shù) 分段內(nèi)秩次 分組 藥物編號11

18、0.347943B1210.911764B411930.835314B23812030.416063B240病例報告表病例報告表(case report form, CRF)o表格文件，用以記錄每一名受試對象在試驗過程中的表格文件，用以記錄每一名受試對象在試驗過程中的數(shù)據(jù)數(shù)據(jù),一式三份，用不同顏色標示，使用無碳復寫紙復寫一式三份，用不同顏色標示，使用無碳復寫紙復寫內(nèi)容和格式簡明確切。內(nèi)容和格式簡明確切。o觀察項目：主要變量和相關信息。觀察項目：主要變量和相關信息。o填寫者：對效應的判斷有統(tǒng)一認識、理解并直接接觸填寫者：對效應的判斷有統(tǒng)一認識、理解并直接接觸受試對象者。受試對象者。o不應涂改，如

19、需更正，應將原數(shù)據(jù)劃去，填上更正數(shù)不應涂改，如需更正，應將原數(shù)據(jù)劃去，填上更正數(shù)據(jù)，并保證能看清，還需由更正者簽字并注明日期。據(jù)，并保證能看清，還需由更正者簽字并注明日期。o各種實驗室數(shù)據(jù)均應記錄或將原始報告粘貼在各種實驗室數(shù)據(jù)均應記錄或將原始報告粘貼在CRFCRF上，在參考值范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)也應記錄。上，在參考值范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)也應記錄。o對明顯偏離或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以核對明顯偏離或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以核實，由研究者作必要的說明。實，由研究者作必要的說明。 數(shù)據(jù)鎖定與第一次揭盲o在盲態(tài)審核(blind review)(blind review)并認為所建立的數(shù)據(jù)庫正確無誤后

20、，由主要研究者、藥物注冊申請人、生物統(tǒng)計學專業(yè)人員和保存盲底的有關人員對數(shù)據(jù)庫進行鎖定(lock)(lock) 。o鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動并將數(shù)據(jù)庫保存?zhèn)洳?。o第一次揭盲后，將數(shù)據(jù)庫交生物統(tǒng)計學專業(yè)人員進行統(tǒng)計分析。 第二次揭盲o當統(tǒng)計分析結束后進行第二次揭盲，此次揭盲標明即A、B兩組中哪一組為試驗組。 二級盲底oB對應試驗藥 oA對應對照藥 盲底的保存o隨機數(shù)、產(chǎn)生隨機數(shù)的參數(shù)及試驗用藥物編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗的盲底。o 用于編盲的隨機數(shù)產(chǎn)生時間應盡量接近于藥物分配包裝的時間，編盲過程應有相應的監(jiān)督措施和詳細的編盲記錄。o完成編盲后的盲底應一式二份密封，分別交臨床研究負責單位和藥物注

21、冊申請人保存。緊急破盲 為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進行搶救。應當準備好外面有病人編號，內(nèi)部有所用藥物的應急信封。以便醫(yī)生在緊急情況時拆開，這稱為緊急破盲。應急信件 135 原因_ 日期_簽名_評估 對 病人 療效及安全性的多中心、隨機雙盲、陽性藥對照臨床研究（臨床研究批件號：200 申辦單位： 制藥有限公司）僅在緊急情況下拆閱！應急信件 本號對應藥物： o隨機化隨機對照試驗隨機對照試驗(randomized controlled trials, (randomized controlled trials, RCT)RCT)o意向性分析原則（intention-to-treat

22、analysis，ITT）不論受試對象在試驗中實際發(fā)生了什么情況，均按最初分組情況進行結果分析n全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）n采用ITT原則確定的全分析集進行的藥物有效性評價通常是保守的o協(xié)變量及交互作用分析四、臨床試驗對照組的選擇o設置對照組的意義o設置對照組的原則：均衡、同步、專設o無治療平行對照o安慰劑平行對照（placebo）o量效平行對照o陽性治療平行對照o雙模擬技術（double dummy）試驗藥對照藥實驗組：試驗藥 +對照藥的安慰劑對照組：對照藥 +試驗藥的安慰劑o三手試驗（three-arm study）n試驗組n安慰劑平行對照組n陽性治療平行對照組

23、o加載研究（add-on study）n試驗組：基礎治療+試驗藥n對照組：基礎治療+安慰劑五、臨床試驗設計常見類型o平行組設計o交叉設計o析因設計o成組序貫設計（group sequential design）把整個試驗分成若干個連貫的分析階段，每個分析階段受試人數(shù)相等。每完成一個分析階段，即對主要變量進行分析，一旦可以做出結論即停止試驗，否則繼續(xù)進行。其優(yōu)點是當處理組間確實存在差異時，可較早得到結論，從而縮短試驗周期，即符合倫理要求，也降低成本。六、臨床有效性的統(tǒng)計學評價o優(yōu)效性試驗（superiority trial）o非劣效性試驗（non-inferiority trial）o等效性試驗

24、（equivalence trial）比較類型o優(yōu)效性試驗（superiority trial） C T 好o等效性試驗（equivalence trial） T C T 好o非劣效性試驗（non-inferiority trial） T C 好臨床試驗方案（Protocol）o詳細說明研究目的及如何進行試驗n科學設計部分:背景、目的、假設、所選設計等n操作部分：實驗步驟的詳細說明o遵守赫爾辛基宣言原則，符合GCP要求和我國藥品監(jiān)督管理當局有關法規(guī)o符合專業(yè)與統(tǒng)計學理論o符合倫理道德臨床試驗方案（Protocol）o由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定。o編寫研究方案需要

25、較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計學方面的專家尤為必要。o必須由參加臨床試驗的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期。oGCP 規(guī)定了臨床試驗方案應包括的內(nèi)容。臨床試驗研究方案的內(nèi)容 （I）l臨床試驗的題目(首頁）l方案內(nèi)容摘要l研究背景l(fā)試驗的目的l試驗的總體設計l受試者的入選標準、排除標準、退出試驗的標準臨床試驗研究方案的內(nèi)容 （II）l治療方案l臨床試驗的實施步驟l臨床試驗療效評價l臨床試驗安全性評價l統(tǒng)計分析l質量控制和保證臨床試驗研究方案的內(nèi)容 （III）l倫理學要求l數(shù)據(jù)管理、資料的保存l臨床試驗預期的進度和完成日期l各方承擔的職責和論文發(fā)表等規(guī)定l主要研究者簽名

26、和日期l附錄l參考文獻案例1o某制藥企業(yè)開發(fā)了一種治療抑郁癥的藥物，欲與安慰劑對照進行II期臨床試驗，初步評價新藥的臨床療效與安全性。按藥品注冊管理辦法要求，樣本含量需要200例，考慮20%脫落率，最終樣本含量確定為240例，治療組和對照組各120例。這樣確定樣本含量是否正確？案例2o某制藥企業(yè)開發(fā)了一種治療糖尿病的新藥，欲與二甲雙胍對照在四個臨床試驗中心進行II期臨床試驗，初步評價新藥改善餐后血糖的臨床療效和安全性。樣本含量為240例，每個中心60例。經(jīng)抽簽決定，第一、第四中心負責觀察新藥組，第二、第三中心負責觀察對照組。這樣進行隨機化是否正確？應當怎樣做？案例3o某制藥企業(yè)開發(fā)了一種治療感

27、冒的中藥，名為抗感膠囊，欲與感冒清熱顆粒對照進行III期臨床試驗。如何設計雙盲試驗？判斷題1.醫(yī)學實驗設計內(nèi)容可分為專業(yè)設計和統(tǒng)計設計兩部分。2.實驗設計的主要任務是如何使實驗組T的效應e顯示出來。3.在實驗研究中，隨機誤差是偶然的，是可以避免的。4.歷史對照因為在不同條件、不同時間進行的治療，它們的可比性較差，只有當影響實驗的因素效應較小，評價療效的指標明確又穩(wěn)定時才能采用。5.貫徹重復的原則，是為了保證實驗結果具有一定可靠性的條件下，確定最小的樣本含量，節(jié)省人力和經(jīng)費。判斷題6.交叉設計可以分析各因素間的交互效應。7.處理因素一般為外部施加的因素，如療法、藥物等，因此受試者本身的特征如年齡

28、、性別、職業(yè)、民族等不應看作處理因素。8.設計中要求有足夠的樣本含量實際上就是貫徹重復原則。 9.一般試驗可以不設任何對照，只有重要的試驗才設對照。10.配對設計的優(yōu)點在于提高了各處理組間的均衡性，從而提高了檢驗效率。判斷題11.為研究某化學藥品對皮膚的刺激作用，對照組涂抹該化學藥品的溶劑，這屬于空白對照。12.新藥臨床試驗資料的統(tǒng)計分析只需對“有效病例”(即PP數(shù)據(jù)集)進行分析即可。13.隨機化原則體現(xiàn)在隨機抽樣、隨機分組、隨機實驗順序等多環(huán)節(jié)中。14. 功效1越大，所需的樣本含量越小。15. 第一類錯誤的概率越大，所需樣本含量越多。最佳選擇題1、設立對照應注意的問題不包括( )。A、組間應有可比性 B、以人為試驗對象的研究，需采用安慰劑和盲法進行觀察 C、對照