歐盟GMP對注射用水、純水、純蒸汽系統(tǒng)的要求與驗證

1、2009-1歐盟GMP對注射用水、純水、純蒸汽系統(tǒng)的要求與驗證吉林省華通制藥設(shè)備有限公司敖慶波22009-2吉林省華通制藥設(shè)備有限公司n多效蒸餾水機(jī)n純蒸汽發(fā)生器n純化水制備系統(tǒng)n儲存和配制用罐類容器n潔凈管道工程32009-2工藝用水的種類和選用42009-2中國藥典水的種類n中國CP2005飲用水：符合生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)國家純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。無菌注射用水：為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。n現(xiàn)實生產(chǎn)中還有介于其中的其他種類，但基本上以藥典水為界限附加其他指標(biāo)定義52009-2中國制藥工藝用

2、水選擇資料來源：2003版驗證指南62009-2歐盟對工藝用水的分類nPotable Water 飲用水nPurified Water 純化水nWFI 注射用水72009-2歐盟EMEA用水指導(dǎo)nEuropean Medicines Evaluation Agency歐洲藥品評估機(jī)構(gòu)，現(xiàn)稱歐洲藥品局(European Medicines Agency，EMA）n關(guān)于用水的指導(dǎo)www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/82009-2純化水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)92009-2注射用水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)102009-2ISPE 用水選擇決策樹總結(jié)n位于ISPE指南第4卷Water & Steam

3、Systemsn藥品生產(chǎn)無菌生產(chǎn)-注射用水，非無菌生產(chǎn)-純化水，中藥-飲用水，n清潔用水，初洗-飲用水；終洗-同藥品生產(chǎn)n實驗室用水有GMP要求-同藥品生產(chǎn)沒有GMP要求-根據(jù)實際需要112009-2參數(shù)n注射用水制備方法-蒸餾法內(nèi)毒素-0.25EU/ml微生物限度-(警戒限1cfu/100ml,)處置限10cfu/100ml電導(dǎo)率-(報警限1.0s/cm25，)處置限1.3s/cm25TOC-(報警限350ppb,) 處置限500ppb溫度不低于70 n純化水微生物限度-(警戒限30cfu/ml,)處置限100cfu/1ml電導(dǎo)率-(報警限1.0s/cm25，)處置限1.3s/cm25TOC

4、-(報警限350ppb,) 處置限500ppbn分配系統(tǒng)的流速-回水流速不低于1m/s（雷諾數(shù)10000) , 泵下游流速不低于1.5m/122009-2參數(shù)n純蒸汽藥典注射用水指標(biāo)飽和度或干燥度不低于0.9（金屬材料滅菌不低于0.95） 不凝性氣體不超過3.5ml/100ml 過熱度不超過25Cn可參考的文獻(xiàn)ISPE w&sEN285HTM2010HTM2031協(xié)會的濕熱滅菌工藝驗證指南132009-2純蒸汽可參考的文獻(xiàn)nUSP Pure Steam專論nISPE water & steamnEN285nHTM2010nHTM2031n協(xié)會的濕熱滅菌工藝驗證指南142009-2質(zhì)量15200

5、9-2儲存、分配系統(tǒng)的設(shè)計要求162009-2總體要求n儲存分配系統(tǒng)保持水質(zhì)不低于要求的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)n易于清潔、操作、維護(hù)172009-2建造材料n無毒、不反應(yīng)、不脫落、不溶出、不腐蝕n316L、304nPTFE,PVDFn保溫不應(yīng)含氯182009-2罐n首選立式n放在制水間，而不是潔凈區(qū)n安裝疏水濾芯的除菌空氣濾器n熱系統(tǒng)過濾器應(yīng)為夾套蒸汽加熱或電伴熱濾殼n必要時充氮保護(hù)，充氮時需經(jīng)過濾，并注意安全n應(yīng)能排凈n加裝適當(dāng)數(shù)量的噴淋球n避免多罐設(shè)計192009-2換熱器n優(yōu)選雙管板結(jié)構(gòu)管殼式換熱器、管管換熱器n如不用此種結(jié)構(gòu)，應(yīng)保證潔凈側(cè)壓力高于非潔凈側(cè)，并建立定期驗證機(jī)制202009-2泵n衛(wèi)生泵

6、結(jié)構(gòu)合理，材料合理，易于清洗、維護(hù)，并與選定的消毒方法相適應(yīng)例如：外密封、最低點排放、開式葉片、316L材料n應(yīng)該變頻控制，以實現(xiàn)回水流速的要求n最好不安裝在線備用泵，如果在線備用建議備用泵低速運(yùn)行，有一定流速流過備用泵，并兩泵定時切換212009-2紫外燈UVn有計時器或照度計或兩者兼?zhèn)洌ㄈQ于評估UV有效性的方式）n耐溫的要求或控制流程的要求n波長222009-2空氣過濾器n疏水性濾芯PTFEPVDFn蒸汽加熱或電伴熱濾殼（防凝水時需要）n在位消毒n完整性測試232009-2閥門n衛(wèi)生閥門純化水可選蝶閥*、隔膜閥注射用水可選蝶閥*、隔膜閥純蒸汽可選衛(wèi)生球閥n閥門安裝應(yīng)符合說明書要求2420

7、09-2環(huán)路系統(tǒng)n管道連接首選焊接（自動氬弧軌跡焊接）、其次快卡連接、再次衛(wèi)生結(jié)構(gòu)法蘭連接、不使用螺紋連接n管管對接檢測要求（焊口10-20%內(nèi)窺鏡檢查，*5%X射線）。n持續(xù)循環(huán)，并在回水處裝噴淋球n連續(xù)的湍流狀態(tài)，雷諾數(shù)大于10000，回水流速1m/sn排凈能力:適當(dāng)?shù)钠露?.5%-1% 、盡可能減少死角2Dn光滑清潔的內(nèi)部表面狀態(tài)Ra0.8 0.6，表面鈍化n管道應(yīng)作保溫，潔凈區(qū)管道保溫層應(yīng)外被304保溫護(hù)套，非潔凈區(qū)管道保溫層可以不做金屬保溫護(hù)套。n穿越不同潔凈等級房間需密封252009-2環(huán)路系統(tǒng)n定期排水、排水管路應(yīng)有物理空氣隔斷、定期消毒n維持系統(tǒng)正壓、確保系統(tǒng)沒有泄漏n取樣點設(shè)

8、置應(yīng)有代表性n不合格水排放n純化水的循環(huán)系統(tǒng)中，可以用紫外燈抑制微生物滋生n非自凈系統(tǒng)（如室溫系統(tǒng)）應(yīng)采用純蒸汽、過熱水、80 以上水、化學(xué)清洗（過氧化氫5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，過氧乙酸1%）、化學(xué)鈍化等方法按經(jīng)過驗證的周期對系統(tǒng)定期消毒。262009-2純蒸汽的分配系統(tǒng)特殊性n加熱、減壓、安裝潔凈夾帶氣水分離器n支撐間距、坡度方向要合理，防止不當(dāng)?shù)姆e水n最好主管在使用點的下方，以方便冷凝水的排放n主管如果在使用點的上方，支管應(yīng)從主管上方引出，再向下折返n安裝必要、適當(dāng)?shù)氖杷y(/30m)，以除去空氣和凝結(jié)水272009-2儀表n回水電導(dǎo)率、TOC、流量計等等n紙式記錄儀記錄回

9、水電導(dǎo)率、TOCn結(jié)構(gòu)：衛(wèi)生n材料：相適應(yīng)n儀表應(yīng)在全量程保證精度和可靠性n儀表選擇和安裝應(yīng)減小潛在的污染可能n在可能出現(xiàn)工藝不符合要求處安裝儀表n安裝要按儀表制造商的要求n易接近、易維護(hù)282009-2控制總體要求n自動化水平適合企業(yè)情況n注意FDA的電子記錄電子簽名的要求n穩(wěn)定性、可靠性n與GAMP的符合性292009-2控制功能n循環(huán)回水水質(zhì)、分?jǐn)啵z測電導(dǎo)率、TOC）n儲罐液位與制水系統(tǒng)聯(lián)機(jī)n循環(huán)溫度控制n循環(huán)流速控制n用水點開關(guān)和溫度調(diào)節(jié)n人機(jī)界面的分級密碼n兼容性要求n可擴(kuò)展性要求n等等302009-2儲存和分配系統(tǒng)例子正壓循環(huán)流速坡度排凈正壓空氣隔斷呼吸器，無泄漏排放坡度噴淋溫度

10、液位，聯(lián)機(jī)取樣取樣312009-2其他幾種分配的方式nISPE推薦9類11種，同時不排斥其他型式，原則是經(jīng)過驗證n國內(nèi)藥廠常用：一般應(yīng)在80C以上保溫或65C以上保溫循環(huán)或4C度以下的無菌狀態(tài)存放，并在制備12小時內(nèi)使用n注射水冷水點的布置方法n2010版藥典附錄可能有改動322009-2幾種分配方案的流程圖332009-2幾個問題n1、如使用純蒸汽對純化水儲存和分配系統(tǒng)進(jìn)行消毒，需要設(shè)計時考慮純蒸汽發(fā)生器的原料水來源問題n建議使用巴氏或臭氧消毒342009-2幾個問題n2.微生物控制維持系統(tǒng)正壓多種可能有一定危害且不易發(fā)現(xiàn)一個例子352009-2？華通和國外的蒸餾水機(jī)配有原料水緩沖罐？362

11、009-23 用水量的確定設(shè)備流速日用量注解需求量L/min因數(shù)設(shè)計量L/min需要量L/day因數(shù)設(shè)計量L/372009-23 用水量的確定使用點使用點編號編號使用量使用量（L/h）最大使最大使用量用量（L/h）用水溫用水溫度度（）配管配管口徑口徑使用時間使用時間自動自動/手動手動WFI01500 1500 20 DN25 8:00-9:00 手動 WFI02500 1500 20 DN25 8:00-9:00 手動 WFI03500 1500 20 DN25 9:00-10:00 手動 WFI04500 1500 20 DN25 9:00-10:00 手動 WFI05500 1500 20

12、 DN25 10:00-11:00 手動 WFI06500 1500 20 DN25 10:00-11:00 手動 WFI07500 1500 20 DN25 13:00-15:00 手動 382009-23 用水量的確定392009-24 系統(tǒng)容量確定n根據(jù)用水量確定系統(tǒng)容量，儲罐容量，泵的流量n與藥品生產(chǎn)的周期長短有關(guān)n儲罐容量通常為正常用水量的1/5到1倍n儲罐與制水設(shè)備的結(jié)合能滿足高峰用水量；制水的產(chǎn)能能滿足正常用水量n泵的最大流量能滿足高峰用水量+回水流量402009-2注射用水制備系統(tǒng)設(shè)計要求412009-2總體要求n多效蒸餾(或熱壓式）n出水水質(zhì)符合XX藥典要求（具體參數(shù)）n產(chǎn)水

13、能力XX kg/h XX MPan最大使用蒸汽壓力 XX MPan安裝有連續(xù)不凝性氣體排放裝置n雙管板換熱器（有交叉污染可能處）n出水安裝取樣口422009-2材料要求n主體材料316Ln與注射用水及二次蒸汽接觸表面Ra0.8n內(nèi)表面電解拋光或鈍化432009-2結(jié)構(gòu)要求n螺旋板分離方式。n水機(jī)設(shè)計結(jié)構(gòu)必須考慮房間高度，冷凝器最高點不超過m,蒸餾水出口不得低于注射用水儲罐入口。n冷凝器必須傾斜設(shè)計，便于排凈冷凝液。n第一效蒸發(fā)器應(yīng)使用雙管板結(jié)構(gòu)。n各效預(yù)熱器應(yīng)使用雙管板結(jié)構(gòu)。n冷凝器應(yīng)使用雙管板結(jié)構(gòu)。442009-2結(jié)構(gòu)要求n內(nèi)部衛(wèi)生接管盡可能使用拉伸彎管，無法實現(xiàn)時使用自動焊接。n壓力容器的

14、設(shè)計必須符合客戶方當(dāng)?shù)氐臉?biāo)準(zhǔn)。相關(guān)的材料，測試證書，官方檢驗證書，均為最終文件系統(tǒng)的一部分 n蒸發(fā)器筒體必須是法蘭連接設(shè)計可拆卸結(jié)構(gòu)。n一效需要安裝液位檢測器，末效也要安裝液位檢測器。n各效均需安裝視鏡。452009-2結(jié)構(gòu)要求n各效均需作保溫，保溫層外包被不銹鋼筒體。筒體厚度不低于2mm。n裝有測量、記錄和自動控制電導(dǎo)率的儀器，當(dāng)電導(dǎo)率超過設(shè)定值時可自動轉(zhuǎn)向排水。n冷凝器裝有0.2 um的呼吸器和疏水型濾芯。n支架設(shè)計為滿足設(shè)備支撐和利用最小的地面位置要求。n閥門應(yīng)與介質(zhì)的衛(wèi)生等級相適應(yīng)。n閥和主要元件應(yīng)安裝在易于操作和更換零部件的位置。n衛(wèi)生等級管路L/D3。462009-2儀表要求n安裝

15、出水電導(dǎo)率儀n安裝出水在線TOC分析儀n安裝出水溫度表n紙式記錄儀記錄出水電導(dǎo)率、TOC、溫度472009-2控制要求n自動控制蒸汽、原料水、冷卻水的進(jìn)給。n在開始運(yùn)行階段，由于蒸餾水的溫度低，電導(dǎo)率高，蒸餾水應(yīng)該排掉，相應(yīng)的閥門由電導(dǎo)率儀、溫度儀控制n注射用水出溫自動控制在85 -95 C。n掉電后應(yīng)處于什么狀態(tài)？n有電子記錄和電子簽名的要求嗎？n密碼分三級，權(quán)限分別是操作起停、設(shè)置參數(shù)和調(diào)試運(yùn)行n兼容性要求n可擴(kuò)展性要求n諸如此類482009-2純化水制備系統(tǒng)設(shè)計要求492009-2總體要求n方案選擇n方案概述n出水水質(zhì)符合XX藥典要求（具體參數(shù)）n產(chǎn)水能力XXXX kg/hn易于清潔、操

16、作、維護(hù)502009-2常用制純化水的幾種方案n預(yù)處理+RO+RO（國內(nèi)“目前”常用）n預(yù)處理+RO+EDI（常用）n預(yù)處理+陰陽離子交換（10年前常用）n預(yù)處理+蒸餾n預(yù)處理+RO+EDI+RO（同時要求去內(nèi)毒素的方案之一）512009-2RO+EDI流程示意圖522009-2工藝要求n主要配置（比如砂濾、碳濾、軟化器）要求n各主要段的出水水質(zhì)、量進(jìn)行限定（如果需要抽取其中的水用于特殊用途時，應(yīng)該考慮）n取樣點設(shè)置的要求（基于易維護(hù)的考慮，通常各過濾器級間、RO段、產(chǎn)水處均應(yīng)設(shè)置）n在線清洗的要求：可配備在線清洗裝置（易維護(hù)）n消毒的要求：（化學(xué)方法消毒或者采用耐熱水膜巴氏消毒）532009

17、-2為什么多選軟化而不是加阻垢劑？n阻垢劑的作用原理是使易結(jié)垢物質(zhì)暫時不結(jié)垢而隨濃水排出。n操作容易但有一個重要的缺點：驗證困難n按ISPE的指南，純水生產(chǎn)中的填加物需要知道有什么成份，并在后續(xù)環(huán)節(jié)證明有效去除。但阻垢劑通常是成份不公開不明確的專利產(chǎn)品。n現(xiàn)在一些大型正規(guī)阻垢劑生產(chǎn)廠提供NSF（美國國家衛(wèi)生基金會National Sanitation Foundation )認(rèn)證證書，可以證明該阻垢劑可以加入飲用水中。542009-2材料要求n產(chǎn)品水材料316L、其他部分材料304n與RO產(chǎn)品水接觸表面Ra0.8n內(nèi)表面電解拋光或鈍化552009-2主要元件要求n例：對品牌、型號ROEDIUV

18、（定時、照度、 ？耐溫）泵閥門562009-2儀表要求n？SDIn？硬度n？余氯檢測n？pHn何處安裝電導(dǎo)率儀（進(jìn)水、出水）n安裝在線TOC分析儀n何處流量計n何處壓力n溫度表（膜進(jìn)水、巴氏消毒最低溫處）n紙式記錄儀記錄出水電導(dǎo)率、TOC、溫度572009-2控制要求n與儲存分配系統(tǒng)的自動聯(lián)機(jī)運(yùn)行n自動控制產(chǎn)水、低水量循環(huán)運(yùn)行、停止運(yùn)行。n自動/手動控制砂濾、碳濾的清洗。n掉電后應(yīng)處于什么狀態(tài)？n有電子記錄和電子簽名的要求嗎？n密碼分三級，權(quán)限分別是操作起停、設(shè)置參數(shù)和調(diào)試運(yùn)行n兼容性要求n可擴(kuò)展性要求n諸如此類582009-2URS的編寫種瓜得瓜，種豆得豆592009-2URS（用戶要求規(guī)范

19、）n型式不重要，內(nèi)容非常重要n應(yīng)對每條要求編號目的：后續(xù)DQ、FAT、SAT、IQ、OQ、PQ跟蹤n通常是表格形式602009-2例：n機(jī)械設(shè)備部分序號要求必須/期望 供應(yīng)商確認(rèn)URS01換熱器采用雙管板結(jié)構(gòu)必須URS02所有密封圈材質(zhì)均為聚四氟乙烯 必須612009-2主要內(nèi)容n生產(chǎn)能力n水質(zhì)指標(biāo)n設(shè)備/系統(tǒng)總體要求n材料要求n機(jī)械設(shè)備部分n管道部分n儀器儀表部分n控制部分n以后幾頁前面介紹的內(nèi)容前面介紹的內(nèi)容622009-2維護(hù)要求n易操作、易維護(hù)n如：提供一套維修工具n如：提供兩年的易損件備品632009-2測試要求n編寫設(shè)備的FAT/SAT方案，經(jīng)用戶確認(rèn)后實施。642009-2驗證要

20、求n起草DQ方案。n設(shè)計方案經(jīng)DQ后實施。n負(fù)責(zé)IQ、OQ的驗證方案起草（經(jīng)批準(zhǔn)后實施）。n起草PQ的驗證方案。652009-2培訓(xùn)要求n負(fù)責(zé)對技術(shù)管理人員、操作人員、維修人員進(jìn)行結(jié)構(gòu)原理、性能、操作、清洗、維修、故障排除等基本知識的培訓(xùn)。662009-2文件要求n對于制水系統(tǒng)來說，還應(yīng)包含PC/PLC自動控制系統(tǒng)GAMP部分n文件應(yīng)完整、真實、及時、有效、滿足驗證需要n文件格式要求，電子文件版本要求n提供如下內(nèi)容（但不限于）文件（文件目錄）672009-2其它要求n后增的n不易歸類的682009-2URS一般還有XX章節(jié)n介紹n概覽n計劃n公用設(shè)施情況n術(shù)語n相關(guān)文件692009-2這些章節(jié)

21、主要介紹n項目位置n用途、認(rèn)證種類n計劃何時實施n現(xiàn)有或計劃提供的公用設(shè)施情況n新“三字經(jīng)”n引用或參考的文件n其他702009-2URS完善的辦法n聘請富于經(jīng)驗的工程師n聘請富于經(jīng)驗的第三方咨詢、設(shè)計機(jī)構(gòu)n請供應(yīng)商/承包商提供URS范本n集體智慧、頭腦風(fēng)暴n獲得主管的支持712009-2URS編寫注意事項nURS不可過高nURS不可過低nURS條款避免重復(fù)nURS條款不應(yīng)自相矛盾nURS條款應(yīng)該易于得到驗證nURS生效前必須得到質(zhì)量部門的確認(rèn)和批準(zhǔn)722009-22個URS實例732009-2水系統(tǒng)的DQ、IQ、OQ、PQ742009-2過程如何？怎樣支持主體設(shè)備建造公用系統(tǒng)證書檢查偏差處理

22、文件檢查圖紙檢查FAT、SAT回顧材料確認(rèn)偏差處理文件檢查設(shè)計審核報警測試偏差處理程序測試性能測試設(shè)計確認(rèn)DQ詳細(xì)設(shè)計安裝檢查運(yùn)行檢查商務(wù)合同設(shè)計說明DSP&ID圖功能說明FS設(shè)備URS項目概念設(shè)計項目概念設(shè)計安裝確認(rèn)IQ設(shè)備清單儀表清單參數(shù)清單機(jī)械圖紙電氣圖紙安裝圖紙管道清單報警清單材料表電氣清單認(rèn)證種類水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)能力結(jié)構(gòu)特性材料要求配線圖紙電纜清單自控程序界面程序偏差處理粗糙度、藍(lán)點拋光鈍化脹接壓力試驗內(nèi)窺鏡、探傷成形焊接材料材料證明電氣集成、配線文件檢查設(shè)備檢查配線檢查組裝檢查儀表校驗偏差處理運(yùn)行確認(rèn)OQ界面功能操作、維護(hù)手冊運(yùn)行記錄偏差處理培訓(xùn)驗證狀態(tài)維持性能確認(rèn)PQFAT & SA

23、T校準(zhǔn)操作、清洗、備份恢復(fù)SOP安全檢查備品備件表面處理控制功能界面要求主要參數(shù)公用條件硬件概念軟件概念752009-2每個Q的步驟（四步循環(huán)法）n計劃n方案n實施n偏差處理n報告策劃檢查處置實施762009-2計劃n何時n何地n由何人n做何事772009-2方案n用何物n用何種方法和程序n應(yīng)該獲得何種結(jié)果（接受標(biāo)準(zhǔn)）782009-2設(shè)計確認(rèn)總體要求n設(shè)計文件應(yīng)完整有效n設(shè)計文件應(yīng)與cGMP相符合n設(shè)計文件應(yīng)與URS相符合n設(shè)計文件應(yīng)與歷次溝通結(jié)果相符合792009-2基本方式n表格形式要求的技術(shù)文件清單有效性檢查結(jié)果（通過/不通過）備注關(guān)于要求的清單nURSn先期確定的條件n會談紀(jì)要n符合性

24、檢查n關(guān)于記錄方法的規(guī)定802009-2偏差處理偏差處理n關(guān)于什么n偏差問題描述n決定處理/不處理和處理方案n是否圓滿解決n有多少分項寫多少812009-2設(shè)計確認(rèn)驗收報告設(shè)計確認(rèn)驗收報告n系統(tǒng)標(biāo)識:XXX系統(tǒng)n關(guān)鍵程度評級：GMPn各方簽字確認(rèn)nDQ方案實例822009-2安裝確認(rèn)總體要求nIQ參與人員經(jīng)培訓(xùn)n文件檢查、記錄位置n圖紙、材質(zhì)證明檢查、記錄位置n安裝圖檢查符合竣工情況n系統(tǒng)清單須完整n設(shè)備、儀表、設(shè)施符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)n儀表經(jīng)校正832009-2IQ執(zhí)行n訂單核對部件和設(shè)備清單相符n圖紙核對系統(tǒng)和設(shè)備與安裝圖紙相符核對系統(tǒng)和PID圖紙相符核對電氣電路圖公用設(shè)施連接相符n材質(zhì)相符842009-2IQ執(zhí)行n潤滑檢查n儀表儀表清單相符校準(zhǔn)檢查n關(guān)鍵和非關(guān)鍵n控制系統(tǒng)硬件相符（材料清單）電壓確認(rèn)源代碼的硬拷貝852009-2IQ執(zhí)行n文件檢查變更工程文件交付文件備件清單862009-2偏差處理偏差處理n關(guān)于什么n偏差問題描述n決定處理/不處理和處理方案n是否圓滿解決n有多少分項寫多少872009-2安裝確認(rèn)驗收報告安裝確認(rèn)驗收報告n系統(tǒng)標(biāo)識:XXX系統(tǒng)n關(guān)鍵程度評級：GMPn各方簽字確認(rèn)nIQ方案實例882009-2運(yùn)行確認(rèn)的條件nIQ已經(jīng)圓滿完成且IQ報告已經(jīng)批準(zhǔn)nOQ