確認與驗證(2010版gmp培訓)

1、本文內容僅代表個人觀點，供與會人員互相學習，共同提高之用。文中所提供的建議指導，不能替代法規(guī)部門的解釋。法規(guī) 工藝驗證并非與制藥業(yè)同時誕生的 起源于美國 FDA（1987年誕生第一份工藝驗證指南），當前為2011年1月24日生效的“工藝驗證通則和規(guī)范” 中國1998版GMP提出驗證要求，2010版細化了驗證的概念。滿足法規(guī)要求為藥品生產提供高度的質量保證第九條質量保證系統(tǒng)應當確保： （六）確認、驗證的實施；第十條藥品生產質量管理的基本要求： （二）生產工藝及其重大變更均經(jīng)過驗證；第十二條質量控制的基本要求： （四）檢驗方法應當經(jīng)過驗證或確認；第二十二條生產管理負責人 5.確保完成各種必要的驗證

2、工作；第二十三條質量管理負責人 9.確保完成各種必要的確認或驗證工作，審核和批準確認或驗證方案和報告；第二十四條生產管理負責人和質量管理負責人通常有下列共同的職責：（三）確保關鍵設備經(jīng)過確認；（四）確保完成生產工藝驗證；第二十五條質量受權人1.參與企業(yè)質量體系建立、內部自檢、外部質量審計、驗證以及藥品不良反應報告、產品召回等質量管理活動；證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產工藝或系統(tǒng)能夠達到預期結果的一系列活動。-SFDA 2010第十四章附則（一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準；（三）運行確認應當證明

3、廠房、設施、設備的運行符合設計標準；（四）性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準；（五）工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產出符合預定用途和注冊要求的產品。SFDA cGMP（2010 第一百四十條）計劃階段(驗證計劃)設計階段（FS/DS）確認和測試（DQPV）報告階段（驗證總結報告）驗證狀態(tài)維護計劃階段 計劃階段是在驗證活動實施前的評估，準備活動。通常包括風險評估，驗證計劃準備和建立用戶需求。計劃階段的風險評估是為了確定驗證的需求，范圍和程度。即：是否需要驗證驗證的對象是什么對驗證對象需做那些確認和測試評估的方法有：系統(tǒng)影響評估（設

4、備，系統(tǒng)）技術風險評估（工藝）風險評估（計算機）確定關鍵工藝參數(shù)，及其控制策略 列出產品所有工藝步驟 寫出每一步參數(shù) 設想每一步發(fā)生失敗的概率（定義：高，中，低） 設想每一步失敗后的后果（對關鍵質量屬性（質量標準）的影響）嚴重性（定義：高，中。低。） 將概率和嚴重程度相乘，確定風險等級。將結果分為,高，中，低風險高：考慮改善控制過程，將其降低為中，低風險。風險中：被識別為關鍵工藝參數(shù)，（將關鍵參數(shù)分為，關鍵可控參數(shù)和關鍵參數(shù)，關鍵參數(shù)必須進行驗證）風險低：被一般工藝參數(shù)直接影響系統(tǒng)直接影響系統(tǒng) 與可能影響產品的工藝材料接觸（HVAC） 提供賦形劑，或產出一種組分或溶劑，最終用于產品（WFI）

5、用于GMP生產或滅菌操作（純蒸汽） 用于保護產品狀態(tài)（氮氣系統(tǒng)，恒溫恒濕箱） 產生、處理或控制用于支持符合法規(guī)的安全性與有效性的數(shù)據(jù)（電子批記錄，關鍵數(shù)據(jù)的記錄系統(tǒng)） 直接參與無菌保證（CFU） 控制質量關鍵工藝參數(shù)（PLC） 控制或提供關于GMP流程的信息，如：計量、SAP中產品放行或召回。-Volume 5 commissioning and qualification ISPE間接影響間接影響 該類系統(tǒng)是指對于產品質量沒有直接影響的系統(tǒng)但是通常將支持直接影響的系統(tǒng)，例如，冷卻水。這些系統(tǒng)應進行優(yōu)良工程規(guī)范確認即可，然而當其可能對直接影響系統(tǒng)的操作造成影響時，必須評估以決定是否附加相關的驗

6、證需求。-Volume 5 commissioning and qualification ISPE無影響系統(tǒng)無影響系統(tǒng) 該類系統(tǒng)無論直接還是間接都對產品的質量沒有影響，例如，家用熱水系統(tǒng)、電話以及電梯。對于這類系統(tǒng)應采用良好工程規(guī)范并且采用變更控制規(guī)程以確保對相關的文件進行更新。對于直接影響系統(tǒng)是必須進行驗證的對于間接影響系統(tǒng) GEP（檢查記錄，試運行的方案，報告，無須驗證）對于無影響系統(tǒng)（通過設計控制，無須驗證）在完成影響評估以后，關鍵功能應被評估以確定直接影響系統(tǒng)的組分的關鍵程度，以確保驗證行動關注在對產品質量造成風險的部分。如果一個間接影響或非影響系統(tǒng)包含一個或更多關鍵成分，則是對系統(tǒng)

7、進行了錯誤的分類，或者是對成分進行了錯誤的評估。關鍵組件 組件用于證明符合注冊的工藝 組件的正常的操作或控制對產品質量有直接影響 組件的失敗或報警會對產品質量或功效產生直接影響 源自組件的信息作為批記錄、批放行數(shù)據(jù)或其他GMP相關文件的一部分 組件與產品或產品成分有直接接觸 不進行控制系統(tǒng)性能的單獨確認時組分控制關鍵工藝成分也許影響產品質量 組分用于創(chuàng)建或者保護關鍵系統(tǒng)的狀態(tài) -Volume 5 commissioning and qualification ISPE參見GAMP-5工廠驗證總計劃 (Site Validation Master Plan) 目的 公司簡介（產品，劑型） 驗證的

8、指導方針與規(guī)程（工廠SOP） 責任（驗證工作的分工，批準職責，批準人至少有生產負責人，質量負責人） 驗證行為 時間表與進程 版本歷史 附錄 參考第一百四十五條企業(yè)應當制定驗證總計劃，以文件形式說明確認與驗證工作的關鍵信息。第一百四十六條驗證總計劃或其他相關文件中應當作出規(guī)定，確保廠房、設施、設備、檢驗儀器、生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。項目驗證計劃 (Site Validation Master Plan) 批準簽字頁 介紹（項目簡介，是什么引出的驗證活動） 目的 范圍（風險評估的結果，什么系統(tǒng)，什么設備需要驗證） 驗證活動方法活動內容，執(zhí)行順序（DQ，IQ，OQ，PQ,PV

9、） 接受標準 支持性工作 時間進程表 角色與職責 參考與附錄 回顧歷史通常針對設備，儀器，系統(tǒng)（工藝的URS很少見通過前期的評估基本確定了需要控制的關鍵參數(shù)，和產品的質量屬性?？紤]可能的適用范圍通常應滿足以下要求 定義重要級別（強制的或期望的） 對系統(tǒng)設計應可提供充分的基礎信息 便于追溯的唯一編號 完整：已含所有有助于系統(tǒng)設計的必要的信息 一致：其中的任何需求應無沖突矛盾。 明確：需求應盡可能只用一種方式解釋，其應是定量的，如“快速換線”應描述為例如“在25分鐘內完成換線”。 可理解：所有的用戶與供應商應能理解需求。 可測量：對于任何需求應可進行測試/驗證。 通常市售的設備，儀器，系統(tǒng)，無須進

10、行非常正式的供應商設計，無論如何有文件記錄的評估過程是一個好的質量管理方式。對于專門為工廠定制的，并且控制著關鍵質量過程的設備，儀器，系統(tǒng)，進行正式的審計是有必要的。 非法規(guī)要求，工廠應控制風險。設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范要求； 介紹（確認對象的簡介，是什么引出的驗證活動） 目的 范圍（什么系統(tǒng)，什么設備需要確認） 確認結果總結，符合/不符合期望 確認的記錄 參考與附錄 版本歷史FS/DS應在設計確認開始之前得到用戶和質量部門的批準URSURSDS/FSDS/FS接受接受/ /不接受不接受不能滿足的不能滿足的URSURS的解釋的解釋安裝確認應當證明廠房、設施、設

11、備的建造和安裝符合設計標準； 安裝確認將確保 關鍵部件的安裝符合被記錄的設計標準。 直接影響系統(tǒng)及其部件的主要特征，如材質證明應被記錄。 具有足夠的信息以確?？梢詫﹃P鍵項目進行安全、有效以及一致性地操作與維護。介紹驗證目的項目背景設備/系統(tǒng)的綜述及關鍵部件（影響評估的輸出）。確認具有適當?shù)奈募?，這些文件應該包括但不局限于：工程圖紙與文件工藝與設施的流程圖管路與儀器的示意圖潤滑油產品接觸部位及由生產商提供的產品接觸部位的證明材料，如材質證明、兼容性、光潔度及接觸產品限制等。計算機輸入/輸出（I/O）清單維護、操作與用戶手冊更換部件清單備件清單預防維護計劃儀器清單所涉及的儀器校正詳細信息與計劃安全

12、審計記錄在驗證執(zhí)行過程中的偏差與變更，及其相關的整改措施。驗證結論及建議安裝確認方案必須在執(zhí)行前被批準，對于關鍵的部件，必須被檢查到。所有不符合設計和檢查標準的項目應被記錄，并評估其影響，以決定是否可以進行下一步的運行確認。安裝確認報告應該 根據(jù)方案中的接受標準對測試結果進行回顧 詳述偏差、變更及其整改措施狀態(tài) ，對于關鍵部件的偏差，須在整改完畢后方可進行下一步。除非有足夠的理由，比如在整改后進行補充確認，在補充確認完成之前，不能使用其進行商業(yè)化生產。 總結及建議運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準； 運行確認將確保： 項目或者系統(tǒng)可以按照其標準進行控制 在整個預期操作范圍內項目

13、或系統(tǒng)可以按照規(guī)定進行運行 每個設施按照規(guī)定可以可靠地運行 所有的關鍵儀器已經(jīng)進行校正以確保隨后校正工作的安全性以及可以獲得可重復的校正結果。參數(shù)的范圍的上下限一定要確認操作范圍控制范圍規(guī)范要求的范圍經(jīng)過證實的可接受范圍接近失敗的邊緣設備的范圍考慮儀器的偏差考慮警戒限，行動限工藝驗證的范圍OQ確認的范圍運行確認確認的參數(shù)范圍，至少應包括工藝的范圍。需要注意操作參數(shù)和工藝參數(shù)的區(qū)別。操作參數(shù)的意義并非同工藝參數(shù)完全一致。 蠕動泵的噴液速度運行測試方案應該：介紹驗證目的、項目背景、設備/系統(tǒng)的綜述及關鍵功能/裝置。確認每個項目與系統(tǒng)的標準操作規(guī)程與維護程序以確保在規(guī)定的條件下持續(xù)運行設計測試包括測

14、試方法、依據(jù)與接受標準，以確認關鍵功能符合用戶需求。這些測試應包括，但不局限于 人機界面測試，如進行權限的測試 用測試材料進行關鍵功能測試（所有的關鍵工藝參數(shù)范圍均應被測試） 關鍵的設備故障模式及其相關報警信號 干擾及噪聲測試 電源故障及恢復 輸入/輸出測試（計算機系統(tǒng)，如：PLC） 確保關鍵的儀器具有當前的校正證書。 操作參數(shù)的范圍的確認記錄在驗證執(zhí)行過程中的偏差與變更，及其相關的整改措施。驗證結論及建議運行確認方案必須在執(zhí)行前被批準運行確認報告應該簡單介紹驗證的目的與范圍，以及與驗證計劃的關系。根據(jù)方案中的接受標準對測試結果進行回顧詳述偏差、變更及其整改措施狀態(tài) ，對于關鍵部件的功能的偏差

15、，必須在整改并重新確認后方可進行下一步驗證活動。 總結及建議通常安裝運行確認過程的偏差，不并入日常的偏差管理體系。因為沒有產品的生產，無患者安全風險。但是正式的記錄，調查和整改追蹤是必要的。性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準；工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產出符合預定用途和注冊要求的產品。 區(qū)別：性能確認通常是考察工藝的某一個階段，工藝驗證考察的是整個工藝過程。良好的工藝研究已經(jīng)完成 工藝設計 工藝研究 工藝放大關鍵質量屬性已經(jīng)確定關鍵工藝參數(shù)已經(jīng)確定相應的SOP已經(jīng)批準所有參與起草方案、實施測試、取樣、分析以及記錄/回顧結果的

16、人員應被培訓相關規(guī)程或由有經(jīng)驗的人員監(jiān)督指導。分析儀器與分析方法必須被驗證原輔料及產品標準必須被批準原輔料必須以按現(xiàn)行標準放行在性能確認/工藝驗證過程中所需使用的關鍵儀器和控制設備必須經(jīng)過校驗用于驗證的批生產記錄必須被批準必須對產品缺陷與關鍵參數(shù)的接收水平有明確定義簡介目的范圍工藝描述，包括工藝設備、產品處方（針對制造工藝驗證）、預定的工藝綜述和工藝流程圖記錄并解釋關鍵與非關鍵工藝階段及屬性參數(shù)和操作解釋并詳述設備設定及范圍品質檢查分類和接受水平，采用驗證的方法（括號法，矩陣法，最差點的驗證）對于某些較為復雜的案例推薦使用矩陣方法。矩陣型驗證意味著當對工藝或設備的了解足夠充分時，應用一個預先確

17、定的科學的性能確認/工藝驗證方法以簡化驗證批次，或采用簡單的測試水平。定義性能確認/工藝驗證批次及批量性能確認/工藝驗證的批次應足夠來證明定義在方案中的關鍵參數(shù)范圍的一致性。至少進行連續(xù)的三批驗證。用于確認生產工藝的批次的批量應對常規(guī)生產是有代表性的。當產品批量是固定的，那么驗證批量應與其同等。對于批量是變化的情況，應用說明的方法對驗證批量進行確定。對連續(xù)工藝操作運行時間應足夠來模擬產品生產條件。參照，如標準操作規(guī)程、批生產記錄及檢驗標準測試材料清單測試方案，包括 測試方法關鍵工藝參數(shù)的考察中間體、半成品、成品的檢測（依照檢測標準及方法）中間體、半成品的貯存時間設備/設施的相關驗證，一般包括：

18、 關鍵功能/參數(shù)的考察取樣 應該為操作人員提供明確以及簡明的取樣計劃并對取樣計劃進行解釋，取樣計劃應包括性能確認所要求的所有樣品的詳細信息。 在驗證過程中測試頻次應大于正常生產的批次。取樣應保證足夠的頻次以證明操作的連續(xù)性。 應有適宜的取樣量，按照一定的頻率取樣并測試以高水平的保證整個驗證批次均符合其標準。取樣 應該為操作人員提供明確以及簡明的取樣計劃并對取樣計劃進行解釋，取樣計劃應包括性能確認所要求的所有樣品的詳細信息。 在驗證過程中測試頻次應大于正常生產的批次。取樣應保證足夠的頻次以證明操作的連續(xù)性。 應有適宜的取樣量，按照一定的頻率取樣并測試以高水平的保證整個驗證批次均符合其標準。接受標

19、準 性能確認應該確保包含所有市場的要求。如果要求某個驗證行為包含具有不同標準的幾個市場，性能確認的接受標準應該采用最嚴格的標準并且應該包含每個市場的所有額外的測試要求。同時建議考慮并包括所有潛在的未來市場的要求。接受標準 性能確認應該確保包含所有市場的要求。如果要求某個驗證行為包含具有不同標準的幾個市場，性能確認的接受標準應該采用最嚴格的標準并且應該包含每個市場的所有額外的測試要求。同時建議考慮并包括所有潛在的未來市場的要求。在驗證批次開始之前技術人員應該對操作人員針對驗證工作的內容，所有需要的額外測試與樣品進行簡要介紹。驗證方案必須貫穿驗證執(zhí)行的始終，伴隨任何驗證活動所有驗證行動的實施，如工

20、藝操作、取樣及檢驗等。所有驗證行動的執(zhí)行必須遵循驗證方案的要求。在驗證批次完成之后，應該完成生產文件同質量部門進行最終的檢查。對于成功完成驗證工作，在批記錄中詳細規(guī)定的日常測試以及最終的放行標準以及所有的額外驗證測試必須符合接受標準。必須仔細檢查批記錄、中控檢查與實驗室測試的結果以確保這些批次按照性能確認方案進行制造、取樣與測試并且符合性能確認的接受標準。在驗證過程中或者在驗證測試時發(fā)現(xiàn)的所有問題/偏差必須使用適當?shù)囊?guī)程或者實驗室的超出質量標準(OOS)以及異常分析結果規(guī)程進行記錄。影響性能確認工作的問題/偏差參考文件應該包含在性能確認報告中并且具有對于問題/偏差對性能確認工作有效性的影響進行

21、評估。在性能確認中的所有測試失敗必須進行正規(guī)的調查以判定失敗的原因。 如果失敗的原因不是特別明顯，為確保包括所有可能潛在失敗的方面使用調查規(guī)程，例如失敗模式與影響分析(FMEA)是非常有幫助的。 一旦性能確認失敗的原因已經(jīng)確認，驗證小組必須將失敗劃分為下述兩種類型的某一類 如果失敗的出現(xiàn)可以被確定為非工藝的固有的特點，例如，設備的故障或者原輔料的問題，那么就可以同意使用其他的批次替代失敗的批次而完成驗證行為。這種調查或者隨后的行為應該包括在性能確認報告或者驗證總結報告中。 如果失敗的出現(xiàn)可以被確定為工藝的固有的特點或者調查是非確定那么就可以認為驗證工作是失敗的。 在這種情況下驗證小組應該判定并

22、確定采取行為的過程，并且對判定與建議進行書面記錄。在性能確認中的所有測試失敗必須進行正規(guī)的調查以判定失敗的原因。 如果失敗的原因不是特別明顯，為確保包括所有可能潛在失敗的方面使用調查規(guī)程，例如失敗模式與影響分析(FMEA)是非常有幫助的。 一旦性能確認失敗的原因已經(jīng)確認，驗證小組必須將失敗劃分為下述兩種類型的某一類 如果失敗的出現(xiàn)可以被確定為非工藝的固有的特點，例如，設備的故障或者原輔料的問題，那么就可以同意使用其他的批次替代失敗的批次而完成驗證行為。這種調查或者隨后的行為應該包括在性能確認報告或者驗證總結報告中。 如果失敗的出現(xiàn)可以被確定為工藝的固有的特點或者調查是非確定那么就可以認為驗證工

23、作是失敗的。 在這種情況下驗證小組應該判定并確定采取行為的過程，并且對判定與建議進行書面記錄。這些決定應該考慮如下的方面：對于所有性能確認批次以及所有相關產品的質量影響。重新測試-如果對分析結果的調查支持該決定。（重新取樣？）對操作參數(shù)、工藝步驟或者控制系統(tǒng)進行更改。工藝設備的改變或者設備使用規(guī)程的改變將性能確認的工作暫時延緩直到進行進一步的技術評估和/或進行研發(fā)工作改變取樣方案審核歷史數(shù)據(jù)更改性能確認的接受標準分析規(guī)程的更改當沒有對工藝進行具有正當理由的更改而重復進行性能確認是不可以接受的。除非具有可被證明的工藝更改所有的額外批次必須與失敗的批次共同進行審核。除非驗證的失敗可以直接歸結于設備

24、或者其它在上述類型1種包含的其他失敗否則失敗的批次必須包含在最終的報告中。介紹，包括目的、范圍、背景執(zhí)行總結，包括：測試說明關于驗證批次的詳細信息，如批量、批號及開始/結束日期偏差狀況測試結果總結 詳述所有關鍵工藝參數(shù)，以及相關證據(jù)以證明所有在驗證過程中所有參數(shù)均符合規(guī)定并處于受控狀態(tài)。 詳述驗證批次的中控測試結果 詳述驗證批次的分析測試結果結論建議針對驗證計劃：VSR包括簡介、總結、DQ回顧、IQ回顧、OQ回顧、PQ回顧及清洗驗證的回顧、未完成的事項、結論、參考及驗證回顧以符合VMP的相關要求。 在某些情況下，VMP或驗證方案中包含的所有驗證行為有些在驗證過程中并沒有完成。這些未完成事項一般

25、與DQ，IQ及OQ相關。這些未完成事項必須被評估為較低或無GMP影響并且在已經(jīng)批準驗證文件的相關章節(jié)已經(jīng)進行記錄。未完成事項的列表應包括對未完成事項的總結及完成所有未完成事項的計劃。未完成事項應該包括在驗證總結報告中或者作為驗證總結報告的附錄，并應該具有接受驗證工作的依據(jù)。結論： 該章節(jié)是使用VMP作為基本的參考文件基于對驗證行為的要求對驗證行為給出結論。結論中必須明確地表明哪些驗證方案已經(jīng)成功的完成及發(fā)生了哪些偏差。 當未盡事項的列表已經(jīng)生成，驗證文件已經(jīng)得到暫時批準時，必須建立一個跟蹤和報告的機制來追溯及報告未完成事項完成情況。CAPA追蹤設備的周期性維護校準變更管理（變更性再驗證）偏差管理如果工廠能建立以上良好的維護體系，那么可以周期性的進行驗證回顧，回顧在本回顧期內的驗證過的狀態(tài)是否有不良的趨勢，以決定是否需要進行再驗證。反之，建議進行定期的工藝再驗證。第七章確認與驗證第七章確認與驗證第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。第一百三十九條企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經(jīng)過確認，應當采用經(jīng)過驗證的生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記