痛風(fēng)與高尿酸血癥的研究進(jìn)展 課件

1、痛風(fēng)與高尿酸血癥的研究進(jìn)展痛風(fēng)與高尿酸血癥的研究進(jìn)展鐮谷直之東京女子醫(yī)科大學(xué),醫(yī)學(xué)博士日本痛風(fēng)病基金會(huì)會(huì)長(zhǎng)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)客座教授 發(fā)生在第一跖趾關(guān)節(jié)部位的痛風(fēng)發(fā)生在第一跖趾關(guān)節(jié)部位的痛風(fēng)嚴(yán)重病情嚴(yán)重病情( (可見尿酸鹽晶體可見尿酸鹽晶體) )耳部痛風(fēng)石耳部痛風(fēng)石偏振光顯微鏡下觀察到的尿酸鹽晶體偏振光顯微鏡下觀察到的尿酸鹽晶體白細(xì)胞中的尿酸結(jié)晶白細(xì)胞中的尿酸結(jié)晶多發(fā)性痛風(fēng)石多發(fā)性痛風(fēng)石外翹性穿鑿樣骨破壞為典型特征1. 痛風(fēng)-高尿酸血癥使尿酸鹽晶體沉積導(dǎo)致的疾病2. 受遺傳因素與環(huán)境因素共同影響3. 20歲以上男性為痛風(fēng)好發(fā)人群4. 痛風(fēng)的病程進(jìn)展：無病癥高尿酸血癥期急性關(guān)節(jié)炎間斷發(fā)作在未經(jīng)治療的情況

2、下逐步進(jìn)展為痛風(fēng)石、尿石癥、腎功能衰竭和冠心病等5. 促尿酸排泄藥物：丙磺舒與苯溴馬隆6. 別嘌呤醇：抑制黃嘌呤氧化酶活性藥物，現(xiàn)新增非布索坦和topiroxostat 高尿酸血癥與痛風(fēng)高尿酸血癥與痛風(fēng)1.日本痛風(fēng)病基金會(huì)成立于1984年2. a.每年逾10個(gè)研究團(tuán)隊(duì)獲得痛風(fēng)及核酸代謝性疾病領(lǐng)域的科研基金3. b. 組織“痛風(fēng)與高尿酸血癥的治療研討年會(huì) 4.2. JSGNM (日本痛風(fēng)與核酸代謝性疾病學(xué)會(huì)) -成立于1999年5. a. 2002年發(fā)布高尿酸血癥與痛風(fēng)治療指南6. b. 舉辦學(xué)術(shù)年會(huì)7.3. 非凡的研究成果8.4. 本國(guó)多家制藥公司研發(fā)痛風(fēng)治療藥物9. a. 非布索坦-帝人制藥

3、株式會(huì)社.10. b. Topiroxosta-富士制藥株式會(huì)社.11. c. 苯溴馬隆仍應(yīng)用于臨床日本痛風(fēng)與高尿酸血癥相關(guān)活動(dòng)日本痛風(fēng)與高尿酸血癥相關(guān)活動(dòng)1.JSGNM (日本痛風(fēng)與核酸代謝病學(xué)會(huì)) 高尿酸血癥和痛風(fēng)治療指南2. EULAR (歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟) 痛風(fēng)循證醫(yī)學(xué)3. ACR (美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)) 痛風(fēng)治療指南痛風(fēng)診療指南痛風(fēng)診療指南本國(guó)指南時(shí)間最早高尿酸血癥和痛風(fēng)治療指南高尿酸血癥和痛風(fēng)治療指南JSGNM (JSGNM (日本痛風(fēng)與核酸代謝病學(xué)會(huì)日本痛風(fēng)與核酸代謝病學(xué)會(huì)) )第二版高尿酸血癥患者比例的變化高尿酸血癥患者比例的變化( 7 mg/dl)Proportion of hy

4、peruricemiaYearfemalemale日本痛風(fēng)病年門診量日本痛風(fēng)病年門診量Number of outpatients diagnosed as gout100萬TotalMaleFemaleYear痛風(fēng)發(fā)病率隨血尿酸水平上升痛風(fēng)發(fā)病率隨血尿酸水平上升10070503005.05.59.09.510.0尿酸 (mg/dL)8.58.07.57.06.06.5908060402010Shoji A, Yamanaka H, Kamatani N: Arthritis Rheum 51: 321-325, 2004Subjects: 267 patients whose first vi

5、sit for a gouty attack was at least 1 year prior to the studyMethod: Analysis of the relationship between serum urate levels and the % of patients with recurrence in 91 patients with recurrence of gouty attack.Results: Lower serum urate levels resulted in lower recurrence rates. The mean serum urate

6、 level of patients (N=69) who continued to have gouty attacks despite receiving ULT was 7.01mg/dL, but recurrence in patients (N=81) receiving ULT whose serum urate level was 7.0 mg/dL)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)石yesno血尿酸 = 8.0 mg/dL伴發(fā)疾病*yesno血尿酸= 9.0 mg/dL藥物治療藥物治療調(diào)整生活方式伴發(fā)疾病包括腎臟損害，尿石癥，高血壓，缺血性心臟病和代謝綜合征除前兩者外其余證據(jù)仍缺乏圖示：高

7、尿酸血癥和痛風(fēng)診療步驟圖示：高尿酸血癥和痛風(fēng)診療步驟1.生活方式調(diào)整包括限制飲酒尤其是啤酒，控制體重，多飲水，減少肉類和某些海產(chǎn)品食用量。2.痛風(fēng)發(fā)作時(shí)應(yīng)予以秋水仙堿和NSAIDs藥物治療。秋水仙堿可用于預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作或急性發(fā)作前的先兆期。3.高尿酸血癥的治療應(yīng)始于痛風(fēng)發(fā)作后一段時(shí)期。4.丙磺舒和苯溴馬隆均為促尿酸排泄藥。5.別嘌呤醇曾作為唯一的黃嘌呤氧化酶抑制劑，但在攜帶HLA-B*5801陽性基因的患者中可能發(fā)生Stevens-Johsons綜合征和TEN(中毒性表皮壞死松解癥)。6.在日本，非布索坦即將應(yīng)用于臨床，topiroxosta已經(jīng)開始應(yīng)用。治治 療療高尿酸血癥和痛風(fēng)領(lǐng)域研究的飛速

8、進(jìn)展高尿酸血癥和痛風(fēng)領(lǐng)域研究的飛速進(jìn)展環(huán)境因素遺傳因素遺傳與環(huán)境因素遺傳與環(huán)境因素(20(20年前的觀點(diǎn)年前的觀點(diǎn)) )交通意外遺傳性疾病HPRT 缺陷缺陷PRPP 合成合成酶酶活性活性過強(qiáng)過強(qiáng)HPRT 缺陷, Seegmiller, JE et al. Science 155: 1682-1684, 1967. PRPP 活性過強(qiáng), Sperling, O. et al. Biochem. Med. 6: 310-316, 1972. 先天性高尿酸血癥先天性高尿酸血癥/ /痛風(fēng)痛風(fēng)酶的異常與痛風(fēng)發(fā)病相關(guān)Courtesy of Dr. Miyaji20探索疾病相關(guān)基因探索疾病相關(guān)基因方法學(xué)的重

9、大改變方法學(xué)的重大改變1.(以前) 候選基因法(生化學(xué)，分子生物學(xué))2.全組基因法遺傳學(xué)，統(tǒng)計(jì)學(xué)，信息學(xué)3.連鎖分析分析多數(shù)孟德爾性狀4. GWAS分析多數(shù)復(fù)雜性狀釣竿釣魚拖網(wǎng)捕魚海圖(即全基因組序列)什么是連鎖分析什么是連鎖分析? ?遺傳遺傳定律定律基因分型基因分型Lod score測(cè)測(cè)序序 連鎖分析連鎖分析分析多數(shù)孟德爾性狀分析多數(shù)孟德爾性狀Family 1IIIIIIIVVVI121234512123456123465789101112 13141516 17181920212212345678910 11 12 13 14 15 16 17 1819 2021 22 23 24 25

10、26 2728無癥狀性高尿酸血癥痛風(fēng)腎功能不全尿酸排泄障礙病情不明家族性青少年期高尿酸腎病家族性青少年期高尿酸腎病(FJHN)遺傳性腎功能不全伴高尿酸血癥的致病基因尚不清楚提取多數(shù)家族成員DNA并對(duì)500多個(gè)marker進(jìn)行基因分型-4-3-2-101234567051015D16S499D16S501D16S3056D16S410#118#238D16S3041D16S3036#123D16S773D16S3046D16S772D16S3045D16S412D16S3113D16S401D16S3133D16S3116染色體圖距染色體圖距 (cM)LOD scoreD16S417ac0023

11、02a4ac002299a3ac002299a4D16S420UMODD16S537D16S3131連鎖分析軟件分析基因型數(shù)據(jù)通過定位克隆，找出致病位點(diǎn)尿調(diào)節(jié)素基因Family 1IIIIIIIVVVI121234512123456123465789101112 13141516 17181920212212345678910 11 12 13 14 15 16 17 1819 2021 2223 24 25 26 2728TTGGCACGCATCCGTCCAGCGACGAPro236Leu尿調(diào)節(jié)素基因尿調(diào)節(jié)素基因 發(fā)生突變發(fā)生突變UMODUMOD突變基因與突變基因與FJHNFJHN發(fā)病相關(guān)發(fā)

12、病相關(guān)什么是什么是 GWAS? ?病例 對(duì)照DNASNP 分型 統(tǒng)計(jì)分析LD mapManhattan plot什么是 GWAS?-全基因組關(guān)聯(lián)研究500,000 SNPs 多種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法. 需 100,000 markerAssociated loci復(fù)雜性狀的研究曾經(jīng)令人感到頭疼復(fù)雜性狀的研究曾經(jīng)令人感到頭疼 GWAS GWAS 改變了這一現(xiàn)狀改變了這一現(xiàn)狀. .GWAS生物醫(yī)療領(lǐng)域的革命性創(chuàng)新GWAS相關(guān)報(bào)道由RIKEN的Yusuke Nakamura團(tuán)隊(duì)首發(fā) 2005 2006 2007 2021 2021年度 疾病/性狀文章數(shù)量2002心肌梗死12003風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎22004心肌梗死

13、12005風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨性關(guān)節(jié)炎32006心肌梗死12007骨性關(guān)節(jié)炎，腦梗死22008風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，糖尿病，骨性關(guān)節(jié)炎，川崎病，胃癌，直腸癌 62009心肌梗死，潰瘍性結(jié)腸炎，乙肝32010 類風(fēng)關(guān)，糖尿病，血液檢驗(yàn)，子宮內(nèi)膜異位，前列腺癌，瘢痕瘤，肺癌72011子宮肌瘤，病毒性肝癌，支氣管哮喘，腎病綜合征，血小板，代謝性狀，眼黃斑變性，脊柱側(cè)凸82012BMI，前列腺癌，十二指腸潰瘍，川崎病， 類風(fēng)關(guān)，房顫，腎功，肺纖維化，痛風(fēng)102013脊柱側(cè)凸1Total45 RIKEN RIKEN 應(yīng)應(yīng)用用GWASGWAS技技術(shù)發(fā)術(shù)發(fā)表的文章表的文章 Nature, Nature Genetics

14、Nature, Nature Genetics雜雜志志RIKEN 領(lǐng)先GWAS研究領(lǐng)域GWASGWAS的本質(zhì)：檢測(cè)基因改變對(duì)表型的影響的本質(zhì)：檢測(cè)基因改變對(duì)表型的影響拓展了表型的概念Disease or not disease 基因 mRNA蛋白質(zhì) 細(xì)胞 器官人體小分子Only G is stable.UrateHDL-chol早期研究結(jié)果顯示，基因組改變可影響尿酸水平Nat Genet. 2021 42:210-5Okada Y et al. Nat Genet. 44(8):904-9, 2021.一項(xiàng)針對(duì)亞洲人群尿酸相關(guān)基因的一項(xiàng)針對(duì)亞洲人群尿酸相關(guān)基因的GWASGWAS研究研究 尿酸相

15、關(guān)基因尿酸相關(guān)基因GWAS研究的研究的meta分析結(jié)果分析結(jié)果Kottgen A et al. Nat Genet. 2021 45:145-54.環(huán)境因素遺傳因素高尿酸血癥與痛風(fēng)的遺傳與環(huán)境因素高尿酸血癥與痛風(fēng)的遺傳與環(huán)境因素現(xiàn)有認(rèn)識(shí)現(xiàn)有認(rèn)識(shí)) )HPRT 缺陷缺陷PRPP 活性活性過強(qiáng)過強(qiáng)連鎖連鎖分析分析:UMOD相關(guān)疾病相關(guān)疾病GWAS SLC22A12, SLC2A9, WDR1, ABCG2 , SLC17A3, SLC17A1, SLC22A11, SLC16A9, GCKR, LRRC16A,near PDZK1, LRP2 etc痛風(fēng)藥物導(dǎo)致的痛風(fēng)藥物導(dǎo)致的不良反響不良反響日本

16、國(guó)內(nèi)報(bào)道的日本國(guó)內(nèi)報(bào)道的Stevens-JohnsonStevens-Johnson綜合征綜合征/TEN/TEN病例數(shù)病例數(shù)年度2010200920082007別嘌呤醇45196328卡馬西平39384434拉莫三嗪31143-感冒藥25221619撲熱息痛2110821洛索洛芬20252420塞來昔布131174Non-pyrime 感冒藥1010814左氧氟沙星147813唑尼沙胺1012185l別嘌呤醇致14例l 嚴(yán)重皮膚過敏反響HLA-B*5801Allopurinol: The most frequent cause of Stevens-Johnsons syndrome and

17、TENPNAS 102: 41344139, 2005敏感度Odds ratio人群HLA-B*5801 基因陽性率中國(guó)漢族51/51=100%58020%韓國(guó)23/25=92%97.812.6%歐洲19/31=61%611.6%日本4/10=40%541.2%別嘌呤醇介導(dǎo)的皮膚反響與別嘌呤醇介導(dǎo)的皮膚反響與HLA-BHLA-B* *58015801等位基因相關(guān)等位基因相關(guān)別嘌呤醇上市別嘌呤醇上市4040年后，非布索坦成為其替代藥物年后，非布索坦成為其替代藥物xanthineIMPGMPguaninehypoxanthineHGPRTguanaseuric acidXOAllopurinolF

18、ebuxostatPRPPPRPPOkamoto, Nishino非布索坦成為繼別嘌呤醇后的新型痛風(fēng)藥物非布索坦成為繼別嘌呤醇后的新型痛風(fēng)藥物日本帝人制藥株式會(huì)社研發(fā)武田制藥美國(guó)銷售安斯泰來亞洲銷售痛風(fēng)治療指南痛風(fēng)治療指南PGx 影響藥物應(yīng)用非布索坦有望減少因服用導(dǎo)致的不良反響別嘌呤醇非布索坦opiroxostat痛風(fēng)治療藥物的選擇痛風(fēng)治療藥物的選擇HLA-B*5801基因檢測(cè)陰性陽性或體積小巧，精準(zhǔn)快速的體積小巧，精準(zhǔn)快速的基因分型儀器基因分型儀器4444體積小巧，精準(zhǔn)快速的體積小巧，精準(zhǔn)快速的基因分型儀器基因分型儀器與與RIKEN RIKEN 日本理化研究所合作研究日本理化研究所合作研究 產(chǎn)品特點(diǎn)產(chǎn)品特點(diǎn) 4545分鐘內(nèi)基因精準(zhǔn)分型分鐘內(nèi)基因精準(zhǔn)分型 用于用于 藥物基因組學(xué)，遺傳性疾病藥物基因組學(xué)，遺傳性疾病鳴謝鳴謝1.Former Director, Center for Genomic Medicine (CGM), RIKEN Yusuke Nakamura2. Laboratory for Genotyping Development Naoya Hosono, Michiaki Kubo3. Laboratory for Biomarker Development Hidewaki Nakagawa4. Resea