研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則

1、20132013年年0404月月2525日日藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則 一、藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)一、藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)（一）藥學(xué)方面（一）藥學(xué)方面1 1、工藝及處方研究、工藝及處方研究2 2、樣品試制、樣品試制3 3、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)4 4、委托研究、委托研究 （二）藥理毒理方面（二）藥理毒理方面1 1、研究條件、研究條件2 2、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物3 3、原始記錄、原始記錄 4 4、委托研究、委托研究 （三）臨床方面（三）臨床方面1 1、臨床試驗(yàn)條件、臨床試驗(yàn)條件 2 2、臨床試驗(yàn)記錄、臨床試驗(yàn)記錄 3

2、3、委托研究、委托研究 二、藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查判定原則二、藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查判定原則藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則 為保證藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查質(zhì)量，根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法制定本要點(diǎn)。要點(diǎn)從藥學(xué)、藥理毒理、臨床試驗(yàn)及批量生產(chǎn)過(guò)程等四個(gè)方面列舉列舉了相應(yīng)的核查項(xiàng)目，旨在提示現(xiàn)場(chǎng)核查的重點(diǎn)環(huán)節(jié)和關(guān)鍵要素。并結(jié)合核查結(jié)果和依據(jù)判定原結(jié)合核查結(jié)果和依據(jù)判定原則則，對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的研制和批量生產(chǎn)情況進(jìn)行綜合評(píng)定。一、藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)一、藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)（一）藥學(xué)方面1.1.工藝及處方研究工藝及處方研究1.1研制人員是否從事過(guò)該項(xiàng)研制工作，并與申報(bào)資料的記

3、載一致。 （原始記錄中簽字與申報(bào)資料封面實(shí)驗(yàn)人員一致，原始記錄中的簽字申（原始記錄中簽字與申報(bào)資料封面實(shí)驗(yàn)人員一致，原始記錄中的簽字申報(bào)資料中不一定不體現(xiàn)，但申報(bào)資料中簽字一定有相關(guān)原始記錄）報(bào)資料中不一定不體現(xiàn)，但申報(bào)資料中簽字一定有相關(guān)原始記錄） 1.2工藝及處方研究是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器。1.3工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗(yàn)過(guò)程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí)間是否與申報(bào)資料一致。 （研究?jī)?nèi)容要有小試、中試、生產(chǎn)等研究過(guò)程，涉及到的時(shí)間與申報(bào)資（研究?jī)?nèi)容要有小試、中試、生產(chǎn)等研究過(guò)程，涉及到的時(shí)間與申報(bào)資料一致，注意時(shí)間的相關(guān)性；轉(zhuǎn)讓臨床批件品

4、種相關(guān)問(wèn)題較少）料一致，注意時(shí)間的相關(guān)性；轉(zhuǎn)讓臨床批件品種相關(guān)問(wèn)題較少）2.2.樣品試制樣品試制2.1樣品試制現(xiàn)場(chǎng)是否具有與試制該樣品相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備，并能滿(mǎn)足樣品生產(chǎn)的要求，臨床試驗(yàn)用樣品和申報(bào)生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)條件是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。申報(bào)生產(chǎn)所需樣品的試制是否在本企業(yè)生產(chǎn)車(chē)間內(nèi)進(jìn)行。 （提取、濃縮等相關(guān)設(shè)備需滿(mǎn)足樣品生產(chǎn)的要求；臨床試驗(yàn)用樣（提取、濃縮等相關(guān)設(shè)備需滿(mǎn)足樣品生產(chǎn)的要求；臨床試驗(yàn)用樣品必須是在符合品必須是在符合GMPGMP要求的車(chē)間內(nèi)生產(chǎn)；如不是在本企業(yè)生產(chǎn)，要求的車(chē)間內(nèi)生產(chǎn)；如不是在本企業(yè)生產(chǎn)，需提供委托生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)證明需提供委托生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)證明: :企業(yè)法

5、人營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)企業(yè)法人營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證、藥品許可證、藥品GMPGMP證書(shū)）證書(shū)）2.2樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來(lái)源。（提供相關(guān)的供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件、相（提供相關(guān)的供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件、相關(guān)企業(yè)資質(zhì)證明等）關(guān)企業(yè)資質(zhì)證明等）2.3原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等購(gòu)入時(shí)間或供貨時(shí)間與樣品試制時(shí)間是否對(duì)應(yīng)，購(gòu)入量是否滿(mǎn)足樣品試制的需求。（注意購(gòu)入時(shí)間或供貨時(shí)間與樣品試制時(shí)間的相關(guān)性，購(gòu)入量大（注意購(gòu)入時(shí)間或供貨時(shí)間與樣品試制時(shí)間的相關(guān)性，購(gòu)入量大于樣品試制所需量）于樣品試制所需量）2

6、.4樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料是否有檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。 （提供原輔料及包材的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)，無(wú)檢驗(yàn)報(bào)告的提供相關(guān)檢驗(yàn)（提供原輔料及包材的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)，無(wú)檢驗(yàn)報(bào)告的提供相關(guān)檢驗(yàn)記錄；及時(shí)收集相關(guān)檢驗(yàn)報(bào)告）記錄；及時(shí)收集相關(guān)檢驗(yàn)報(bào)告）2.5樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄，樣品制備記錄項(xiàng)目及其內(nèi)容應(yīng)是否齊全。（提供樣品制備批生產(chǎn)記錄，申報(bào)生產(chǎn)需十批以上；批記錄中應(yīng)（提供樣品制備批生產(chǎn)記錄，申報(bào)生產(chǎn)需十批以上；批記錄中應(yīng)包括試制時(shí)間、試制過(guò)程及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗(yàn)記錄包括試制時(shí)間、試制過(guò)程及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗(yàn)記錄等）等）2.6樣品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系是否對(duì)應(yīng)

7、一致。（樣品試制量、使用量、剩余量、銷(xiāo)毀量需對(duì)應(yīng)一致；注意臨床（樣品試制量、使用量、剩余量、銷(xiāo)毀量需對(duì)應(yīng)一致；注意臨床用樣品使用量，臨床樣品交接單與實(shí)驗(yàn)各中心藥品清單；樣品暫用樣品使用量，臨床樣品交接單與實(shí)驗(yàn)各中心藥品清單；樣品暫存庫(kù)出入庫(kù)記錄、常溫、加速穩(wěn)定性樣品出入庫(kù)記錄、銷(xiāo)毀記錄存庫(kù)出入庫(kù)記錄、常溫、加速穩(wěn)定性樣品出入庫(kù)記錄、銷(xiāo)毀記錄數(shù)量相關(guān)）數(shù)量相關(guān)）2.7尚在進(jìn)行的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報(bào)資料一致。（穩(wěn)定性研究用樣品包裝與申報(bào)資料一致，穩(wěn)定性研究結(jié)束后樣（穩(wěn)定性研究用樣品包裝與申報(bào)資料一致，穩(wěn)定性研究結(jié)束后樣品處理情況說(shuō)明）品處理情況說(shuō)明）

8、2.8申報(bào)生產(chǎn)所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄是否與申報(bào)工藝對(duì)應(yīng)。（申報(bào)生產(chǎn)樣品的批生產(chǎn)記錄與申報(bào)工藝不一致時(shí)，應(yīng)對(duì)變更內(nèi)（申報(bào)生產(chǎn)樣品的批生產(chǎn)記錄與申報(bào)工藝不一致時(shí)，應(yīng)對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行充分的研究，確定變更是否對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量有影響容進(jìn)行充分的研究，確定變更是否對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量有影響）3.3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)3.1研究人員是否從事過(guò)該項(xiàng)研究工作，并與申報(bào)資料的記載一致。（原始記錄中簽字與申報(bào)資料封面實(shí)驗(yàn)人員一致原始記錄中簽字與申報(bào)資料封面實(shí)驗(yàn)人員一致）3.2質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及檢驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器。（設(shè)備如紫外燈、液相色譜儀等；場(chǎng)所如常溫、加速留樣

9、室等）（設(shè)備如紫外燈、液相色譜儀等；場(chǎng)所如常溫、加速留樣室等）3.3研究期間的儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格，是否具有使用記錄，記錄時(shí)間與研究時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致。（儀器、設(shè)備需有相關(guān)校驗(yàn)記錄；儀器使用記錄與研究時(shí)間、研究?jī)?nèi)容（儀器、設(shè)備需有相關(guān)校驗(yàn)記錄；儀器使用記錄與研究時(shí)間、研究?jī)?nèi)容一致）一致）3.3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)3.4用于質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品批號(hào)、研究時(shí)間與樣品試制時(shí)間的關(guān)系是否相對(duì)應(yīng)。（樣品制備時(shí)間與質(zhì)量、穩(wěn)定性研究時(shí)間一致；樣品制備批號(hào)與質(zhì)量、（樣品制備時(shí)間與質(zhì)量、穩(wěn)定性研究時(shí)間一致；樣品制備批號(hào)與質(zhì)量、穩(wěn)定性研制批號(hào)一致）穩(wěn)定

10、性研制批號(hào)一致）3.5對(duì)照研究所用對(duì)照藥品是否具有來(lái)源證明。3.6所用的對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品是否具有合法來(lái)源，如為工作對(duì)照品，是否有完整的標(biāo)化記錄標(biāo)化記錄。（提供對(duì)照品及對(duì)照藥材的供貨協(xié)議、發(fā)票、贈(zèng)與說(shuō)明等；工作對(duì)照品（提供對(duì)照品及對(duì)照藥材的供貨協(xié)議、發(fā)票、贈(zèng)與說(shuō)明等；工作對(duì)照品需完整標(biāo)化記錄）需完整標(biāo)化記錄）3.7質(zhì)量研究各項(xiàng)目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配，質(zhì)量研究各項(xiàng)目（鑒別、檢查、含量測(cè)定等）是否有實(shí)驗(yàn)記錄、實(shí)驗(yàn)圖譜及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察內(nèi)容。3.8質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究是否可溯源，IR、UV、HPL

11、C、GC等具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有存盤(pán)路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項(xiàng)目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。（原輔料、中間體、成品檢驗(yàn)的所有實(shí)驗(yàn)圖譜、照片的可溯源性）（原輔料、中間體、成品檢驗(yàn)的所有實(shí)驗(yàn)圖譜、照片的可溯源性）3.9質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究原始實(shí)驗(yàn)圖譜是否真實(shí)可信，是否存在篡改圖譜信息（如采集時(shí)間）、一圖多用等現(xiàn)象。（原輔料、中間體、成品檢驗(yàn)的所有實(shí)驗(yàn)圖譜、照片的真實(shí)性）（原輔料、中間體、成品檢驗(yàn)的所有實(shí)驗(yàn)圖譜、照片的真實(shí)性）3.10穩(wěn)定性研究過(guò)程

12、中各時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是否合乎常規(guī)，原始記錄數(shù)據(jù)與申報(bào)資料是否一致。 （實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)符合常規(guī)，如稱(chēng)樣量的小數(shù)點(diǎn)位數(shù)等；原始記錄數(shù)據(jù)與申報(bào)（實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)符合常規(guī)，如稱(chēng)樣量的小數(shù)點(diǎn)位數(shù)等；原始記錄數(shù)據(jù)與申報(bào)資料一致，如液相圖譜的峰面積等）資料一致，如液相圖譜的峰面積等） 4.4.委托研究委托研究其他部門(mén)或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測(cè)等工作，是否有委托委托證明材料證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時(shí)間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報(bào)告書(shū)或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時(shí)，可對(duì)被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，以確證其研究條件和研究情況。 （二）藥理毒理方面1.1.研究條件研究條件1.1是否建

13、立實(shí)驗(yàn)研究相關(guān)的管理制度，并在研究中予以執(zhí)行。1.2研究人員人員是否從事過(guò)該項(xiàng)研究工作，并與申報(bào)資料的記載一致。1.3研究現(xiàn)場(chǎng)是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器場(chǎng)所、設(shè)備和儀器。1.4研究期間的儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格校驗(yàn)合格，是否具有使用記錄使用記錄，記錄時(shí)間時(shí)間與研究時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致一致，記錄內(nèi)容內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致一致。 2.2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物2.1是否具有購(gòu)置實(shí)驗(yàn)所用動(dòng)物動(dòng)物的確切憑證確切憑證。2.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物購(gòu)置時(shí)間和數(shù)量是否與申報(bào)資料對(duì)應(yīng)一致。2.3購(gòu)置實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種系、等級(jí)、合格證號(hào)、個(gè)體特征等是否與申報(bào)資料對(duì)應(yīng)一致。2.4實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飼養(yǎng)單位應(yīng)具備相應(yīng)的資質(zhì)資質(zhì)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為本

14、單位飼養(yǎng)繁殖的，是否能提供本單位具有飼養(yǎng)動(dòng)物的資質(zhì)證明資質(zhì)證明及動(dòng)物飼養(yǎng)繁殖的記錄繁殖的記錄。3.3.原始記錄原始記錄3.1各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)原始記錄原始記錄是否真實(shí)、準(zhǔn)確、完整，是否與申報(bào)資料一致。3.2原始記錄中的實(shí)驗(yàn)單位、人員、日期、數(shù)據(jù)、以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果等是否與申報(bào)資料一致。3.3原始資料中供試品、對(duì)照品的配制、儲(chǔ)存等記錄是否完整，是否和申報(bào)資料中反映的情況相對(duì)應(yīng)。3.4原始圖表原始圖表（包括電子圖表）和照片是否保存完整，與申報(bào)資料一致。3.5組織病理切片、病理報(bào)告組織病理切片、病理報(bào)告及病理試驗(yàn)病理試驗(yàn)記錄是否保存完整并與申報(bào)資料一致；若病理照片為電子版，是否保存完好。4.4.委托研究委托研究其他

15、部門(mén)或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測(cè)等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時(shí)間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報(bào)告書(shū)或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時(shí)，可對(duì)被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，以確證其研究條件和研究情況。（三）臨床方面1.1.臨床試驗(yàn)條件臨床試驗(yàn)條件1.1臨床試驗(yàn)單位及相關(guān)專(zhuān)業(yè)是否具備承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的資格資格，是否具有藥物臨床試驗(yàn)批件及倫理委員會(huì)批件。1.2臨床試驗(yàn)管理制度的制定與執(zhí)行情況是否一致。1.3試驗(yàn)人員人員是否從事過(guò)該項(xiàng)研究工作，其承擔(dān)的相應(yīng)工作、研究時(shí)間是否與原始記錄和申報(bào)資料的記載一致。1.4臨床試驗(yàn)設(shè)備、儀器設(shè)備、儀器是否與試驗(yàn)項(xiàng)目相

16、適應(yīng)，其設(shè)備型號(hào)、性能、使用記錄等是否與申報(bào)資料一致。 2.2.臨床試驗(yàn)記錄臨床試驗(yàn)記錄2.1知情同意書(shū)的簽署知情同意書(shū)是否由受試者或其法定代理人簽署。必要時(shí)對(duì)受試者進(jìn)行電話(huà)核實(shí)，以了解其是否在試驗(yàn)期間參加過(guò)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)，是否知情等情況。2.2臨床試驗(yàn)用藥物的接收和使用2.2.1試驗(yàn)用藥品的批號(hào)是否與質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告、臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告、申報(bào)資料對(duì)應(yīng)一致。2.2.2試驗(yàn)用藥品的接受、使用和回收是否有原始記錄，發(fā)放者是否均有簽名。藥物的接受數(shù)量、使用數(shù)量及剩余數(shù)量之間的關(guān)系是否對(duì)應(yīng)一致。2.2.3試驗(yàn)用藥品的用法用量及使用總量是否與受試者用藥原始記錄、臨床試驗(yàn)報(bào)告對(duì)應(yīng)一致。 2.32.3臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的

17、溯源臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的溯源2.3.1病例報(bào)告表（CRFCRF）與原始資料原始資料（如：原始病歷、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、ECG、Holter、胃鏡、腸鏡等檢查的原始記錄等）以及申報(bào)資料申報(bào)資料是否對(duì)應(yīng)一致一致。2.3.2原始資料中的臨床檢查數(shù)據(jù)是否能夠溯源溯源，必要時(shí)對(duì)臨床檢驗(yàn)部門(mén)（如臨床檢驗(yàn)科、影像室、各種檢查室等）進(jìn)行核查，以核實(shí)臨床檢查數(shù)據(jù)的真實(shí)性。2.3.3臨床試驗(yàn)過(guò)程中是否對(duì)發(fā)生嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重不良事件（SAE）、合并用藥情況進(jìn)行記錄，是否與臨床總結(jié)報(bào)告一致。2.3.4申報(bào)資料臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中完成臨床試驗(yàn)的病例數(shù)病例數(shù)與實(shí)際臨床試驗(yàn)病例數(shù)應(yīng)對(duì)應(yīng)一致。 2.4 藥代動(dòng)力學(xué)與生物等效性試驗(yàn)中原始圖譜原始圖譜是否能夠溯源2.4.1紙質(zhì)圖譜紙質(zhì)圖譜是否包含完整的信息，并與數(shù)據(jù)庫(kù)中電子圖譜電子圖譜一致。2.4.2原始圖譜及數(shù)據(jù)是否與臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告對(duì)應(yīng)一致一致。2.4.3進(jìn)樣時(shí)間(或采集時(shí)間)是否與試驗(yàn)時(shí)間、儀器使用時(shí)間對(duì)應(yīng)一致。2.4.4圖譜記錄的測(cè)試樣品編號(hào)是否與相應(yīng)受試者血標(biāo)本編號(hào)的記錄對(duì)應(yīng)一致。2.5 統(tǒng)計(jì)報(bào)告是否與臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告一致。3.3.委托研究委托研究其他部門(mén)或單位進(jìn)行的研究、檢測(cè)等工作，是否有委托