第19章_抗心絞痛藥-藥學

1、第第1919章章 抗心絞痛藥抗心絞痛藥一、心絞痛含義一、心絞痛含義心絞痛（心絞痛（angina pectoris）是是冠脈供血不足冠脈供血不足，心肌急劇的、，心肌急劇的、暫時的暫時的缺血和缺氧缺血和缺氧所引起的臨所引起的臨床綜合征，是冠狀動脈粥樣硬床綜合征，是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑某Ｒ娀孕呐K病（冠心?。┑某Ｒ姲Y狀癥狀 。二、臨床表現(xiàn)：二、臨床表現(xiàn)： 病人胸骨后部或病人胸骨后部或左前胸出現(xiàn)陣發(fā)性左前胸出現(xiàn)陣發(fā)性絞痛，悶痛或壓榨絞痛，悶痛或壓榨性痛感，疼痛可放性痛感，疼痛可放射至左肩，左上肢射至左肩，左上肢及肢端。發(fā)作一般及肢端。發(fā)作一般持續(xù)數(shù)分鐘，很少持續(xù)數(shù)分鐘，很少超過超過10

2、15min，休，休息或用藥物治療后息或用藥物治療后?？删徑?。?？删徑?。心絞痛分類心絞痛分類 1 1勞累性心絞痛勞累性心絞痛 冠狀動脈粥樣硬化冠狀動脈粥樣硬化 斑塊形成斑塊形成特點特點：勞累、情緒激動或其他使：勞累、情緒激動或其他使心肌需氧量增加心肌需氧量增加的因素誘發(fā)。的因素誘發(fā)。包括包括：穩(wěn)定型心絞痛穩(wěn)定型心絞痛、初發(fā)型和惡化型心絞痛、初發(fā)型和惡化型心絞痛2 2自發(fā)性心絞痛自發(fā)性心絞痛 動脈粥樣硬化斑塊破裂出血形成動脈粥樣硬化斑塊破裂出血形成, ,不全不全 堵塞性堵塞性血栓伴有發(fā)作性血栓伴有發(fā)作性冠狀動脈痙攣冠狀動脈痙攣特點特點：多發(fā)生于安靜狀態(tài)，癥狀重、時間長。與：多發(fā)生于安靜狀態(tài)，癥狀重

3、、時間長。與心肌需氧量增加無心肌需氧量增加無明顯關(guān)系，而與冠脈血流量降低有關(guān)明顯關(guān)系，而與冠脈血流量降低有關(guān)。包括包括：臥位型、：臥位型、變異型變異型、中間綜合征和梗死后心絞痛中間綜合征和梗死后心絞痛3 3混合性心絞痛混合性心絞痛 特點：特點：心肌需氧量增加或不增加都可能發(fā)生心肌需氧量增加或不增加都可能發(fā)生 臨床常將初發(fā)型、惡化型、自發(fā)型心絞痛臨床常將初發(fā)型、惡化型、自發(fā)型心絞痛稱為稱為不穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛 主要病變：冠脈痙攣、冠脈狹窄、冠狀循環(huán)主要病變：冠脈痙攣、冠脈狹窄、冠狀循環(huán) 的小動脈病變。的小動脈病變。冠狀動脈橫切面，顯示一側(cè)管壁明顯增厚，向腔內(nèi)冠狀動脈橫切面，顯示一側(cè)管壁明

4、顯增厚，向腔內(nèi)突出呈月牙狀，管腔明顯狹窄，不規(guī)則。突出呈月牙狀，管腔明顯狹窄，不規(guī)則。心絞痛病因及病理機制心絞痛病因及病理機制 心心 絞絞 痛痛冠冠脈脈痙痙攣攣心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧心心肌肌耗耗氧氧量量增增加加冠冠脈脈狹狹窄窄無氧代謝產(chǎn)物：乳酸、丙酮酸、組無氧代謝產(chǎn)物：乳酸、丙酮酸、組胺、胺、k+等聚積，刺激神經(jīng)末梢等聚積，刺激神經(jīng)末梢心室壁肌張心室壁肌張力增加力增加冠冠脈脈粥粥樣樣硬硬化化或或血血栓栓心肌收縮心肌收縮力增加力增加心率加快心率加快心絞痛的病理生理機制心絞痛的病理生理機制冠脈血流量冠脈血流量動、靜脈氧分壓差動、靜脈氧分壓差心肌供氧心肌供氧心率、心室壁心率、心室壁張力（心室內(nèi)壓與

5、張力（心室內(nèi)壓與容積）、收縮力容積）、收縮力 心肌耗氧心肌耗氧心肌血氧供需失衡心肌血氧供需失衡五、決定耗氧及供氧的因素五、決定耗氧及供氧的因素 1、決定耗氧的因素、決定耗氧的因素 心室壁肌張力心室壁肌張力（心室內(nèi)壓力與心室容積）（心室內(nèi)壓力與心室容積） 心肌收縮力心肌收縮力 每分鐘射血時間（主要是心率）每分鐘射血時間（主要是心率） 2、決定供氧的因素、決定供氧的因素 冠狀動脈阻力冠狀動脈阻力 灌流壓灌流壓 側(cè)枝循環(huán)側(cè)枝循環(huán) 心室舒張時間心室舒張時間如何如何解決？解決？1.降低心肌耗氧量：降低心肌耗氧量：（1）擴張靜脈及動脈血管，降低心臟）擴張靜脈及動脈血管，降低心臟前后負荷，減少心臟做功。前后

6、負荷，減少心臟做功。（2）對抗兒茶酚胺類興奮心血管作用。）對抗兒茶酚胺類興奮心血管作用。2.增加心肌耗氧量，增加心肌耗氧量，舒張冠脈，解除痙舒張冠脈，解除痙攣或促進側(cè)枝循攣或促進側(cè)枝循 環(huán)，環(huán)，則則冠脈供血增加冠脈供血增加。3,調(diào)血脂、抗冠狀動脈粥樣硬化調(diào)血脂、抗冠狀動脈粥樣硬化，抑制，抑制血小板聚集和血栓形成。血小板聚集和血栓形成。 六、藥物治療原則六、藥物治療原則 擴張冠狀動脈擴張冠狀動脈 改善側(cè)枝循環(huán)改善側(cè)枝循環(huán) 降低室壁張力降低室壁張力 減弱心肌收縮力減弱心肌收縮力 減慢心率減慢心率 七、藥物分類七、藥物分類 P152 硝酸酯類類：硝酸酯類類： 鈣拮抗藥鈣拮抗藥 受體阻斷藥受體阻斷藥

7、其他其他增加供氧增加供氧減少耗氧減少耗氧供需平衡供需平衡第二節(jié)第二節(jié) 硝酸酯類硝酸酯類硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerin）功能基團：功能基團：-O-NO2 是防治心絞痛最常用的藥物是防治心絞痛最常用的藥物【藥理作用藥理作用】 基本作用：松弛平滑肌基本作用：松弛平滑肌 ，尤其是血管平滑肌作用明顯，尤其是血管平滑肌作用明顯 抗心絞痛藥理作用的機制抗心絞痛藥理作用的機制 1 1、對心血管系統(tǒng)的作用：、對心血管系統(tǒng)的作用： 擴張靜脈、動脈，降低心臟前、后負荷，降低心肌耗擴張靜脈、動脈，降低心臟前、后負荷，降低心肌耗氧量氧量擴張靜脈血管，回心血量減少，降低前負荷、縮小心室容積；擴張靜脈血管，回

8、心血量減少，降低前負荷、縮小心室容積；擴張動脈血管而降低后負荷，降低動脈壓。擴張動脈血管而降低后負荷，降低動脈壓。（注意：擴張小動脈，（注意：擴張小動脈，使動脈壓降低，可反射興奮交感神經(jīng)，心率加快，心肌收縮力加強，使耗使動脈壓降低，可反射興奮交感神經(jīng)，心率加快，心肌收縮力加強，使耗氧量增加）氧量增加）2 2、對冠狀血流的影響：、對冠狀血流的影響： 改變冠脈血液分布、增加缺血區(qū)血液灌注，改變冠脈血液分布、增加缺血區(qū)血液灌注，增加缺血區(qū)增加缺血區(qū)的血液灌注的血液灌注 主動脈主動脈缺血區(qū)非缺血區(qū)主動脈主動脈缺血區(qū)非缺血區(qū)給硝酸甘油后給硝酸甘油后心肌局部缺血心肌局部缺血抗心絞痛作用機制抗心絞痛作用機制

9、（3）降低心肌耗氧，改善缺血區(qū)心肌的血流量。）降低心肌耗氧，改善缺血區(qū)心肌的血流量。防防治治心心絞絞痛痛硝硝酸酸甘甘油油靜脈擴張靜脈擴張冠脈血流重新分配冠脈血流重新分配血血管管心肌供血心肌供血冠脈側(cè)枝循環(huán)開放冠脈側(cè)枝循環(huán)開放動脈擴張動脈擴張冠脈擴張冠脈擴張回心血量回心血量外周阻力外周阻力冠脈阻力冠脈阻力前負荷前負荷心室容積心室容積后負荷后負荷動脈壓動脈壓耗氧耗氧2、其他作用、其他作用（1）松弛其他平滑肌：）松弛其他平滑?。褐夤芷交?、胃支氣管平滑肌、胃腸道，膽道平滑肌等腸道，膽道平滑肌等（2）抑制血小板功能：）抑制血小板功能：（3）促進內(nèi)源性）促進內(nèi)源性PGI2、降鈣素基因等對、降鈣素基因等

10、對心肌細胞有直接保護作用的物質(zhì)釋放心肌細胞有直接保護作用的物質(zhì)釋放硝酸甘油抗心絞痛作用硝酸甘油抗心絞痛作用1.降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量2.增加缺血區(qū)血液灌注增加缺血區(qū)血液灌注3.抑制血小板功能抑制血小板功能4.保護缺血心肌細胞保護缺血心肌細胞 【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 給藥：給藥：口服時口服時“首關(guān)效應(yīng)首關(guān)效應(yīng)”明顯（生物利用度明顯（生物利用度為為8%） 舌下含化可避免舌下含化可避免“首關(guān)效應(yīng)首關(guān)效應(yīng)”的影響（生的影響（生物利用度為物利用度為80%）。含服后）。含服后12分鐘起效，持分鐘起效，持續(xù)續(xù)2030分鐘。分鐘。 硝酸甘油也可經(jīng)皮膚吸收，用硝酸甘油也可經(jīng)皮膚吸收，用2%硝酸甘硝酸甘油軟膏

11、或貼膜劑睡前涂抹在前臂或胸部皮膚上，油軟膏或貼膜劑睡前涂抹在前臂或胸部皮膚上，可持續(xù)較長的有效濃度。可持續(xù)較長的有效濃度。 消除：消除： 硝酸甘油在肝內(nèi)經(jīng)有機硝酸酯還原酶作硝酸甘油在肝內(nèi)經(jīng)有機硝酸酯還原酶作用，生成易水溶的二硝酸或單硝酸鹽，最后與用，生成易水溶的二硝酸或單硝酸鹽，最后與葡萄糖醛酸結(jié)合由腎排出。葡萄糖醛酸結(jié)合由腎排出。擴張血管作用的機制擴張血管作用的機制硝酸甘油舒張血管的作用機制硝酸甘油舒張血管的作用機制Ca2+ MLCK- MLCKPSMC舒張舒張prodrug抑制血小板聚集和粘附抑制血小板聚集和粘附 NOcGMP依賴的依賴的PKSMC 中鳥苷酸環(huán)化酶（中鳥苷酸環(huán)化酶（GC）

12、cGMP 硝酸酯類藥物硝酸酯類藥物 硝酸甘油擴張血管的機制硝酸甘油擴張血管的機制 硝酸酯類藥物能在平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞中硝酸酯類藥物能在平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞中被生物降解產(chǎn)生被生物降解產(chǎn)生NO，通過，通過NO擬內(nèi)源性血管內(nèi)擬內(nèi)源性血管內(nèi)皮舒張因子皮舒張因子而起作用。而起作用。 也有人認為，硝酸甘油可與平滑肌細胞膜內(nèi)也有人認為，硝酸甘油可與平滑肌細胞膜內(nèi)（SH）結(jié)合，形成）結(jié)合，形成NO產(chǎn)生作用。產(chǎn)生作用。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用1、心絞痛和急性心肌梗死：、心絞痛和急性心肌梗死： 各型心絞痛，尤其對穩(wěn)定型心絞痛作用最明顯各型心絞痛，尤其對穩(wěn)定型心絞痛作用最明顯 急性心梗急性心梗：減少耗氧量、：減少耗氧量、

13、 縮小梗塞面積縮小梗塞面積2.充血性心力心衰竭：充血性心力心衰竭：降低心臟前、后負荷降低心臟前、后負荷3.肺動脈高壓：肺動脈高壓： 舒展肺動脈血管，降低肺血管阻舒展肺動脈血管，降低肺血管阻力，改善肺通氣。力，改善肺通氣。不良反應(yīng)不良反應(yīng)1.1.血管舒張所繼發(fā)不良反應(yīng)：血管舒張所繼發(fā)不良反應(yīng)： 治療量治療量：短時面頸部潮紅；搏動性頭痛；眼內(nèi)壓升高：短時面頸部潮紅；搏動性頭痛；眼內(nèi)壓升高 大劑量大劑量：體位性低血壓及暈厥：體位性低血壓及暈厥 劑量過大劑量過大：加重心絞痛發(fā)作：加重心絞痛發(fā)作2. 2. 高鐵血紅蛋白癥高鐵血紅蛋白癥( (超劑量超劑量) )：3.3.耐受性耐受性 連續(xù)用藥連續(xù)用藥：耐受

14、，巰基耗竭：耐受，巰基耗竭 血管擴張血管擴張血管內(nèi)壓力血管內(nèi)壓力 交感神經(jīng)交感神經(jīng) NA釋放釋放、RAS激活激活 存在交叉耐受存在交叉耐受 硝酸硝酸異山梨酯異山梨酯（isosorbide dinitrate ,消心痛）消心痛） 起效慢起效慢 1545min 維持時間長維持時間長24h 口服心絞痛的預(yù)防和心梗后心衰的長期治療口服心絞痛的預(yù)防和心梗后心衰的長期治療 單硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯 作用及應(yīng)用與硝酸異山梨酯相似，無首關(guān)效應(yīng)作用及應(yīng)用與硝酸異山梨酯相似，無首關(guān)效應(yīng)第三節(jié)第三節(jié) 鈣通道拮抗藥鈣通道拮抗藥抑制鈣離子內(nèi)流抑制鈣離子內(nèi)流松弛血管平滑肌松弛血管平滑肌負性肌力負性肌力負性頻率負性頻率

15、 常用藥常用藥：硝苯地平硝苯地平，維拉帕米維拉帕米，地爾硫卓，地爾硫卓【抗心絞痛作用及機制抗心絞痛作用及機制】 降低心肌耗氧量：降低心肌耗氧量：抑制心肌收縮，減慢心率；抑制心肌收縮，減慢心率； 擴張外周血管，減輕心臟負荷擴張外周血管，減輕心臟負荷2. 舒張冠脈舒張冠脈：擴張輸送血管及小阻力血管；：擴張輸送血管及小阻力血管； 增加側(cè)枝循環(huán)增加側(cè)枝循環(huán)3. 保護缺血心肌細胞：保護缺血心肌細胞：細胞壞死與細胞內(nèi)細胞壞死與細胞內(nèi)Ca2+ 過量有關(guān)，過量有關(guān)， 抑制抑制Ca2+ 內(nèi)流，可保護缺血心肌細胞內(nèi)流，可保護缺血心肌細胞4. 抑制血小板聚集抑制血小板聚集: 阻滯阻滯Ca2+內(nèi)流內(nèi)流, 降低血小板內(nèi)

16、降低血小板內(nèi)Ca2+濃度濃度, 抑制血小板聚集。抑制血小板聚集?！九R床應(yīng)用臨床應(yīng)用】變異型心絞痛變異型心絞痛療效最佳：首選療效最佳：首選穩(wěn)定型心絞痛穩(wěn)定型心絞痛急性心梗急性心梗 促進側(cè)枝循環(huán)，縮小梗塞面積促進側(cè)枝循環(huán)，縮小梗塞面積 與與受體阻斷藥比較在應(yīng)用方面有如下優(yōu)點受體阻斷藥比較在應(yīng)用方面有如下優(yōu)點: : 松馳支氣管平滑肌，可用于伴有支氣管哮喘的患者松馳支氣管平滑肌，可用于伴有支氣管哮喘的患者 有強大的擴張冠張動脈血管的作用，適用于變異性心絞痛（首先）有強大的擴張冠張動脈血管的作用，適用于變異性心絞痛（首先） 較少的誘發(fā)心衰，擴張血管同時，反射性的增加了心肌收縮力，抵消較少的誘發(fā)心衰，擴張

17、血管同時，反射性的增加了心肌收縮力，抵消了對心臟的抑制作用。了對心臟的抑制作用。 適合有外周血管痙攣性疾病的患者適合有外周血管痙攣性疾病的患者 硝苯地平（心痛定、硝苯地平（心痛定、Nifedipine） 血管：擴張冠狀動脈和外周小動脈作用強，抑制血管痙攣作用強 治療：治療穩(wěn)定性心絞痛和變異型心絞痛，對變異型心絞痛最有效，適合伴有高血壓的患者 與受體阻斷藥和用，療效相加其特點是口服或舌下給藥迅速奏效，作用維持數(shù)小時。 血管：擴冠作用較弱 對變異型心絞痛單用療效較差；多與受體阻斷劑和用時，合用后可導致心肌收縮力、傳到抑制，要慎重 抑制心肌收縮力、抑制竇房結(jié)及房室結(jié)傳導， 對伴有心衰竭、抑制竇房結(jié)及

18、房室結(jié)傳導阻滯的患者要慎用 維拉帕米（異搏定維拉帕米（異搏定,erapamil,soptin） 地爾硫卓（地爾硫卓（diltiazem） 血管：擴張動脈血管作用強，對周圍血管作用弱，降壓作用弱 對心?。阂种菩募∈湛s力 作用強度介于二者之間 各型心絞痛均可應(yīng)用 缺點：對伴有心衰、竇房結(jié)及房室結(jié)傳導阻滯的患者禁用。1 1、鈣離子通道阻滯藥、鈣離子通道阻滯藥+受體阻滯藥受體阻滯藥 硝苯地平硝苯地平+ + 受體阻滯藥受體阻滯藥 協(xié)同降低心肌耗氧協(xié)同降低心肌耗氧 能抵消各自所產(chǎn)生的不良反應(yīng)能抵消各自所產(chǎn)生的不良反應(yīng) 受體阻滯藥可消除硝苯地平引起的反射心動過速受體阻滯藥可消除硝苯地平引起的反射心動過速 硝

19、苯地平可抵消硝苯地平可抵消受體阻滯藥收縮血管作用受體阻滯藥收縮血管作用聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥2 2、鈣離子通道阻滯藥、鈣離子通道阻滯藥+ +硝酸酯類合用硝酸酯類合用合用治療：嚴重勞累型心絞痛或變異性心絞痛合用治療：嚴重勞累型心絞痛或變異性心絞痛合用的機制：合用的機制：（1 1）硝酸酯類主要降低前負荷）硝酸酯類主要降低前負荷（2 2）鈣離子阻滯藥可降低后負荷）鈣離子阻滯藥可降低后負荷二者合用降低心肌耗氧量是相加的，二者合用降低心肌耗氧量是相加的，注意：過度血管擴張及降壓注意：過度血管擴張及降壓推薦：推薦：硝苯地平硝苯地平+ +硝酸酯類硝酸酯類治療：勞累性心絞痛伴心衰；病竇房綜合征或房室治療：勞累性心絞

20、痛伴心衰；病竇房綜合征或房室結(jié)傳導障礙者結(jié)傳導障礙者三、鈣離子通道阻滯藥三、鈣離子通道阻滯藥+受體阻滯藥受體阻滯藥+ +硝酸硝酸酯類合用酯類合用不能控制的勞累性心絞痛不能控制的勞累性心絞痛1 1、二氫吡啶類鈣通道阻滯藥和硝酸酯類：擴張心外、二氫吡啶類鈣通道阻滯藥和硝酸酯類：擴張心外 膜血管和冠狀動脈膜血管和冠狀動脈2 2、二氫吡啶類鈣通道阻滯藥：降低后負荷、二氫吡啶類鈣通道阻滯藥：降低后負荷3 3、受體阻滯藥減慢心率和心肌收縮力受體阻滯藥減慢心率和心肌收縮力第四節(jié)第四節(jié) 腎上腺素受體阻斷藥腎上腺素受體阻斷藥 【抗心絞痛作用抗心絞痛作用】1.1.降低心肌耗氧量：抑制心臟，降低心肌耗氧量：抑制心臟，心率心率, ,心肌收縮力心肌收縮力注意！注意！2.2.改善心肌缺血區(qū)供血改善心肌缺血區(qū)供血 心率心率心舒張期心舒張期 心肌耗氧心肌耗氧非缺血區(qū)阻力非缺血區(qū)阻力缺血區(qū)血流缺血區(qū)血流3.3.其他：改善心肌代謝其他：改善心肌代謝 促進組織中氧與血紅蛋白分離促進組織中氧與血紅蛋白分離心肌組織供氧心肌組織供氧 改善心肌缺血