哮喘相關(guān)-好的總結(jié)

1、哮喘的基因化和個體化治療無偏倚的遺傳學(xué)方法，尤其是全基因組相關(guān)研究，已確定了哮喘發(fā)病機制新的基因靶點。但迄今為止，這些基因靶點只能解釋哮喘的部分遺傳特性。疾病異質(zhì)性的重要性、完善疾病表型的需求及易感性基因不同于嚴重性基因，這些都推動研究者擴大哮喘基因?qū)W的研究范圍。研究發(fā)現(xiàn)基因在不少因果途徑中發(fā)揮著積極作用，這提示基因得分可以幫助我們理解基因變異對個體的影響?；?- 環(huán)境相互作用進一步增加了基因變異的復(fù)雜性，而這點一已經(jīng)通過表觀基因法得以了解。藥物遺傳學(xué)就是很好的說明了基因 - 環(huán)境相互作用如何識別藥物療法應(yīng)答者、無應(yīng)答者及那些對副作用敏感的患者。這是個體化治療的部分應(yīng)用，而個體化治療是將患者

2、放在整個醫(yī)療活動中最重要位置。研究背景遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究，包括哮喘易感性、嚴重性和治療效果（藥理學(xué)）的研究，是分層醫(yī)學(xué)（也被認為是一種個體化或精確化醫(yī)療）中關(guān)鍵的組成部分。為了了解疾病易感性，研究者使用多基因方法（基于整合了遺傳學(xué)和基因組學(xué)的加性基因模型或更復(fù)雜模型）整合臨床子表型來完善基因檔案或基因得分。這可以幫助我們進行早期疾病預(yù)測及靶向治療。研究者將通過分子分析來確定高危個體，針對疾?。ㄈ纾合┑淖匀贿M程及發(fā)展演變制訂治療方案來改善預(yù)后?；驒n案決定了疾病的異質(zhì)性、進展性和嚴重性；這與疾病易感性相關(guān)的基因是不同的（如：主要指不同通路上的基因）?；蜃儺悤绊懠膊〉膰乐匦裕_定基因變異

3、可幫助我們創(chuàng)建基因檔案，有助于更好的確定個體是否是嚴重或進展性疾病的高危人群?；驀乐匦詸n案可以幫助研究者在確定和理解基本病理生理機制的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)新的治療方向。哮喘的通路指向性治療可以促進靶向藥物的發(fā)展，尤其是可改善重癥疾病發(fā)展和演變的新的生物藥物。哮喘易感性和嚴重性取決于遺傳基因組檔案和環(huán)境之間的相互作用。易感性基因聯(lián)合環(huán)境危險因素會導(dǎo)致早期輕度或者間歇性哮喘。不同基因和不同環(huán)境或表觀基因因素可導(dǎo)致疾病的進展。重癥哮喘的不同臨床表現(xiàn)模式反應(yīng)了個體基因檔案及環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。這可誘發(fā)持續(xù)支氣管炎癥和組織受損，導(dǎo)致病理生理異常以及氣道壁重塑。重癥哮喘的一個特征是對于治療的耐藥或效力降低。藥

4、理遺傳學(xué)的相互作用可以影響治療反應(yīng)，包括對于特定治療敏感性的降低及使疾病轉(zhuǎn)為重癥表型。隨著新的靶向技術(shù)的發(fā)展，重癥哮喘表型，包括預(yù)測性基因組和遺傳生物標志物會幫助我們更好的理解疾病的異質(zhì)性和進展性。全基因組相關(guān)聯(lián)研究在過去的十幾年中，全基因組相關(guān)聯(lián)研究（GWAS）廣泛運用在研究一些常見復(fù)雜疾病，包括哮喘的遺傳基礎(chǔ)中。在 GWAS 之前，已經(jīng)進行了很多有關(guān)哮喘易感性候選基因的研究。然而，由于對于表型定義或研究對象（人種或環(huán)境的不同）的差異，或因為假陽性、候選基因研究中樣本量過小，大多數(shù)正相關(guān)的研究結(jié)果并不能在 GWAS 中重復(fù)。GWAS 以單核酸多態(tài)性標志物（SNP）的基因序列技術(shù)為基礎(chǔ)，是一個

5、無偏倚，獨立假設(shè)的方法，可以用來確定潛在的基因變異?；蜃儺悰Q定了疾病、嚴重程度和部分表型，如肺功能和支氣管高反應(yīng)性。第一個哮喘的綜合性 GWAS 是由 Moffatt 等在 2007 年報道的，在這篇報道中確定了 17q21 新位點，其含有包括 ORMDL3 和 GSDMB 在內(nèi)的數(shù)個基因。這個研究說明 GWAS 可以用來發(fā)現(xiàn)新的易感基因，繼而用新的生物學(xué)方法來了解哮喘易感性。在后續(xù)的 GWAS 中，17q21 這個哮喘位點也多次被證實。GWAS 中使用基因序列可以獲得更多變異信息和病例對照人群。借此研究者確定了更多哮喘相關(guān)基因位點，包括染色體 9q2

6、4 的 IL33 基因，6p21 的 HLA-DR 和HLA-DQ 基因，2q12 的 IL1RL1 和 IL18R1，5q22 的 WDR36 和 TSLP 以及 5q31 的 IL13。通過對不同種族人群的研究，GWAS 發(fā)現(xiàn)了那些可能是種族特異性的位點，如：PYH1N1 常見于哮喘的非裔美國人。然而，就像其他常見疾病，GWAS 中單個基因的表達不能解釋哮喘遺傳性的很多方面；需要多基因方法來完成。為此，澳大利亞 GWAS 研究者評估了歐洲 GABRIE

7、L 研究中確定的基因位點來預(yù)測疾病狀態(tài)。雖然在澳大利亞研究中，基于 GABRIEL 研究中 10 個最相關(guān)位點計算出的多核酸標志物得分是和哮喘是顯著相關(guān)，但敏感性和特異性卻很低，這說明我們需要更復(fù)雜的基因模型和表型來對疾病進行預(yù)測。疾病相關(guān)變異的低風險反應(yīng)不同基因和環(huán)境因素之間的復(fù)雜相互關(guān)系。這些環(huán)境因素往往是潛在復(fù)雜疾病的基礎(chǔ)。大規(guī)模 GWAS 中，環(huán)境因素往往是多變而未知的，這往往會忽略了基因 - 基因相互作用（上位性）。這就使一些研究者質(zhì)疑利用基因方法來預(yù)測復(fù)雜疾病的有效性。但這樣理解未考慮到通過聯(lián)合疾病發(fā)病機制和新發(fā)現(xiàn)的生物通路也能對疾病進行深入了解。使用哮喘簡單表型診斷（因需要增加隊

8、列研究中樣本量，通常靠臨床診斷哮喘）時，會使多種不同基因表型（可觀察的疾病特征）或內(nèi)表型（明顯的功能或者病理生理機制）放在一起分析，這使基因變異難以發(fā)現(xiàn)。基因變異常認為是與疾病易感性密切相關(guān)的。雖然某些基因位點在成人和兒童起病哮喘中均相關(guān)，但對于這兩種疾病來說仍存在自身所獨有的基因組區(qū)域。研究也顯示在多維數(shù)據(jù)中使用未偏倚的聚類方法有助于區(qū)別不同哮喘表型。更為準確的定義哮喘內(nèi)表型有助于精確的確定基因和環(huán)境的危險因素，避免這些因素被表型異質(zhì)性所干擾。舉例來說，通過大規(guī)?？v向出生隊列的潛在類別分析，針對喘息表型的 GWAS 分析可以從病因?qū)W上對不同臨床喘息癥狀進行解釋。雖然 GWAS 已證明對很多常

9、見病有用，但是它也有不少缺陷。首先，大多數(shù) GWAS 只針對常見變異，不包括罕見變異，而且主要針對歐洲白人后裔。因次，這些研究結(jié)論對于其他人種可能并不適合。第二，雖然大多數(shù)基因都能在基因組樣本上表達，但當針對特定基因研究時，恰當?shù)?SNPs 能否表達是關(guān)鍵。陰性結(jié)果可能是由于沒有足夠的 SNPs 來表達整個基因。第三，GWAS 的結(jié)果通常是基于單基因模型，未考慮到多基因或者環(huán)境因素的影響。第四，雖然試驗的可重復(fù)性可避免假陽性產(chǎn)生，但是一個不可重復(fù)的結(jié)果并非意味著這是一個假陽性的結(jié)論。人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征在初始試驗和后續(xù)重復(fù)試驗中需非常類似，只有這樣才不會把其他變異引入分析中去。第五，GWAS

10、中患者通常是由醫(yī)生診斷確定的，其他臨床數(shù)據(jù)相對較少，難以保證樣本的一致性。而且在這種情況下，進一步研究個體臨床檔案中的高?；蚍中突臼遣豢赡艿摹；?- 環(huán)境的相互作用GWAS 方法已經(jīng)延伸運用到研究哮喘的基因基礎(chǔ)中。舉例來說，使用全基因組、基因環(huán)境相互關(guān)系的研究可幫助我們深入了解對于特定環(huán)境下基礎(chǔ)應(yīng)答的生物學(xué)機制。Ege 等完成了一個全基因組相互關(guān)系研究來了解童年農(nóng)場環(huán)境是否會增加兒童期哮喘的可能。出乎意外的是，他們發(fā)現(xiàn)了罕見（顯著，但并不常見）變異，如 GRM1，該變異和農(nóng)場環(huán)境相互作用最終影響了哮喘的發(fā)展。在一項針對兩組出生隊列的研究中，使用了之前的 GWAS 結(jié)論

11、。研究顯示 ORMDL3-GSDMB 位點變異和兒童期哮喘的發(fā)展有明顯相關(guān)性，這些兒童往往在出生后即出現(xiàn)鼻病毒誘導(dǎo)的喘息。但是這一情況未出現(xiàn)在那些由呼吸道合胞體病毒引起的喘息兒童中。除了統(tǒng)計和數(shù)據(jù)收集方面的挑戰(zhàn)，環(huán)境對于個體影響仍然是目前研究的一個重點。DNA 和組蛋白的化學(xué)修飾能夠向后代傳遞（表觀基因組），這就解釋了環(huán)境在特殊疾病相關(guān)基因表達中起著決定性作用。全表觀基因組相關(guān)研究是一個研究的新興方向，通過該研究我們能過對這種相互作用進行系統(tǒng)的了解。然而，研究者在因果關(guān)系并不清楚的情況下必須十分小心，因為表觀基因的改變既可能是疾病的起因也可能是結(jié)果。哮喘表觀基因的研究正在進

12、行中，將表觀基因數(shù)據(jù)和基因數(shù)據(jù)聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮很大的作用。DNA 甲基化可以調(diào)節(jié)哮喘發(fā)生的風險，這和 IL4R 的基因變異相關(guān)，這一結(jié)論提示聯(lián)合應(yīng)用基因和表觀基因評估能極大的促進對未來疾病的預(yù)測。對基因組功能的進一步了解可以幫助我們更好理解 GWAS 結(jié)果。將 GWAS 數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)集，如 DNA 元素百科全書計劃（ENCODE）相整合，可以幫助我們深入了解疾病相關(guān)基因變異的機制及哮喘相關(guān)的新的生物學(xué)通路。ENCODE 是一項國際性的合作項目，由美國國立人類基因組研究院資助。該項目主要是為了全面建立人類基因組中的功能性元件，包括蛋白及 RNA 水平元件及那些起控制細胞和環(huán)

13、境的監(jiān)管元件。ENCODE 將通過使用那些在 GWAS 中確定的 SNPs 幫助我們進一步深入了解發(fā)病機制。另一項有用的措施是跨物種基因比較。Himes 等確定了一種新型人類哮喘候選基因，這種基因編碼鉀通道相關(guān)蛋白 4（KCNIP4）。該結(jié)論是通過整合老鼠支氣管高反應(yīng) GWAS 和人類哮喘和支氣管高反應(yīng)性 GWAS 數(shù)據(jù)而得到。肺功能和哮喘嚴重性的基因?qū)W研究過去對于哮喘這種常見疾病的基因研究主要強調(diào)疾病的易感性。但越來越多的證據(jù)說明哮喘進展性和嚴重性基因不同于那些易感性基因。這一點非常重要，因為比起易感性基因，嚴重性基因可能與新的靶向治療有更緊密的因果關(guān)系。重癥哮喘的傳統(tǒng)定義是指在積極標準化治

14、療后仍不能控制的哮喘。在廣義情況下，也可以指有不同表型特征的類型存在。數(shù)個早期 GWAS 比較了那些重癥哮喘患者和無哮喘者。正如預(yù)期的那樣，這些 GWAS 都報道了之前描述過的哮喘易感基因。因為這些患者的哮喘嚴重程度要比其他 GWAS 中的要重，所以這些患者都有著相當明確的哮喘診斷（經(jīng)由醫(yī)生診斷，有誤分類的可能）。因此，在研究重癥和進展性疾病的基因特征時，需要明確重癥表型的診斷，并同輕癥對照進行比較。一種客觀評價哮喘嚴重程度的方法是基礎(chǔ)肺功能，尤其是一秒用力呼氣容積 FEV1，它提示了肺功能的過度下降。對于一般人群的肺功能基因研究可以幫助我們進一步了解哪些是決定哮喘患者肺功能的基因。通過對一般

15、人群肺功能大規(guī)模 GWAS meta 分析（橫斷面資料）后，研究發(fā)現(xiàn)歐洲白人后裔中有數(shù)個基因影響肺功能，如 HHIP。該基因編碼 hedgehog 相互作用蛋白，與 FEV1 及 FEV1/FVC 的變化相關(guān)。為了了解肺功能相關(guān)基因變異是否會對哮喘患者的肺功能產(chǎn)生影響，Li 等研究者在哮喘患者身上檢測了 11 個基因上的 14 個 SNPs。這些 SNPs 就是之前在一般人群中發(fā)現(xiàn)可能與肺功能相關(guān)的。研究發(fā)現(xiàn)數(shù)個基因與肺功能密切相關(guān)，如 HHIP，在非裔美國人中每一個這樣的風險等位基因都意味著 252ml 的 FEV1 降低，在歐洲白人后裔中則是 85m

16、l 的降低。這個發(fā)現(xiàn)推動了重癥哮喘基因得分的發(fā)展（如：一種疾病中多基因變異的累積效應(yīng)）。通過上述方法，基于美國胸科協(xié)會重癥哮喘分類或臨床哮喘重癥分類，發(fā)現(xiàn)重癥疾病發(fā)病頻率的增加是和一個 5- 基因模型中風險等位基因數(shù)量的增加密切相關(guān)。一個關(guān)于哮喘患者肺功能的 GWAS 研究顯示 Th1 通路中的基因影響了哮喘的嚴重程度，而前過敏 Th2 通路中的基因決定了哮喘的易感性。因為哮喘易感性和嚴重性基因是不同的，確定這些基因通路有助于更好的理解哮喘進展的病理生理學(xué)機制，同時解釋了只有部分病人進展為重癥哮喘的原因?；虻梅挚梢杂脕眍A(yù)測疾病進展中的標志物，如肺功能的減退，而多基因模型對于進行基因得分是必不

17、可少的。我們需針對哮喘隊列研究及縱向隨訪繼續(xù)進行研究。在美國國家衛(wèi)生研究院重癥哮喘研究項目的聚類分析中， 研究發(fā)現(xiàn)過敏性哮喘患者（可分為輕度，中度，重度，合并家族哮喘史）的基因特征和那些后起病哮喘及有氣流受阻的不吸煙哮喘患者是不同的（較少有家族哮喘史）。藥物反應(yīng)的變異1. 遺傳藥理學(xué)基因變異在藥物治療上發(fā)揮的作用是哮喘基因研究的另一個重點。遺傳藥理學(xué)反映了基因 - 環(huán)境相互作用。這里的環(huán)境是指個體受到化學(xué)或者生物藥物的影響作用，相互作用是指對于治療的反應(yīng)（包括副作用）。通過不同類型的哮喘藥物治療反映了遺傳藥理學(xué)研究中的幾個關(guān)鍵點及個體化用藥中的重要作用。不像討論哮喘易感性，這里主要關(guān)注候選基因

18、的遺傳藥理學(xué)研究，但是只有很小一部分的 GWAS 評估了治療反應(yīng)。但是 GWAS 對于遺傳藥理學(xué)評價是恰當?shù)?，而且?yīng)該在未來的臨床實踐中繼續(xù)進行。2.受體阻滯劑短效2 腎上腺素受體阻滯劑（SABAs）和長效2 腎上腺素受體阻滯劑（LABAs）是治療支氣管阻塞和長期哮喘癥狀緩解的最常見用藥。遺傳藥理學(xué)研究主要集中在2 腎上腺素受體基因（ADRB2）的基因變異上。通過研究，希望了解這種變異是否和短期支氣管舒張反應(yīng)（如，在同一家醫(yī)療機構(gòu)中評價支氣管舒張反應(yīng)）相關(guān)，以篩查出經(jīng)對癥處理后仍進展惡化的病人。第一個基因型分層試驗是由哮喘臨床研究網(wǎng)絡(luò)進行的 BARGE 研究。研究

19、中哮喘患者根據(jù) Gly16Arg ADRB2 基因型被前瞻性的分層。基因分層試驗的基本理論是保證每個基因型都有充足的病人納入，這樣就有較強的統(tǒng)計說服力。在這個研究中，只包含了兩種純合子基因型（Arg/Arg 和 Gly/Gly）。患者被隨機分配接受常規(guī)劑量或者間歇給藥的 SABA，然后再分別進行交換治療。結(jié)果顯示當給予 Arg16 純合子患者間歇給藥 SABA 和安慰劑時，患者的癥狀有所好轉(zhuǎn)，常規(guī) SABA 治療則無效。而對于 Gly16 純合子患者治療結(jié)果截然相反，他們對于常規(guī)給藥效果明顯。其他幾個類似的臨床試驗中也得到了這樣的結(jié)果。據(jù)此，研究者得出結(jié)論，在 A

20、DRB2 Gly16Arg 位點上的基因型可以通過常規(guī) SABAs 治療影響長期反應(yīng)。數(shù)個小型研究結(jié)論顯示對于 Arg/Arg 純合子患者長期使用 LABAs 聯(lián)合或不聯(lián)合吸入激素會導(dǎo)致副作用增加，尤其會使肺功能惡化。然而，一個大規(guī)模臨床試驗經(jīng)過重復(fù)兩次驗證后顯示，ADBR2 基因型的哮喘患者使用 LABAs 聯(lián)合激素不會造成副作用（肺功能和哮喘癥狀的加重）的增加。這一發(fā)現(xiàn)強烈提示輕度至重度哮喘患者使用 LABA 聯(lián)合激素無任何副作用。此外，兩個前瞻性基因型分層試驗發(fā)現(xiàn)，給予 Gly16Arg 基因型患者 LABA 治療也不會造成明顯治療副作用。其中一個研究評估了單用 LA

21、BA 及聯(lián)合使用吸入激素，結(jié)果顯示 Gly16Arg 基因型不會有明顯副作用增加。這些研究未發(fā)現(xiàn)，ADRB2 及 LABA 遺傳藥理學(xué)哮喘治療會產(chǎn)生副作用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；大多數(shù)輕度至重度哮喘患者根據(jù)臨床實踐指南使用吸入激素聯(lián)合 LABA 治療，激素用來抑制下調(diào)的2 腎上腺素受體。2 腎上腺素受體拮抗劑治療反應(yīng)和 ADBR2 基因變異的研究說明我們需要更好的利用藥理遺傳學(xué)分析。這就需要基因分層試驗來保證每一個基因型都有足夠的樣本量。但基因型分層試驗的不足之處在于只有很少一部分的基因型能夠被事先進行分層，而其他未被分層的 SNPs 和基因型在決定藥物反應(yīng)上也

22、起著重要的作用。此外，我們需進一步了解2 腎上腺素受體拮抗劑通路上其他變異基因的治療效果或者副作用。由于2 腎上腺素受體拮抗劑的副作用十分罕見，對于 ADBR2 上罕見變異基因及其通路的研究有助于我們了解發(fā)生罕見重癥疾病的風險。通過急性可逆性支氣管擴張劑的 GWAS，研究者確定了 SPATS2L 這一新的基因，這需要在將來的 LABAs 臨床試驗中進一步證實。3. 可的松糖皮質(zhì)激素是目前持續(xù)性哮喘中最廣泛使用的抗炎治療方法。大量證據(jù)顯示常規(guī)吸入可的松可幫助哮喘控制，避免癥狀加重。長期可的松治療會導(dǎo)致全身副作用發(fā)生，但是吸入劑會使副作用

23、發(fā)生明顯下降。雖然一些重癥哮喘患者需聯(lián)合使用大劑量口服和吸入激素來達到哮喘癥狀的控制，但在大多數(shù)情況下，口服可的松制劑只在重癥哮喘發(fā)作時使用。盡管可的松在哮喘治療中普遍應(yīng)用，但每個病人身上的作用效果不盡相同，而且大多數(shù)重癥哮喘患者往往是激素耐藥或無效的（治療依從性差的已經(jīng)被排除在外）。目前已針對可的松通路上數(shù)個候選基因進行研究，包括 STIP1。該基因能激活糖皮質(zhì)激素受體雜合體蛋白質(zhì)。STIP1 基因變異與吸入激素后 FEV1 改變有關(guān)。類似遺傳藥理學(xué)效果也出現(xiàn)在其他與激素通路相關(guān)的候選基因中，如：CRHR1（促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體 1）。在一個針對 734

24、 名哮喘兒童候選基因的研究中，研究了吸入可的松癥狀控制與藥物代謝基因的關(guān)系：CYP3A4，CYP3A5 和 CYP3A7。研究發(fā)現(xiàn) CYP3A5、CYP3A7 基因多態(tài)性和哮喘癥狀控制無關(guān)。哮喘癥狀在有 CYP3A4*22 等位基因（這與抑制肝 CYP3A4 表達和活性相關(guān)）的患兒中明顯改善。這項研究結(jié)果說明非常有必要使用基因分層試驗進行更大規(guī)模研究。大多數(shù)哮喘遺傳藥理學(xué)研究都是基于相關(guān)生物學(xué)通路中確定的候選基因而進行的。一項在 418 名歐洲白人后裔中進行，針對可的松反應(yīng)的 GWAS 確定，T 基因是一

25、個新的哮喘遺傳藥理學(xué)位點。該基因會造成 FEV12-3 倍的差異（雖然該基因的功能到目前仍然不得而知）。另一個 GWAS 研究是關(guān)于哮喘治療中可的松反應(yīng)的。該研究首先在一個兒童隊列中進行，然后再在一個成年人隊列中重復(fù)。通過分析了基因組上 50 多萬 SNPs 后，研究者發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄基因 GLCCI1 的基因變異和治療反應(yīng)有明顯關(guān)聯(lián)。這一研究結(jié)果揭示兒童的遺傳藥理學(xué)研究非常有必要，這是因為兒童只接受過短期或未接受過治療，所以他們的臨床癥狀及治療反應(yīng)與成年人截然不同。GLCCI1 基因中數(shù)個多態(tài)性變異緊密聯(lián)系在一起（連鎖不平衡），這使得分離特定功能變異變得

26、非常困難。哮喘患者吸入可的松反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)基因變異占到了所有變異的 6.6%?？傻乃芍委熛男Ч艿綌?shù)個基因變異的影響。因此，基因得分的發(fā)展有助于醫(yī)生選擇可的松治療的類型和劑量，尤其對于重癥或難治性病例。這就是一種基因化個體化的給藥。4. 白三烯白三烯類藥物在臨床上是作為重癥哮喘患者的輔助治療，在一些國家，白三烯也是兒童哮喘的基礎(chǔ)用藥。白三烯可分為兩類，包括白三烯受體 1 拮抗劑和 5- 脂氧化酶抑制劑（由 ALOX5 編碼，是白三烯生物合成途徑中的限速酶）。早期研究顯示有 ALOX5 啟動子變異的患者，往往表現(xiàn)出酶活性下降，對于 5- 脂氧合酶抑制劑治

27、療效果差。兒童哮喘患者中 ALOX5 變異的研究顯示，那些在基因啟動子中有超過或少于 5 次重復(fù)的 SP1 結(jié)合基因序列 GGGCGG 患者會有尿白三烯 E4 濃度的增加（終末白三烯代謝產(chǎn)物），基礎(chǔ)水平 FEV1 的下降，同時對于白三烯治療效果差。因為這種變異等位基因在非裔美國兒童中發(fā)生的比例比在歐洲白人后裔兒童中要高，故說明進行跨種族中研究的重要性。需要進一步研究來評估，是否藥物的反應(yīng)性與該等位基因與非洲血統(tǒng)的遠近度相關(guān)。白三烯是通過 G- 蛋白偶聯(lián)受體由兩到三個基因編碼進行信號傳導(dǎo)的，包括 CYSLTR1，CYSLTR2（分別調(diào)節(jié)白三烯 C4 和白三

28、烯 D4）和 OXGR1（編碼 GPR99，也被稱為 P2Y15 或者酮戊二酸受體，調(diào)節(jié)白三烯 E4）。過去對于候選基因 CYSLTR1 和 CYSLTR2 的遺傳藥理學(xué)研究顯示有相互沖突的結(jié)論，這說明需要設(shè)計良好和充分體現(xiàn)基因特點研究的重要性。遺傳藥理學(xué)研究是非常困難的，因為往往需要利用過去那些并非為基因研究而獲得的臨床數(shù)據(jù)。人群中基因和環(huán)境差異使得遺傳藥理學(xué)結(jié)論復(fù)雜及不一致。相同規(guī)模，普遍性和可重復(fù)性是基因研究的關(guān)鍵，尤其是遺傳藥理學(xué)研究。5. 生物藥物雖然基于基因檔案的個體化治療還未運用到哮喘上，但是對于某些疾病，尤其是腫瘤已經(jīng)成為現(xiàn)實。

29、數(shù)個新型哮喘靶向治療的研究，包括基于遺傳藥理學(xué)參數(shù)的響應(yīng)分析正在進行中，這有助于促進個體化治療的發(fā)展。生物藥物劑量范圍研究（匹曲白滯素，一種重組的人白介素 4 變異體，可抑制白介素 4 和白介素 13 的共同通路）發(fā)現(xiàn)，劑量相關(guān)的哮喘加重（作為主要終點事件）只出現(xiàn)在那些有特殊 IL4R 基因型的患者上。該研究顯示有這種基因型的個體（大約 1/3 的人群）對于匹曲白滯素治療有效，而其他基因型則無效。并不意外的是，整個實驗的結(jié)果是陰性的，這說明確定一個亞組響應(yīng)是非常困難的，這是因為這些響應(yīng)者往往隱藏在一大堆非響應(yīng)者中。靶向生物藥物是昂貴的，所以我們需要利用那些來源于遺傳藥理學(xué)方法的生物標志物，來確

30、定對于特定治療有效的患者。結(jié)論回顧當代腫瘤學(xué)發(fā)展，個體化治療已成為了重中之重。個體化治療從防止疾病發(fā)展起步，延伸至適當?shù)膫€體化治療及減少疾病的進一步加重及惡化。個體化治療是基于個體特點，如：年齡、BMI、種族、社會環(huán)境，及預(yù)測性的生物標識物，結(jié)合數(shù)個風險相關(guān)基因變異的基因檔案或得分。個體化治療是經(jīng)濟的，因為它不是針對整個人群的健康指南篩查，而是具體到個體的預(yù)防性篩選。醫(yī)療工作者應(yīng)該認識到很多生物標志物、包括基因標志物，并不僅僅是診斷性的，而且能夠提供風險評估來引導(dǎo)篩查和預(yù)防性措施，遺傳藥理學(xué)檔案會幫助決定個體化治療?？紤]到哮喘的易感性，基因得分可以根據(jù)多基因變異來評估個體發(fā)展為哮喘的風險?？墒?/p>

31、用包括加性模型和更復(fù)雜統(tǒng)計學(xué)模型（如：在變異風險比例中衡量基因變異的情況）等來完成這種評估?，F(xiàn)實情況下是醫(yī)療工作者如何利用個體化醫(yī)療對患者進行疾病的治療。當一個有哮喘病史的母親帶著她有上呼吸道感染的孩子來就診時，醫(yī)生會馬上意識到這個患兒的癥狀很可能會進展為喘息，然后轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床哮喘。雖然這孩子有家族史，有較高風險進展為哮喘，但對于個體來說，基于他的個體基因評分，他患哮喘的幾率不是高就是低（即使一個孩子沒有陽性家族史，也有哮喘的風險）。若這個孩子有較高風險發(fā)展為哮喘，適當?shù)念A(yù)防性措施，包括上呼吸道感染的治療、早期使用抗哮喘藥物及綜合環(huán)境改善可能有所幫助，且需要和孩子的家庭進行溝通。重要的一點是，因為家庭規(guī)模過小，陰性家族史通常是無意義的。父母可能是基因上高危哮喘人群，但因幸運的避免了環(huán)境作用