第五章制劑穩(wěn)定性2014310

1、1第五章第五章 p66p66藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性 (Pharmaceutical Preparation Stability)(Pharmaceutical Preparation Stability)2本章內(nèi)容：本章內(nèi)容：第一節(jié)第一節(jié)概述概述第二節(jié)第二節(jié)化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié)第三節(jié)化學(xué)穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性降解途徑、影響因素降解途徑、影響因素及穩(wěn)定化方法及穩(wěn)定化方法第四節(jié)第四節(jié)物理穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性第五節(jié)第五節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法第六節(jié)第六節(jié)固體制劑穩(wěn)定性固體制劑穩(wěn)定性3第十二章第十二章藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性第一節(jié)第一節(jié)概概述述 藥物藥物制劑制劑 有效性

2、有效性穩(wěn)定穩(wěn)定性性控制質(zhì)量控制質(zhì)量安安全全性性劑型設(shè)計(jì)劑型設(shè)計(jì)處方篩選處方篩選工藝工藝包裝包裝貯存運(yùn)輸貯存運(yùn)輸使用使用使用方便使用方便藥物與制劑開(kāi)發(fā)的全過(guò)程藥物與制劑開(kāi)發(fā)的全過(guò)程安全、有效的前提安全、有效的前提藥劑學(xué)宗旨藥劑學(xué)宗旨4藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性 研究范圍研究范圍 穩(wěn)穩(wěn) 定定 性性生生物物物物 理理化化 學(xué)學(xué)水解、氧化、光解等水解、氧化、光解等微生物學(xué)變化，腐敗、霉變微生物學(xué)變化，腐敗、霉變混懸劑混懸劑-沉降聚結(jié)、結(jié)晶生長(zhǎng)沉降聚結(jié)、結(jié)晶生長(zhǎng) 乳劑乳劑-分層、破乳分層、破乳片劑崩解度、溶出速度改變等片劑崩解度、溶出速度改變等5藥物制劑穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容藥物制劑穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容制劑穩(wěn)定性影

3、響因素制劑穩(wěn)定性影響因素 環(huán)境因素環(huán)境因素（如濕度、溫度、光線、包裝材料等）（如濕度、溫度、光線、包裝材料等） 處方因素處方因素（如輔料、（如輔料、pH值、離子強(qiáng)度等）值、離子強(qiáng)度等）增加制劑穩(wěn)定性方法增加制劑穩(wěn)定性方法穩(wěn)定性研究方法穩(wěn)定性研究方法-為制劑研究設(shè)計(jì)提供依據(jù)為制劑研究設(shè)計(jì)提供依據(jù)-制定藥物制劑有效期制定藥物制劑有效期6藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性 第二節(jié)第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)藥物穩(wěn)定性化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)目的：預(yù)測(cè)降解速度目的：預(yù)測(cè)降解速度(k)，預(yù)測(cè)藥物有效期，預(yù)測(cè)藥物有效期(t0.9)n反應(yīng)物反應(yīng)物m產(chǎn)物產(chǎn)物初始濃度初始濃度Co0t時(shí)濃度時(shí)濃度Cx反應(yīng)速度：反應(yīng)速度：-d

4、c/dtkCn（單位時(shí)間內(nèi)濃度的變化）（單位時(shí)間內(nèi)濃度的變化）7零級(jí)反應(yīng)零級(jí)反應(yīng)：-dc/dtkct0.90.1Co/k，=kt1/2Co/2k積分式積分式C-ktCo一級(jí)：一級(jí)：-dc/dtkct0.90.1054/klogc-kt/2.303logCot1/20.693/k二級(jí)：二級(jí)：-dc/dtkc21/C-kt1/Co t0.9=1/9kCot1/2 1/Cok(兩種反應(yīng)物初濃度相等時(shí)兩種反應(yīng)物初濃度相等時(shí)) ctlogct1/ct藥物降解反應(yīng)類型：藥物降解反應(yīng)類型：8第二節(jié)藥物降解途徑第二節(jié)藥物降解途徑要求：了解降解途徑類別要求：了解降解途徑類別結(jié)構(gòu)分析，尋找不穩(wěn)定因素結(jié)構(gòu)分析，尋找

5、不穩(wěn)定因素 降解反應(yīng)降解反應(yīng)水解水解氧化氧化其他其他異構(gòu)化異構(gòu)化聚聚 合合脫脫 羧羧光解光解9降解途徑降解途徑1.水解水解(Hydrolysis)酯類：普魯卡因、阿托品等酯類：普魯卡因、阿托品等酰胺類：氯霉素、青霉素類、巴比妥類酰胺類：氯霉素、青霉素類、巴比妥類對(duì)氨基苯甲酸對(duì)氨基苯甲酸二乙胺基乙醇二乙胺基乙醇 酯類水解酯類水解-溶液溶液pH下降，下降，有些酯類藥物滅菌后有些酯類藥物滅菌后pH下降下降-有水解可能；有水解可能； 內(nèi)酯內(nèi)酯：在堿性條件下水解開(kāi)環(huán)：在堿性條件下水解開(kāi)環(huán)-硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉等硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉等 C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 )

6、 2 H C l H 2 O + C O O H 2 H C l + + H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 H 2 N H 2 N 例：鹽酸普魯卡因的水解例：鹽酸普魯卡因的水解氯霉素氯霉素+ CHCl2COOHC COHHHNH2CH2OHO2NC COHHHNHCOCHCl2CH2OHO2Nl氯霉素水溶液氯霉素水溶液-酰胺水解酰胺水解氨基物氨基物二氯乙酸二氯乙酸pH影響：影響：lpH27，影響不大影響不大lpH6，最穩(wěn)定最穩(wěn)定lpH8，水解加速，水解加速122.氧化氧化(Oxidation) 藥物主要降解途徑之一藥物主要降解途徑之一 通常為自動(dòng)氧化通常為自動(dòng)氧化

7、(Autoxidation)(Autoxidation)， - -在大氣中氧的影響下自動(dòng)進(jìn)行緩慢氧化在大氣中氧的影響下自動(dòng)進(jìn)行緩慢氧化 導(dǎo)致效價(jià)損失，顏色導(dǎo)致效價(jià)損失，顏色/ /沉淀沉淀 l易氧化藥物結(jié)構(gòu)：易氧化藥物結(jié)構(gòu)： 酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、 噻嗪類藥等噻嗪類藥等l氧化反應(yīng)特點(diǎn)：復(fù)雜性氧化反應(yīng)特點(diǎn)：復(fù)雜性 有時(shí)氧化、光化分解、水解等過(guò)程同時(shí)存在有時(shí)氧化、光化分解、水解等過(guò)程同時(shí)存在13 異構(gòu)化異構(gòu)化 光學(xué)異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)(opticalisomerization)四環(huán)素在酸性條件下四環(huán)素在酸性條件下4位位C差向異構(gòu)差向異構(gòu) 幾何異構(gòu)幾何異構(gòu)(geome

8、tricisomerization)維生素維生素A2,6位順式異構(gòu)化位順式異構(gòu)化 聚合聚合 脫羧脫羧4.其它反應(yīng)其它反應(yīng)3.光解光解受光線輻射作用使分子活化分解受光線輻射作用使分子活化分解光敏感藥物：維生素光敏感藥物：維生素A、輔酶、輔酶Q10、氯丙嗪等氯丙嗪等14 二、二、 制劑中藥物降解的影響因素制劑中藥物降解的影響因素 與穩(wěn)定性措施與穩(wěn)定性措施影響因素：影響因素： 處方因素處方因素 外界因素外界因素p液體液體制劑制劑15藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性/影響因素影響因素(一一)、處方因素、處方因素1.pH影響影響專屬酸堿催化專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)

9、 pH-速度圖速度圖pH對(duì)速度常數(shù)對(duì)速度常數(shù)K的影響的影響k總總=k0+kH+H+kOH-OH-K0：水分子的催化速度常數(shù)水分子的催化速度常數(shù)KH+、KOH-：H+、OH-的催化速度常數(shù)的催化速度常數(shù)16藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性/處方因素處方因素/pHpH很低時(shí)很低時(shí)：酸催化酸催化lgk=lgkH+ pH以以lgk對(duì)對(duì)pH作圖得一直線，斜率為作圖得一直線，斜率為-1在在pH較高時(shí)：較高時(shí)：OH-催化催化設(shè)設(shè)Kw為水的離子積即為水的離子積即Kw=H+OH-lgk=lgkOH-+lgKw+pH 以以lgk對(duì)對(duì)pH作圖得一直線，斜率為作圖得一直線，斜率為+1pH-速度圖速度圖-反應(yīng)速度常數(shù)與反應(yīng)

10、速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形，關(guān)系的圖形，pH-速度圖速度圖pHlgkpHmlgkH+lgkOH-+lgKw17藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性/處方因素處方因素/pH影響影響：反應(yīng)速度常數(shù)反應(yīng)速度常數(shù)pH圖圖最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的座標(biāo)，最穩(wěn)定最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的座標(biāo)，最穩(wěn)定pHmpH-速度圖形狀：速度圖形狀： V型型-硫酸阿托品、青霉素硫酸阿托品、青霉素G S型型-乙酰水楊酸乙酰水楊酸鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因-部分部分S型型-普魯卡因在不同普魯卡因在不同pH存在形式不同存在形式不同lgkpHm37 C普魯卡因普魯卡因pH-速度圖速度圖pH-速度圖速度圖18藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性/處方因素處方因素/pH影響：

11、影響： pHm確定確定 計(jì)算公式計(jì)算公式pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法19l實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法配液配液：配制一系列不同：配制一系列不同pH溶液溶液(其它成份不變其它成份不變)：pH1，pH2，加速降解，取樣分析：加速降解，取樣分析：在某一較高固定溫度下加速實(shí)驗(yàn)，不同時(shí)間取樣測(cè)得不同在某一較高固定溫度下加速實(shí)驗(yàn)，不同時(shí)間取樣測(cè)得不同CpH1：t：t1，t2，t3tik1(pH1)C：C1，C2，C3CipH2:t：t1，t2，t3tik2(pH2)C：C1，C2，C3Ci作作Ct圖圖，求不同，求不同pH值的值的kpHi如為一級(jí)反應(yīng)如為一級(jí)反應(yīng):l

12、gC-kt/2.303lgColgct20求求pHm：以以lgkpHipHi作圖作圖得到得到pH-速度圖速度圖求出最穩(wěn)定求出最穩(wěn)定pH值值-pHmKOH-pHm的確定的確定/實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法：實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法：在較高恒溫下所得到的在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫一般可適用于室溫pH-速度圖速度圖pHlgkpHmlgkH+lgkOH-+lgKw21pH對(duì)氧化反應(yīng)的影響：對(duì)氧化反應(yīng)的影響：氧化反應(yīng)也受氧化反應(yīng)也受H/OH的催化，氧化還原電位依的催化，氧化還原電位依賴于賴于pHNernst方程：方程：EE0.0592/nlogH2Q/HQH，還原型藥物不易被氧化，還原型藥物不易被氧化-pH較低時(shí)穩(wěn)

13、定較低時(shí)穩(wěn)定222.2.廣義酸堿催化廣義酸堿催化 (Generalacid-basecatalysis) Bronsted-Lowry酸堿理論酸堿理論: :給出質(zhì)子給出質(zhì)子-酸，接受質(zhì)子酸，接受質(zhì)子-堿堿;-有些藥物易被廣義酸堿催化水解有些藥物易被廣義酸堿催化水解 來(lái)源：來(lái)源：處方中緩沖劑處方中緩沖劑HAc/Ac，/HPO4，硼酸鹽，枸櫞酸鹽等硼酸鹽，枸櫞酸鹽等 考察方法：保持緩沖劑比例，配制一系列不同濃度考察方法：保持緩沖劑比例，配制一系列不同濃度緩沖溶液，考察藥物穩(wěn)定性緩沖溶液，考察藥物穩(wěn)定性-若反應(yīng)速度隨濃度增加若反應(yīng)速度隨濃度增加-催化作用催化作用 + + + AcHHAc2242PO

14、H 23 pH pH對(duì)水解影響規(guī)律討論對(duì)水解影響規(guī)律討論藥物制劑降解研究，首先查閱資料藥物制劑降解研究，首先查閱資料/ /通過(guò)實(shí)驗(yàn)找出通過(guò)實(shí)驗(yàn)找出 最穩(wěn)定最穩(wěn)定pH范圍范圍調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)pH：同類同類H、OH基團(tuán)調(diào)整基團(tuán)調(diào)整緩沖系統(tǒng)緩沖系統(tǒng): :注意廣義酸堿催化的影響注意廣義酸堿催化的影響 p pH值確定值確定-綜合考慮綜合考慮穩(wěn)定性、藥效、溶解度穩(wěn)定性、藥效、溶解度 如大部分如大部分生物堿生物堿在偏酸性溶液中比較穩(wěn)定，注射劑在偏酸性溶液中比較穩(wěn)定，注射劑常調(diào)節(jié)在偏酸范圍常調(diào)節(jié)在偏酸范圍 但制成滴眼劑但制成滴眼劑-偏中性范圍，以減少刺激性，提偏中性范圍，以減少刺激性，提高療效高療效243.3.溶劑的

15、影響溶劑的影響主藥主藥液體制劑液體制劑溶劑：溶劑：增溶增溶增加穩(wěn)定性增加穩(wěn)定性易于水解藥物易于水解藥物附加劑附加劑(色、香、防腐等色、香、防腐等)主藥主藥注射劑注射劑溶劑溶劑附加劑附加劑(增溶、抗氧、螯合等）增溶、抗氧、螯合等）溶劑的極性不同，藥物降解速度不同溶劑的極性不同，藥物降解速度不同25溶劑介電常數(shù)溶劑介電常數(shù)對(duì)藥物穩(wěn)定性影響對(duì)藥物穩(wěn)定性影響（適于離子與解離型藥物間的反應(yīng)（適于離子與解離型藥物間的反應(yīng)）lgklgkkZAZB/k速度常數(shù)速度常數(shù)k給定系統(tǒng)固定溫度下為常數(shù)給定系統(tǒng)固定溫度下為常數(shù)ZAZB荷電藥物與進(jìn)攻離子所帶電荷荷電藥物與進(jìn)攻離子所帶電荷以以lgk1/作圖：作圖：ZAZB

16、同號(hào)，斜率為負(fù)，同號(hào)，斜率為負(fù)，k加入有機(jī)溶劑，加入有機(jī)溶劑，降低反應(yīng)速度，降低反應(yīng)速度ZAZB異號(hào)，斜率為正，異號(hào)，斜率為正，k26例：巴比妥類藥物在堿性條件下的水解巴比妥類藥物在堿性條件下的水解 ZAZB同號(hào)，加入同號(hào)，加入小的溶劑，小的溶劑，k甘油、丙二醇等，制劑穩(wěn)定性提高甘油、丙二醇等，制劑穩(wěn)定性提高274.4.離子強(qiáng)度的影響離子強(qiáng)度的影響來(lái)源：來(lái)源：溶液中離子強(qiáng)度溶液中離子強(qiáng)度處方中：調(diào)等滲：處方中：調(diào)等滲：NaCl抗氧化：抗氧化：NaHSO3 緩沖劑：緩沖劑：HAc/NaAc離子強(qiáng)度對(duì)降解速度的影響：離子強(qiáng)度對(duì)降解速度的影響：logklogko1.02ZAZBko溶液無(wú)限稀時(shí)溶液無(wú)

17、限稀時(shí)(0)速度常數(shù)速度常數(shù)284.離子強(qiáng)度對(duì)降解速度的影響：離子強(qiáng)度對(duì)降解速度的影響：lgklgko1.02ZAZB以以lgk作圖：作圖：ZAZB同號(hào)同號(hào),，kZAZB異號(hào)異號(hào),，k中性分子，中性分子，ZAZB為零為零,k無(wú)關(guān)無(wú)關(guān)295.5.表面活性劑影響表面活性劑影響來(lái)源來(lái)源表面活性劑的作用：增溶、防腐表面活性劑的作用：增溶、防腐助懸、乳化等助懸、乳化等表面活性劑對(duì)穩(wěn)定性的影響：表面活性劑對(duì)穩(wěn)定性的影響：易水解藥物易水解藥物-加入表面活性劑，一般提高穩(wěn)定性加入表面活性劑，一般提高穩(wěn)定性 影響因素：膠束表面性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、締合體、影響因素：膠束表面性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、締合體、反應(yīng)性、藥物本身降解途徑等，

18、需通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定反應(yīng)性、藥物本身降解途徑等，需通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定305.表面活性劑對(duì)穩(wěn)定性的影響：表面活性劑對(duì)穩(wěn)定性的影響： 穩(wěn)定性增加：穩(wěn)定性增加：膠束屏障作用膠束屏障作用例：例：0.001M苯佐卡因在苯佐卡因在0.04MNaOH溶液中，溶液中，30時(shí)水解反應(yīng)：時(shí)水解反應(yīng)：十二烷基硫酸鈉十二烷基硫酸鈉t1/20(沒(méi)加沒(méi)加)64min0.533%350min1%420min5%1150min穩(wěn)定原理穩(wěn)定原理-“屏障屏障”作用作用膠束形成，藥物分子進(jìn)入膠束中起保護(hù)作用膠束形成，藥物分子進(jìn)入膠束中起保護(hù)作用31分解速度增加，穩(wěn)定性降低分解速度增加，穩(wěn)定性降低A.離子型表面活性劑離子型表面活性劑例：酯類藥物

19、在堿性條件下反應(yīng)：例：酯類藥物在堿性條件下反應(yīng)：ORCHORRCOROHOH中間產(chǎn)物中間產(chǎn)物為帶負(fù)電荷的為帶負(fù)電荷的陰離子陰離子:陽(yáng)離子表面活性劑：加速反應(yīng)陽(yáng)離子表面活性劑：加速反應(yīng) 陰離子表面活性劑：抑制反應(yīng)陰離子表面活性劑：抑制反應(yīng)5.表面活性劑對(duì)穩(wěn)定性的影響：表面活性劑對(duì)穩(wěn)定性的影響：32B.聚氧乙烯型：聚氧乙烯型：a、吐溫類：、吐溫類：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸b、聚氧乙烯脂肪酸脂、聚氧乙烯脂肪酸脂賣澤賣澤(Myrij)類：類：RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OHc、芐澤、芐澤(Brij)類類:RO(CH2OCH2)nH聚氧乙烯脂肪醇醚聚氧乙烯脂肪醇醚d、

20、泊洛沙姆、泊洛沙姆(poloxamer)聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH5.表面活性劑對(duì)穩(wěn)定性的影響表面活性劑對(duì)穩(wěn)定性的影響33 降解原理：降解原理：聚氧乙烯基聚氧乙烯基-發(fā)生部分水解和自氧化，發(fā)生部分水解和自氧化，生成過(guò)氧化物促進(jìn)藥物氧化降解生成過(guò)氧化物促進(jìn)藥物氧化降解 如：苯佐卡因：如：苯佐卡因：用聚氧乙烯酯肪醇醚用聚氧乙烯酯肪醇醚(芐澤芐澤)增溶時(shí)，極易增溶時(shí)，極易氧化變黃氧化變黃 表面活性劑的正確選用表面活性劑的正確選用-實(shí)驗(yàn)確定實(shí)驗(yàn)確定5.表面活性劑對(duì)穩(wěn)定性的影響表面活性劑對(duì)穩(wěn)定性的影響346.6.處方中基質(zhì)、賦形

21、劑的影響處方中基質(zhì)、賦形劑的影響半固體制劑半固體制劑軟膏、霜?jiǎng)⑺▌┑然|(zhì)軟膏、霜?jiǎng)?、栓劑等基質(zhì)配伍影響配伍影響固體制劑固體制劑賦形劑影響賦形劑影響 鈣鹽、鎂鹽對(duì)乙酰水楊酸的影響鈣鹽、鎂鹽對(duì)乙酰水楊酸的影響硬脂酸鈣硬脂酸鈣(鎂鎂)+乙酰水楊酸乙酰水楊酸乙酰水楊酸鈣乙酰水楊酸鈣(鎂鎂)pH ，乙酰水楊酸分解乙酰水楊酸分解 聚乙二醇加速乙酰水楊酸分解聚乙二醇加速乙酰水楊酸分解35（二）外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性（二）外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性 影響及增加穩(wěn)定性措施影響及增加穩(wěn)定性措施 外界因素外界因素溫度溫度光線光線空氣（氧）空氣（氧）金屬離子金屬離子濕度和水分濕度和水分包裝材料包裝材料各種降解途徑各

22、種降解途徑（如水解、氧化等）（如水解、氧化等）易氧化易氧化固體藥物穩(wěn)定性固體藥物穩(wěn)定性各種產(chǎn)品各種產(chǎn)品36（二）（二）外界因素外界因素溫度溫度、空氣、空氣(O2)、光線、光線、Mn+、濕度和水份、濕度和水份、包裝材料等；包裝材料等；1.1.溫度影響溫度影響（加熱溶解、滅菌、貯存等）（加熱溶解、滅菌、貯存等） Vantholf近似規(guī)則近似規(guī)則溫度每溫度每10，反應(yīng)速度，反應(yīng)速度24倍倍kt+10/kt=r=24倍倍(粗略估計(jì)粗略估計(jì))不同反應(yīng)、不同不同反應(yīng)、不同tt范圍，增加倍數(shù)不同范圍，增加倍數(shù)不同37 Arrhenius指數(shù)定律指數(shù)定律定量描述了溫度反應(yīng)速度間關(guān)系：定量描述了溫度反應(yīng)速度間關(guān)

23、系：kAeE/RT對(duì)數(shù)形式：對(duì)數(shù)形式：lgkE/2.303RTlogA以以lgk1/T作圖，得一直線作圖，得一直線應(yīng)用應(yīng)用: : 求求E E，反應(yīng)受溫度影響，反應(yīng)受溫度影響 K K2525，室溫下速度常數(shù)，求，室溫下速度常數(shù)，求t t0.90.9 - -制劑穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的依據(jù)制劑穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的依據(jù)外界因素外界因素/ / 溫度的影響溫度的影響29838穩(wěn)定措施：穩(wěn)定措施：1、配制工藝：熱配、配制工藝：熱配or冷配冷配2、滅菌方法：滅菌時(shí)間、滅菌方法：滅菌時(shí)間、t控制控制熱敏感性藥物熱敏感性藥物-采取特殊工藝：冷凍干燥采取特殊工藝：冷凍干燥無(wú)菌過(guò)濾等無(wú)菌過(guò)濾等3、貯藏溫度：、貯藏溫度：外界因素外界因素

24、/ / 溫度的影響溫度的影響392.2.光線的影響光線的影響光化降解光化降解(photodegradation)(photodegradation) 藥物受光輻射，使分子活化而產(chǎn)生降介藥物受光輻射，使分子活化而產(chǎn)生降介，波長(zhǎng)越短，能量越大波長(zhǎng)越短，能量越大，紫外線易于激發(fā)反應(yīng)，紫外線易于激發(fā)反應(yīng) 例：例：降壓藥降壓藥-2-2硝普鈉硝普鈉 可耐受可耐受115115熱壓滅菌熱壓滅菌 5 5硝普鈉硝普鈉葡萄糖注射液，葡萄糖注射液， 陽(yáng)光下陽(yáng)光下1010分鐘分鐘分解分解13.513.5， 室內(nèi)光線下，室內(nèi)光線下，半衰期為半衰期為4 4小時(shí)小時(shí)光敏感性藥物：光敏感性藥物：酚類，含雙鍵、鹵素藥物酚類，含雙

25、鍵、鹵素藥物外界因素外界因素/ / 光線光線40預(yù)防措施：預(yù)防措施：避光操作，避光貯存，避光包裝避光操作，避光貯存，避光包裝處方中：加抗氧劑處方中：加抗氧劑避光包衣：避光包衣：TiO2、鈦白粉：散射率、鈦白粉：散射率、折光率大折光率大紫外吸收劑包衣：紫外吸收劑包衣：如：羥甲氧苯酮的醋酸乙烯如：羥甲氧苯酮的醋酸乙烯酯薄膜包衣酯薄膜包衣 外界因素外界因素/ / 光線的影響光線的影響413. 3. 空氣空氣( (氧氧) )的影響的影響 1、制劑中氧來(lái)源、制劑中氧來(lái)源 溶液中溶液中-溶劑水中：溶劑水中：0255010010.19ml/l5.75ml/l3.85ml/l幾乎不存在幾乎不存在容器空間的空氣

26、中容器空間的空氣中2、預(yù)防措施：、預(yù)防措施：除氧：除氧：CO2、N2置換，真空包裝置換，真空包裝加抗氧劑：水溶性加抗氧劑：水溶性/油溶性油溶性抗氧劑協(xié)同劑：枸櫞酸、酒石酸等抗氧劑協(xié)同劑：枸櫞酸、酒石酸等外界因素外界因素/ /空氣空氣424.4.金屬離子影響金屬離子影響Mn+來(lái)源：來(lái)源：原輔料、溶劑、器具原輔料、溶劑、器具作用機(jī)理：縮短氧化作用誘導(dǎo)期，增加游離作用機(jī)理：縮短氧化作用誘導(dǎo)期，增加游離基生成速度基生成速度如：如：0.0002mol/LCu+使使Vc氧化速度增加氧化速度增加1萬(wàn)倍。萬(wàn)倍。防止措施：防止措施：選用高純度原輔料選用高純度原輔料避免使用金屬器具、生產(chǎn)過(guò)程中帶入避免使用金屬器具

27、、生產(chǎn)過(guò)程中帶入加入螯合劑：加入螯合劑：依地酸鹽依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸、枸櫞酸、酒石酸435. 5. 濕度和水份的影響濕度和水份的影響水份水份固體制劑固體制劑吸附一定量水份形成液膜，吸附一定量水份形成液膜，分解反應(yīng)在液膜中進(jìn)行分解反應(yīng)在液膜中進(jìn)行 -微量的水均能加速降解反應(yīng)進(jìn)行微量的水均能加速降解反應(yīng)進(jìn)行 - -水解反應(yīng)，氧化反應(yīng)，如阿司匹林等水解反應(yīng)，氧化反應(yīng)，如阿司匹林等吸濕性吸濕性藥物臨界相對(duì)濕度（藥物臨界相對(duì)濕度（CRH）CRH越小，越易吸濕越小，越易吸濕措施措施水份控制、輔料選擇、防濕包衣、水份控制、輔料選擇、防濕包衣、防濕包裝、環(huán)境控制防濕包裝、環(huán)境控制446.包裝材

28、料影響包裝材料影響材料選擇：材料選擇：溶解性、吸附性、穿透性、穩(wěn)定性等溶解性、吸附性、穿透性、穩(wěn)定性等 隔離作用：隔離作用：阻隔阻隔熱、光、水、氧熱、光、水、氧不與藥物反應(yīng)不與藥物反應(yīng)（1）玻璃，棕色玻璃）玻璃，棕色玻璃（2）塑料：透濕、透氣、吸著性）塑料：透濕、透氣、吸著性（3）金屬）金屬（4）橡膠）橡膠-塞子、墊圈等塞子、墊圈等 模擬上市包裝模擬上市包裝-“穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)”45穩(wěn)定化措施綜合考慮穩(wěn)定化措施綜合考慮(一一)氧化和延緩氧化：氧化和延緩氧化：藥物：酚類、烯醇類、不飽和醇類、芳胺類等藥物：酚類、烯醇類、不飽和醇類、芳胺類等措施：措施：1、氧的含量：惰性氣體置換，抗氧劑、氧的含

29、量：惰性氣體置換，抗氧劑2、pH：酸性條件下不易被氧化：酸性條件下不易被氧化3、重金屬：原輔材料、器具、螯合劑、重金屬：原輔材料、器具、螯合劑4、光：促進(jìn)自氧化進(jìn)行，避光操作、包裝、貯存、光：促進(jìn)自氧化進(jìn)行，避光操作、包裝、貯存5、溫度：、溫度：t，kt，含氧量，含氧量；綜合考慮；綜合考慮-適宜適宜t驅(qū)氧驅(qū)氧46( (二二) ) 水解與延緩水解水解與延緩水解藥物：酯類、酰胺類、內(nèi)酰胺、丙二酰胺、亞胺類等藥物：酯類、酰胺類、內(nèi)酰胺、丙二酰胺、亞胺類等措施：措施：1、調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)pH：求：求pHm，緩沖鹽種類，緩沖鹽種類2、溶劑及含水量：有機(jī)溶劑、溶劑及含水量：有機(jī)溶劑固體制劑含水量固體制劑含水量3

30、、溫度：配料溶解、滅菌、貯存過(guò)程、溫度：配料溶解、滅菌、貯存過(guò)程4、降低藥物溶解度：如制成混懸劑、降低藥物溶解度：如制成混懸劑5、制成固體制劑、制成固體制劑6、采用新技術(shù)、采用新技術(shù)穩(wěn)定化措施綜合考慮穩(wěn)定化措施綜合考慮47例例. 氧化：抗氧、螯合氧化：抗氧、螯合Vc水解：水解：pHm配液配液過(guò)濾過(guò)濾灌裝、封口灌裝、封口滅菌滅菌燈檢包裝貯存燈檢包裝貯存原輔料、器具安瓶空間原輔料、器具安瓶空間CO2t避光避光水中水中CO2避光避光滅菌方式滅菌方式水溫、避光操作水溫、避光操作處方因素：處方因素：pHm，抗氧劑、螯合劑，抗氧劑、螯合劑外界因素：溫度、光、熱等外界因素：溫度、光、熱等 制成固體劑型制成固

31、體劑型 制成微囊制成微囊/球或包合物球或包合物 采用粉末直接壓片或包衣工藝采用粉末直接壓片或包衣工藝（二）改變藥物結(jié)構(gòu)（二）改變藥物結(jié)構(gòu) 制成難溶性鹽制成難溶性鹽 復(fù)合物復(fù)合物 前藥前藥藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法（一）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝（一）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝49第五節(jié)第五節(jié)固體制劑穩(wěn)定性特點(diǎn)固體制劑穩(wěn)定性特點(diǎn)及降解動(dòng)力學(xué)及降解動(dòng)力學(xué) 固體劑型特點(diǎn)固體劑型特點(diǎn)C分解慢，需較長(zhǎng)時(shí)間分解慢，需較長(zhǎng)時(shí)間C系統(tǒng)的不均一性系統(tǒng)的不均一性C局部反應(yīng)，表里不一局部反應(yīng)，表里不一C多相體系，復(fù)雜性多相體系，復(fù)雜性第四節(jié)第四節(jié)藥物及制劑的物理穩(wěn)定性藥物及制劑的物理穩(wěn)定性50第六節(jié)第

32、六節(jié) 藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法為藥品處方工藝設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、包裝、貯存、為藥品處方工藝設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸提供依據(jù)運(yùn)輸提供依據(jù)建立藥品有效期建立藥品有效期內(nèi)容：內(nèi)容：原料藥、藥物制劑原料藥、藥物制劑-溫度、濕度、光線溫度、濕度、光線影響下藥品隨時(shí)間變化的規(guī)律影響下藥品隨時(shí)間變化的規(guī)律51藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法二、基本要求：二、基本要求：1、樣品要求：、樣品要求：數(shù)量：原料及制劑均應(yīng)為一定規(guī)模生產(chǎn)樣品數(shù)量：原料及制劑均應(yīng)為一定規(guī)模生產(chǎn)樣品處方工藝：應(yīng)與大生產(chǎn)相一致處方工藝：應(yīng)與大生產(chǎn)相一致(要求工藝重現(xiàn)性好、樣品穩(wěn)定要求工藝重現(xiàn)性好、樣品穩(wěn)定)包裝：與上市產(chǎn)品一致包

33、裝：與上市產(chǎn)品一致2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：按新藥申報(bào)臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)按新藥申報(bào)臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)52藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法三、穩(wěn)定性試驗(yàn)類型：三、穩(wěn)定性試驗(yàn)類型：1、影響因素試驗(yàn)、影響因素試驗(yàn)(stresstesting)原料藥（一批）：溫度、濕度、光照原料藥（一批）：溫度、濕度、光照輔料相容性輔料相容性2、加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)(acceleratedtesting)原料藥、制劑樣品原料藥、制劑樣品(各三批各三批)3、長(zhǎng)期試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)(long-termtesting)原料藥與藥物制劑（各三批）原料藥與藥物制劑（各三批）53藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法三、試驗(yàn)類型：三、試驗(yàn)類型：1

34、、影響因素試驗(yàn)：、影響因素試驗(yàn)：原料藥、溫度、濕度、光照原料藥、溫度、濕度、光照目的：目的：探討藥物固有的穩(wěn)定性及穩(wěn)定性影響因素探討藥物固有的穩(wěn)定性及穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)對(duì)象試驗(yàn)對(duì)象:原料藥：原料藥：為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存提供依據(jù)為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存提供依據(jù)制劑制劑:處方中主藥與輔料及相互間干擾試驗(yàn)處方中主藥與輔料及相互間干擾試驗(yàn)樣品要求：樣品要求：原料藥，一個(gè)批號(hào)，開(kāi)口容器原料藥，一個(gè)批號(hào)，開(kāi)口容器一般原料：平鋪一般原料：平鋪5mm;疏松原料疏松原料:10mm薄層薄層(1)高溫試驗(yàn)高溫試驗(yàn)：60，10天，于天，于0、5、10天取樣分析天取樣分析(2)高濕試驗(yàn)高濕試驗(yàn)：25，10天，于

35、天，于0、5、10天取樣分析天取樣分析RH:75%NaCl;92.5%KNO2(3)強(qiáng)光照射強(qiáng)光照射：照度：照度(4500500)lx10天，于天，于0、5、10天天542、加速試驗(yàn)、加速試驗(yàn)(acceleratedtesting)目的：目的：加速藥物化學(xué)或物理變化，預(yù)測(cè)藥物的穩(wěn)定性，加速藥物化學(xué)或物理變化，預(yù)測(cè)藥物的穩(wěn)定性，為新藥申報(bào)提供資料為新藥申報(bào)提供資料試驗(yàn)對(duì)象：試驗(yàn)對(duì)象：原料藥、制劑原料藥、制劑樣品要求：樣品要求：各三個(gè)批號(hào)、上市包裝各三個(gè)批號(hào)、上市包裝試驗(yàn)條件：試驗(yàn)條件：溫度：溫度：(402)濕度：濕度：(755)%恒溫、恒濕放置六個(gè)月恒溫、恒濕放置六個(gè)月 取樣：每月一次，取樣：每

36、月一次，0、1、2、3、6個(gè)月個(gè)月藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法553、長(zhǎng)期試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)(long-termtesting)目的：目的：制定藥物有效期制定藥物有效期(提供依據(jù)提供依據(jù))適應(yīng)對(duì)象：適應(yīng)對(duì)象：原料藥、制劑原料藥、制劑樣品要求：樣品要求：三批、市售包裝三批、市售包裝試驗(yàn)條件試驗(yàn)條件：t：(252)，RH:(6010)%取樣時(shí)間：取樣時(shí)間：0、3、6、9、12、18、24、36個(gè)月個(gè)月可按可按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理有效期有效期t0.956穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目劑型劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥原料藥性狀、熔點(diǎn)

37、、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目質(zhì)選定的考察項(xiàng)目片片劑劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度崩解時(shí)限或溶出度膠膠囊囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無(wú)沉淀度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無(wú)沉淀注射液注射液外觀色澤、含量、外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)栓栓劑劑性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、有關(guān)物

38、質(zhì)軟軟膏膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象查有分層現(xiàn)象眼眼膏膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)-57藥物穩(wěn)定性加速試驗(yàn)方法藥物穩(wěn)定性加速試驗(yàn)方法經(jīng)典恒溫法經(jīng)典恒溫法根據(jù)化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理，采用經(jīng)典恒溫法，根據(jù)化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理，采用經(jīng)典恒溫法，加速試加速試驗(yàn)，求算反應(yīng)活化能，驗(yàn)，求算反應(yīng)活化能，t0.9,預(yù)測(cè)反應(yīng)結(jié)果預(yù)測(cè)反應(yīng)結(jié)果應(yīng)用應(yīng)用處方、工藝篩選；處方、工藝篩選；工藝、原輔料變更時(shí)穩(wěn)定性考察；工藝、原輔料變更時(shí)穩(wěn)定性考察；預(yù)測(cè)產(chǎn)品有效期預(yù)測(cè)產(chǎn)品有效期;58經(jīng)典恒溫法經(jīng)典恒溫法原理原理根據(jù)

39、根據(jù)Arrhenius指數(shù)定律：指數(shù)定律：K=AeE/RT對(duì)數(shù)形式：對(duì)數(shù)形式：lgk=E/2.303RT+lgA以以lgk1/T作圖，得一直線；作圖，得一直線；外推至外推至t25時(shí)，時(shí)，求求k25t0.90.1054/k25tlogClog-kt/2.303logC0-kt/2.30359經(jīng)典恒溫法經(jīng)典恒溫法步驟步驟1、確定反應(yīng)級(jí)數(shù)、確定反應(yīng)級(jí)數(shù)f(c)t(1)樣品制備：樣品制備：按處方、工藝、配制藥液，封于安瓿中，按處方、工藝、配制藥液，封于安瓿中，測(cè)定初始濃度測(cè)定初始濃度C0(2)確定實(shí)驗(yàn)條件確定實(shí)驗(yàn)條件(T、t) 通過(guò)預(yù)試，確定加速溫度點(diǎn)通過(guò)預(yù)試，確定加速溫度點(diǎn)T及取樣時(shí)間及取樣時(shí)間t

40、熱穩(wěn)定性差：熱穩(wěn)定性差：40，50，60，70 熱穩(wěn)定性好：熱穩(wěn)定性好：70，80，90，10060 每個(gè)溫度點(diǎn)取每個(gè)溫度點(diǎn)取56個(gè)時(shí)間點(diǎn)樣品個(gè)時(shí)間點(diǎn)樣品70(24hr)：0，24，48，72，96，12080(12hr)：12，24，36,-90(6hr)：12，18，24,-100(3hr)：6，9，12- 時(shí)間間隔：時(shí)間間隔：穩(wěn)定性大小穩(wěn)定性大小T高低高低分析方法、精密度分析方法、精密度 盡量在變化顯著一段盡量在變化顯著一段61(3)加速反應(yīng)，定時(shí)取樣，測(cè)定含量加速反應(yīng)，定時(shí)取樣，測(cè)定含量將樣品分別置于各不同溫度恒溫水浴中，加速分解將樣品分別置于各不同溫度恒溫水浴中，加速分解;按設(shè)置的時(shí)

41、間間隔取樣，并測(cè)定其含量按設(shè)置的時(shí)間間隔取樣，并測(cè)定其含量;(4)將實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)列表將實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)列表 (70)T1，ti：0、t1、t2、t3tnCi：C0、C1、C2、C3Cn (80)T2，ti：0、t1、t2、t3tnCi：C0、C1、C2、C3Cn (90)T3，. (100)T4，.步驟步驟62(5)以以f(c)對(duì)對(duì)t作圖，確定反應(yīng)級(jí)數(shù)作圖，確定反應(yīng)級(jí)數(shù)根據(jù)反應(yīng)速率方程：根據(jù)反應(yīng)速率方程：dc/dtkCn0級(jí)：級(jí)：ktlnC0一級(jí)：一級(jí)：lnc-ktlnC0二級(jí)：二級(jí)：1/Ckt1/C0大部分反應(yīng)為一級(jí)：大部分反應(yīng)為一級(jí)：logC-kt/2.303logC0步驟步驟:632.求不同溫度下常數(shù)求不同溫度下常數(shù)k：(1)以不同溫度點(diǎn)以不同溫度點(diǎn)f(c)對(duì)對(duì)t作圖作圖如