治療藥物監(jiān)測與個體化給藥

1、治療藥物監(jiān)測與個體化給藥 一一. 概述概述 二二.治療藥物監(jiān)測治療藥物監(jiān)測的必要性的必要性 三三. 治療藥物監(jiān)測的范圍治療藥物監(jiān)測的范圍 四四. 治療藥物監(jiān)測的實施治療藥物監(jiān)測的實施 五五.個體化給藥個體化給藥 六六. 我院我院TDM現(xiàn)狀現(xiàn)狀 一一.概述概述 1.概念概念 藥物的血濃度藥物的血濃度簡稱簡稱血藥濃度血藥濃度：是指用各種：是指用各種方式給藥后未經(jīng)分解或代謝的原藥及其代謝藥方式給藥后未經(jīng)分解或代謝的原藥及其代謝藥物在血漿或血清等體液中的濃度。物在血漿或血清等體液中的濃度。 治療藥物監(jiān)測（治療藥物監(jiān)測（TDM）：以生物藥劑學(xué)和：以生物藥劑學(xué)和臨床藥理學(xué)為基礎(chǔ)，運用現(xiàn)代分析手段測定血臨床

2、藥理學(xué)為基礎(chǔ)，運用現(xiàn)代分析手段測定血液或其他生物體液中的藥物濃度，再根據(jù)藥代液或其他生物體液中的藥物濃度，再根據(jù)藥代動力學(xué)原理來制定合理的給藥方案，以達到提動力學(xué)原理來制定合理的給藥方案，以達到提高療效、避免或減少毒副反應(yīng)的目的。高療效、避免或減少毒副反應(yīng)的目的。 2.與其他學(xué)科的關(guān)系與其他學(xué)科的關(guān)系 TDM其建立和發(fā)展得益于藥劑學(xué)、藥理學(xué)其建立和發(fā)展得益于藥劑學(xué)、藥理學(xué)理論和分析技術(shù)的發(fā)展，而理論和分析技術(shù)的發(fā)展，而TDM的開展和逐步的開展和逐步普及也帶動和促進了一些相關(guān)學(xué)科如受體藥理普及也帶動和促進了一些相關(guān)學(xué)科如受體藥理學(xué)、遺傳藥理學(xué)的發(fā)展和提高。學(xué)、遺傳藥理學(xué)的發(fā)展和提高。 因此，因此

3、，TDM被被公認為是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的公認為是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重大進展之一重大進展之一。 3.發(fā)展發(fā)展 20世紀(jì)世紀(jì)60年代年代中期，已有人注意到血藥濃度對中期，已有人注意到血藥濃度對 于臨床治療的重要性。于臨床治療的重要性。 美國學(xué)者美國學(xué)者Brodie在在1967年提出，由于個體差異，年提出，由于個體差異，藥物的血濃度比藥物劑量更有意義，該學(xué)者最早藥物的血濃度比藥物劑量更有意義，該學(xué)者最早提出個體化用藥的概念。提出個體化用藥的概念。 60年代末和年代末和70年代初，相繼報告了年代初，相繼報告了普魯卡因胺普魯卡因胺和和地高辛地高辛藥物效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系。藥物效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系。 我國于我國于80年代年

4、代開始重視開始重視TDM，如，如陳剛，吳萊文陳剛，吳萊文。 在在TDM的指導(dǎo)下制定和調(diào)整個體化的合理用藥的指導(dǎo)下制定和調(diào)整個體化的合理用藥方案，是藥物治療學(xué)發(fā)展的必然趨勢。方案，是藥物治療學(xué)發(fā)展的必然趨勢。二二.TDM的必要性的必要性 傳統(tǒng)的治療方法是傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量平均劑量給藥，其結(jié)果是僅給藥，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達到預(yù)一些患者得到有效治療，另一些則未能達到預(yù)期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。 顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。 這一不同源于下列多種因素。這一不同源于下列多種因素。 傳

5、統(tǒng)的臨床用藥傳統(tǒng)的臨床用藥: 將劑量與藥理作用強度直接相聯(lián)系。將劑量與藥理作用強度直接相聯(lián)系。 實際上實際上: 藥物的藥理作用與劑量在一定范圍內(nèi)成比藥物的藥理作用與劑量在一定范圍內(nèi)成比例；藥理作用是藥物與特異性受體相互作用的例；藥理作用是藥物與特異性受體相互作用的結(jié)果；作用部位結(jié)果；作用部位(受體受體)組織液中的組織液中的藥物濃度藥物濃度決決定藥物的定藥物的藥理作用強度藥理作用強度1.血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系 藥物的藥物的療效療效與與副反應(yīng)：副反應(yīng)： 更多的取決于更多的取決于血藥濃度血藥濃度而非劑量！而非劑量！藥理作用與血藥濃度的關(guān)系特例藥理作用與血藥濃度的關(guān)系特例 苯

6、妥英鈉苯妥英鈉血藥濃度血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系與療效和毒性的關(guān)系 阿司匹林阿司匹林血藥濃度血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系與療效和毒性的關(guān)系 血藥濃度的區(qū)域劃分血藥濃度的區(qū)域劃分（1） 兩線兩線 最低有效濃度（最低有效濃度（MEC） 最高耐受濃度（最高耐受濃度（MTC）（2）三區(qū)三區(qū) 無效區(qū)無效區(qū) 治療窗治療窗 中毒范圍中毒范圍（3）與治療用藥的關(guān)系與治療用藥的關(guān)系 2.影響血藥濃度的因素影響血藥濃度的因素 藥物的體內(nèi)過程：藥物的體內(nèi)過程：用藥部位用藥部位入血達到體循環(huán)入血達到體循環(huán)分布、代謝分布、代謝排泄排泄 決定血藥濃度的根本因素：決定血藥濃度的根本因素： 藥物本身

7、的理化性質(zhì)、用藥劑量和機體的處置藥物本身的理化性質(zhì)、用藥劑量和機體的處置能力。能力。 影響血藥濃度的因素：影響血藥濃度的因素： 主要有主要有藥物本身藥物本身和來自和來自機體機體的因素的因素兩大類。兩大類。 劑量劑量 藥物濃度藥物濃度 藥理作用藥理作用 個體間差異個體間差異 個體間差異個體間差異 藥物劑型差異及藥物劑型差異及 疾病狀況疾病狀況 給藥途徑給藥途徑 合并用藥（藥物相互作用）合并用藥（藥物相互作用） 疾病狀況疾病狀況 合并用藥（藥物相互作用）合并用藥（藥物相互作用） 病人的依從性病人的依從性.藥劑因素藥劑因素 影響藥物的生物利用度，主要影響因素有：影響藥物的生物利用度，主要影響因素有：

8、 . 吸收前在胃腸內(nèi)的崩解程度。吸收前在胃腸內(nèi)的崩解程度。 紅霉素紅霉素可被胃酸分解可被胃酸分解 地高辛地高辛可被腸內(nèi)細菌分解可被腸內(nèi)細菌分解 劑型、處方中的輔料和制劑的工藝過程導(dǎo)致劑型、處方中的輔料和制劑的工藝過程導(dǎo)致制劑間吸收率和吸收分數(shù)的變化，引起生物利制劑間吸收率和吸收分數(shù)的變化，引起生物利用度的變化。用度的變化。.藥劑因素藥劑因素.機體方面的因素機體方面的因素 .機體機體內(nèi)部因素內(nèi)部因素： 生理：生理： 性別、年齡、生理周期性別、年齡、生理周期 新生兒新生兒血漿蛋白結(jié)合率低，使血漿中苯妥英的血漿蛋白結(jié)合率低，使血漿中苯妥英的游離濃度高升，可達成人的游離濃度高升，可達成人的2倍。倍。

9、老年人老年人肝腎功能減退，對多種藥物的代謝及消肝腎功能減退，對多種藥物的代謝及消除減弱，導(dǎo)致血藥濃度升高。除減弱，導(dǎo)致血藥濃度升高。病理：胃腸道、肝、腎疾病、中樞感染性疾病病理：胃腸道、肝、腎疾病、中樞感染性疾病 胃腸道疾病胃腸道疾病影響口服藥物的吸收速率和吸收程度影響口服藥物的吸收速率和吸收程度 腎病綜合征腎病綜合征和和肝硬化肝硬化患者的蛋白結(jié)合率降低，可患者的蛋白結(jié)合率降低，可使苯妥英的游離型藥物濃度升高使苯妥英的游離型藥物濃度升高 心肌梗死患者心肌梗死患者對利多卡因的攝取降低，使血藥濃對利多卡因的攝取降低，使血藥濃度增高，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。度增高，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。遺傳遺傳：個體差異、種族差異：

10、個體差異、種族差異 中國人對地西泮的氧化代謝能力顯著低于白中國人對地西泮的氧化代謝能力顯著低于白種人，強代謝者的血漿半衰期相當(dāng)于白種人種人，強代謝者的血漿半衰期相當(dāng)于白種人的弱代謝者，為的弱代謝者，為80小時，由此可以解釋臨床小時，由此可以解釋臨床上上白種人白種人應(yīng)用應(yīng)用地西泮地西泮的劑量大于的劑量大于中國人中國人用量用量的的1倍倍以上。以上。 慢乙?；撸喊＜昂椭袞|人為慢乙?；撸喊＜昂椭袞|人為80%-90%，歐洲，歐洲人和北美高加索人為人和北美高加索人為40%-70%，亞洲人為，亞洲人為19%-20%。 慢乙?；阴；咭子诎l(fā)生藥物不良反應(yīng)，如：異煙肼者易于發(fā)生藥物不良反應(yīng)，如：異煙肼誘

11、導(dǎo)的外周神經(jīng)炎，肼屈嗪誘導(dǎo)的紅斑狼瘡，磺誘導(dǎo)的外周神經(jīng)炎，肼屈嗪誘導(dǎo)的紅斑狼瘡，磺胺類藥物誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)。胺類藥物誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)。時間節(jié)律：藥物的吸收和代謝都存在一定的晝時間節(jié)律：藥物的吸收和代謝都存在一定的晝夜節(jié)律夜節(jié)律 口服吲哚美辛，早晨比下午服藥的血藥濃度明顯口服吲哚美辛，早晨比下午服藥的血藥濃度明顯偏高；與其他時間相比，血藥濃度在早晨偏高；與其他時間相比，血藥濃度在早晨7:00服服藥時偏高藥時偏高20%，晚上，晚上19:00服藥時偏低服藥時偏低20%. 2.影響血藥濃度的因素影響血藥濃度的因素.環(huán)境外部因素環(huán)境外部因素（影響機體內(nèi)部因素而起作用）（影響機體內(nèi)部因素而起作用） 長期接觸多

12、環(huán)芳香烴類及揮發(fā)性全麻藥等可誘長期接觸多環(huán)芳香烴類及揮發(fā)性全麻藥等可誘導(dǎo)肝藥酶，加速藥物代謝。導(dǎo)肝藥酶，加速藥物代謝。 鉛中毒可抑制肝藥酶活性，減慢藥物代謝。鉛中毒可抑制肝藥酶活性，減慢藥物代謝。 三三.治療藥物監(jiān)測的范圍治療藥物監(jiān)測的范圍 藥物的藥物的臨床療效臨床療效和和毒副反應(yīng)毒副反應(yīng)與其與其血藥濃度密切血藥濃度密切相關(guān)相關(guān)，故對血藥濃度進行監(jiān)測成為提高療效，故對血藥濃度進行監(jiān)測成為提高療效，減少不良反應(yīng)的最有效手段之一。減少不良反應(yīng)的最有效手段之一。 臨床使用的藥物種類繁多，是否都需要進行臨床使用的藥物種類繁多，是否都需要進行TDM呢？呢？不是！不是！ 1.決定是否進行決定是否進行TDM

13、的的原則原則 病人是否使用了適用其病癥的病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？最佳藥物？ 藥效是否藥效是否不易判斷？不易判斷？ 血藥濃度與藥效間的血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？關(guān)系是否適用于病情？ 藥物對于此類病癥的藥物對于此類病癥的有效范圍是否很窄？有效范圍是否很窄？ 藥動學(xué)參數(shù)藥動學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而素而不可預(yù)測不可預(yù)測？ 療程長短療程長短是否能使病人在治療期間受益于是否能使病人在治療期間受益于TDM？ TDM的結(jié)果是否會的結(jié)果是否會顯著改變臨床決策并提供更顯著改變臨床決策并提供更多的信息？多的信息？ 90%以上藥物不需以上藥物不

14、需TDM TDM的核心思想是實現(xiàn)個體化用藥，只有：的核心思想是實現(xiàn)個體化用藥，只有：個體化給藥方案有個體化給藥方案有可能達到可能達到 個體化給藥方案具有個體化給藥方案具有實際意義實際意義 才有必要實施才有必要實施TDM 2. 治療藥物監(jiān)測的臨床意義治療藥物監(jiān)測的臨床意義.給藥方案個體化給藥方案個體化 理論上講，所有藥物都有都有一個治療濃度范理論上講，所有藥物都有都有一個治療濃度范圍。治療濃度范圍窄、個體差異大的藥物需要圍。治療濃度范圍窄、個體差異大的藥物需要TDM指導(dǎo)用藥。指導(dǎo)用藥。 我國主要用于下列藥物：我國主要用于下列藥物： 器官移植用抗排斥藥器官移植用抗排斥藥 抗癲癇藥抗癲癇藥 某些抗腫

15、瘤藥某些抗腫瘤藥 .診斷和處理藥物過量中毒：診斷和處理藥物過量中毒： 需大劑量用藥的患者，監(jiān)測血藥濃度對于防止需大劑量用藥的患者，監(jiān)測血藥濃度對于防止過量中毒十分必要。過量中毒十分必要。.節(jié)省患者治療時間，提高治療成功率節(jié)省患者治療時間，提高治療成功率 ：癲癇：癲癇發(fā)作的控制率從發(fā)作的控制率從47提高到提高到74 .進行臨床藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討進行臨床藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的給藥方案新藥的給藥方案 . 降低治療費用降低治療費用 . 避免法律糾紛避免法律糾紛 3. 治療藥物監(jiān)測的范圍治療藥物監(jiān)測的范圍 治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強的藥

16、物。的藥物。如：地高辛，環(huán)孢素、茶堿、氨基糖苷類。如：地高辛，環(huán)孢素、茶堿、氨基糖苷類。 具有具有非線性藥動學(xué)代謝特征非線性藥動學(xué)代謝特征的藥物。如：茶堿，的藥物。如：茶堿，苯妥英。苯妥英。 某些某些長期使用長期使用的藥物。如氯氮平，環(huán)孢素。的藥物。如氯氮平，環(huán)孢素。 同一劑量可能出現(xiàn)同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異較大的血藥濃度范圍差異的的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥、普魯卡因胺；藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥、普魯卡因胺； 肝腎功能不全或衰竭的患者肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時。以

17、及胃腸道功能不良的患者口服某的藥物時。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時；些藥物時； 部分部分藥物合并使用藥物合并使用時產(chǎn)生相互作用而影響療效，時產(chǎn)生相互作用而影響療效，如茶堿與兩性霉素如茶堿與兩性霉素B 或強的松合用均引起茶堿或強的松合用均引起茶堿血藥濃度降低。血藥濃度降低。 懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的毒副作用毒副作用表現(xiàn)與某些疾病本身癥狀相似表現(xiàn)與某些疾病本身癥狀相似。如地高辛引起。如地高辛引起房顫，環(huán)孢素的腎毒性與腎移植的排異反應(yīng)相房顫，環(huán)孢素的腎毒性與腎移植的排異反應(yīng)相似。似。 需進行需進行TDM的藥物的藥物分分 類類 藥藥 品品強心甙強心甙地

18、高辛、洋地黃毒苷地高辛、洋地黃毒苷抗癲癇藥抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、撲米酮、丙戊酸鈉丙戊酸鈉、乙琥胺、乙琥胺抗心律失常藥抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等受體阻斷劑受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥平喘藥氨茶堿氨茶堿抗抑郁藥抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥抗躁狂癥藥碳酸鋰碳酸鋰免疫抑制藥免疫抑制藥環(huán)孢素環(huán)孢素A、他克莫司、霉酚酸、他克莫司、霉酚酸抗生素抗生素氨基甙類、氨基甙類、萬古霉素萬古霉素、氯霉素等、氯霉

19、素等抗惡性腫瘤藥抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等、環(huán)磷酰胺、阿霉素等 4. 排除治療藥物監(jiān)測的范圍排除治療藥物監(jiān)測的范圍 治療窗不明確治療窗不明確的藥物，即使獲得了相關(guān)的血藥的藥物，即使獲得了相關(guān)的血藥濃度數(shù)據(jù)，也無從正確解釋和指導(dǎo)臨床用藥；濃度數(shù)據(jù)，也無從正確解釋和指導(dǎo)臨床用藥； 有有切實可行的臨床指標(biāo)切實可行的臨床指標(biāo)用于判斷療效和不良反用于判斷療效和不良反應(yīng)，據(jù)此就可以有效地進行用藥劑量的調(diào)整；應(yīng)，據(jù)此就可以有效地進行用藥劑量的調(diào)整； 治療范圍比較寬治療范圍比較寬的藥物，在比較大的劑量范圍的藥物，在比較大的劑量范圍和血濃度范圍內(nèi)都有較好的療效和安全性；和血濃度范圍內(nèi)都有較

20、好的療效和安全性； 應(yīng)用應(yīng)用不可逆的藥物不可逆的藥物或或作用于局部作用于局部的藥物；的藥物； 血藥濃度不能預(yù)測藥理作用強度。血藥濃度不能預(yù)測藥理作用強度。 四四.治療藥物監(jiān)測的實施治療藥物監(jiān)測的實施 1. TDM流程 申請申請取樣取樣數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)處理處理測定測定結(jié)果的結(jié)果的解釋解釋 2.取樣時間取樣時間 單劑量給藥單劑量給藥時，根據(jù)藥物的動力學(xué)特點，選擇藥時，根據(jù)藥物的動力學(xué)特點，選擇藥物在物在平穩(wěn)狀態(tài)平穩(wěn)狀態(tài)時取血。時取血。 多劑量給藥多劑量給藥時，在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后采血，即時，在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后采血，即患者應(yīng)按固定的間隔時間連續(xù)服藥超過患者應(yīng)按固定的間隔時間連續(xù)服藥超過6 6個個t t1/

21、21/2以以上上, ,多在下一次給藥前采取血樣，所測濃度接近多在下一次給藥前采取血樣，所測濃度接近谷濃度，稱谷濃度，稱偏谷濃度偏谷濃度。 懷疑懷疑中毒或急救中毒或急救時，時，隨時采血隨時采血。 取樣注意事項取樣注意事項 準(zhǔn)確記錄病人服藥時間及采血時間。準(zhǔn)確記錄病人服藥時間及采血時間。 血樣應(yīng)立即送檢測部門處理，以免放置過久出現(xiàn)血樣應(yīng)立即送檢測部門處理，以免放置過久出現(xiàn)分解。分解。 采血試管不可隨意代用。采血試管不可隨意代用。 3.測定什么測定什么 原形藥物濃度原形藥物濃度 游離藥物濃度游離藥物濃度 活性代謝物活性代謝物 對映體的監(jiān)測對映體的監(jiān)測 4.血藥濃度的測定方法血藥濃度的測定方法 光譜法

22、光譜法 色譜法色譜法 免疫法免疫法 光譜法光譜法 紫外分光光度法紫外分光光度法 熒光分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點：優(yōu)點：設(shè)備簡單，設(shè)備簡單，費用低廉費用低廉缺點：缺點：操作繁瑣，靈敏度低，專一性差操作繁瑣，靈敏度低，專一性差 色譜法色譜法 薄層層析薄層層析 氣相色譜氣相色譜 高效液相色譜法（高效液相色譜法（HPLC）優(yōu)點：優(yōu)點：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳；靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳；可對多可對多種藥物同時檢測種藥物同時檢測缺點：缺點：技術(shù)要求高，預(yù)處理繁瑣，通量不夠技術(shù)要求高，預(yù)處理繁瑣，通量不夠 液質(zhì)聯(lián)用（液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）確定分子結(jié)構(gòu)確定分子結(jié)構(gòu) 高效毛細管電泳法高效毛細管電泳法(HP

23、CE)手性藥物手性藥物 免疫法免疫法 放射免疫法放射免疫法(RIA) 熒光偏振免疫法熒光偏振免疫法(FPIA) 受體結(jié)合法受體結(jié)合法(RBA) 微粒子酶免分析法（微粒子酶免分析法（MEIA） 免疫法免疫法 優(yōu)點：優(yōu)點：無無環(huán)境污染和輻射傷害；自動化程度高；環(huán)境污染和輻射傷害；自動化程度高；樣品需求量少，重現(xiàn)性好樣品需求量少，重現(xiàn)性好，檢測，檢測速度快。速度快。 缺點：缺點：試劑盒價格昂貴；有效期短，檢測樣品少試劑盒價格昂貴；有效期短，檢測樣品少，極易造成不必要的浪費，因此更適用于批量檢測；極易造成不必要的浪費，因此更適用于批量檢測；不能同時對多種藥物檢測。不能同時對多種藥物檢測。 5.對測定結(jié)

24、果的解釋對測定結(jié)果的解釋 獲得準(zhǔn)確可靠的測定結(jié)果很重要；但獲得準(zhǔn)確可靠的測定結(jié)果很重要；但知道結(jié)知道結(jié)果含義，并能做出合理的解釋更重要果含義，并能做出合理的解釋更重要。后者。后者直接關(guān)系到治療方案的調(diào)整等問題。直接關(guān)系到治療方案的調(diào)整等問題。 結(jié)果解釋是結(jié)果解釋是TDM關(guān)鍵關(guān)鍵，TDM意義的大小在意義的大小在很大程度上取決于結(jié)果解釋水平的高低。很大程度上取決于結(jié)果解釋水平的高低。 影響血藥濃度測定結(jié)果的因素很多，進行結(jié)果解影響血藥濃度測定結(jié)果的因素很多，進行結(jié)果解釋時，應(yīng)釋時，應(yīng)綜合考慮患者因素綜合考慮患者因素（年齡、性別、體重（年齡、性別、體重、疾病狀態(tài)）、疾病狀態(tài)）、實驗室因素實驗室因素、

25、臨床治療效果臨床治療效果。 要重點考慮到要重點考慮到藥動學(xué)或藥效學(xué)個體差異藥動學(xué)或藥效學(xué)個體差異（老人，（老人，兒童，用藥劑量存在問題的患者，合并用藥多的兒童，用藥劑量存在問題的患者，合并用藥多的患者，藥物代謝異常的患者），患者，藥物代謝異常的患者），藥物相互作用藥物相互作用等等。 五五.個體化給藥個體化給藥 1.概念概念 通過測定體液中的藥物濃度，計算出各種藥通過測定體液中的藥物濃度，計算出各種藥動學(xué)參數(shù)，然后設(shè)計出針對患者個人的給藥方式，動學(xué)參數(shù)，然后設(shè)計出針對患者個人的給藥方式，這種方式稱為這種方式稱為個體化給藥。個體化給藥。 個體化給藥的內(nèi)容：個體化給藥的內(nèi)容： 給藥劑量和劑型給藥劑量

26、和劑型 給藥間隔給藥間隔 預(yù)期達到的血藥濃度預(yù)期達到的血藥濃度 藥物過量中毒的救治方法藥物過量中毒的救治方法 2.個體化給藥的要求個體化給藥的要求 . 明確藥物的有效血藥濃度范圍明確藥物的有效血藥濃度范圍 有效血藥濃度范圍有效血藥濃度范圍（治療窗）是指最小有效濃度（治療窗）是指最小有效濃度（MEC）與最小中毒濃度（）與最小中毒濃度（MTC）之間的血藥）之間的血藥濃度范圍。濃度范圍。 應(yīng)以此作為應(yīng)以此作為個體化給藥的目標(biāo)值個體化給藥的目標(biāo)值和調(diào)整血藥濃度、和調(diào)整血藥濃度、設(shè)計給藥方案的基本依據(jù)。設(shè)計給藥方案的基本依據(jù)。 有效血藥濃度范圍是一個有效血藥濃度范圍是一個統(tǒng)計學(xué)結(jié)論統(tǒng)計學(xué)結(jié)論，建立，建立

27、在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對大部分人而言在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個人并不適用于每個人和每一個具體情況。和每一個具體情況。 .掌握患者的個體化資料掌握患者的個體化資料 年齡、體重與身高年齡、體重與身高：藥代動力學(xué)參數(shù)存在差異：藥代動力學(xué)參數(shù)存在差異 合并用藥合并用藥：肝藥酶活性變化、蛋白結(jié)合率變化：肝藥酶活性變化、蛋白結(jié)合率變化 劑量、劑型、給藥途徑、服藥時間、采血時間、劑量、劑型、給藥途徑、服藥時間、采血時間、生產(chǎn)廠家、批號生產(chǎn)廠家、批號 病史、用藥史、肝腎功能、血漿蛋白含量病史、用藥史、肝腎功能、血漿蛋白含量

28、 病人的依從性病人的依從性 3.給藥個體化的步驟給藥個體化的步驟 根據(jù)診斷結(jié)果及病人的身體狀況等具體因素，根據(jù)診斷結(jié)果及病人的身體狀況等具體因素，選選擇認為適合的藥物及給藥途徑。擇認為適合的藥物及給藥途徑。 擬定初始給藥方案（包括給藥劑量和間隔等）擬定初始給藥方案（包括給藥劑量和間隔等） 給藥給藥 隨時隨時觀察觀察病人按初始方案用藥的病人按初始方案用藥的臨床效果臨床效果，必要，必要時測定血藥濃度。時測定血藥濃度。 根據(jù)藥時曲線的數(shù)據(jù)根據(jù)藥時曲線的數(shù)據(jù)，計算患者個體化的藥動學(xué)，計算患者個體化的藥動學(xué)參數(shù)；對初始給藥方案參數(shù)；對初始給藥方案進行修訂、調(diào)整進行修訂、調(diào)整。 按調(diào)整后的方案給藥，并按上

29、述方法按調(diào)整后的方案給藥，并按上述方法不斷調(diào)整給不斷調(diào)整給藥方案，直至滿意效果。藥方案，直至滿意效果。 4.根據(jù)根據(jù)半衰期（根據(jù)根據(jù)半衰期（ t1/2 ）制定給藥方案）制定給藥方案 .已知藥物已知藥物t1/2時，可初步確定給藥間隔時間時，可初步確定給藥間隔時間 半衰期：半衰期：指藥物血漿中最高濃度降低一半所需要指藥物血漿中最高濃度降低一半所需要的時間，藥物半衰期反應(yīng)了藥物在體內(nèi)消除（排的時間，藥物半衰期反應(yīng)了藥物在體內(nèi)消除（排泄，生物轉(zhuǎn)化及儲存等）的速度。泄，生物轉(zhuǎn)化及儲存等）的速度。 t l2lh：靜脈給藥：靜脈給藥 t l2 14h：4次次/d t l2 48h：3次次/d t l2 81

30、2h：2次次/d t l2 12h：1次次/d 半衰期短（半衰期短（6h）的藥物：的藥物： 治療指數(shù)低：最好靜滴，肝素治療指數(shù)低：最好靜滴，肝素 治療指數(shù)大：大劑量長間隔方法，青霉素治療指數(shù)大：大劑量長間隔方法，青霉素 半衰期中等（半衰期中等（6-24h）的藥物：的藥物： 治療指數(shù)高：給藥間隔與半衰期相當(dāng)，負荷劑量治療指數(shù)高：給藥間隔與半衰期相當(dāng)，負荷劑量為維持劑量為維持劑量2倍倍 治療指數(shù)低：加大給藥頻率，減少維持劑量，以治療指數(shù)低：加大給藥頻率，減少維持劑量，以減少血藥濃度波動。減少血藥濃度波動。 半衰期長（半衰期長（24h）的藥物：的藥物： 每天給藥一次，間隔小于半衰期，初始劑量為維每天

31、給藥一次，間隔小于半衰期，初始劑量為維持劑量的持劑量的2倍。倍。 非線性動力學(xué)類：監(jiān)測血藥濃度非線性動力學(xué)類：監(jiān)測血藥濃度 小劑量開始，逐漸增加劑量小劑量開始，逐漸增加劑量根據(jù)時辰動力學(xué)原理給藥：根據(jù)時辰動力學(xué)原理給藥： 哮喘：夜間用藥哮喘：夜間用藥 5.根據(jù)血藥濃度制定與調(diào)整給藥方案根據(jù)血藥濃度制定與調(diào)整給藥方案負荷劑量負荷劑量和和維持劑量維持劑量 維持劑量維持劑量（DM） ：反復(fù)用藥時，在體內(nèi)藥物積：反復(fù)用藥時，在體內(nèi)藥物積蓄達到穩(wěn)態(tài)濃度后，攝入量等于消除量，此時攝蓄達到穩(wěn)態(tài)濃度后，攝入量等于消除量，此時攝入量即為維持劑量。入量即為維持劑量。 若要迅速達到治療有效濃度，必須計算初始用若要迅

32、速達到治療有效濃度，必須計算初始用藥劑量，即藥劑量，即負荷劑量（負荷劑量（DL），負荷劑量），負荷劑量為維持為維持劑量（劑量（DM）與給藥間隔末體內(nèi)殘留量之和。）與給藥間隔末體內(nèi)殘留量之和。 K-MLeDD11 給藥方案可維持血藥濃度在治療窗口內(nèi)給藥方案可維持血藥濃度在治療窗口內(nèi)。定義下。定義下限（限（CSS）min，上限（，上限（CSS）max。 最大給藥間隔（最大給藥間隔（max）和和最大維持劑量最大維持劑量（DM,max）的關(guān)系為：的關(guān)系為：maxmax,min,-KsssseCC)/ln(44. 1)/ln(min,max,21min,max,maxssssssssCCtKCC)(in

33、,max,max,MmssssCCFVD)/(maxmax,MMDD 5.利用血藥濃度調(diào)整給藥方案利用血藥濃度調(diào)整給藥方案 穩(wěn)態(tài)一點法穩(wěn)態(tài)一點法 多次用藥當(dāng)血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)水平時，采一次血多次用藥當(dāng)血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)水平時，采一次血樣測定血藥濃度，樣測定血藥濃度，當(dāng)與目標(biāo)濃度相差較大，當(dāng)與目標(biāo)濃度相差較大，可根可根據(jù)下式對原有的給藥方案進行調(diào)整。據(jù)下式對原有的給藥方案進行調(diào)整。 D= D (C/C) D原劑量原劑量 C目標(biāo)濃度目標(biāo)濃度 D校正劑量校正劑量 C測得濃度測得濃度 使用該公式的條件是，使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關(guān)血藥濃度與劑量成線性關(guān)系。系。 采血必須在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后

34、進行，通常多在采血必須在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后進行，通常多在下一次給藥前下一次給藥前，所測即為，所測即為谷濃度谷濃度。 例：某哮喘病人口服茶堿，每例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時一次，每次小時一次，每次100mg，兩天后在服藥前采血（谷濃度），兩天后在服藥前采血（谷濃度），測測得血藥濃度得血藥濃度4.0g/ml，求該病人的調(diào)整劑量？，求該病人的調(diào)整劑量？ 解：茶堿的解：茶堿的t1/2為為7.7小時，兩天后已達穩(wěn)態(tài)。茶小時，兩天后已達穩(wěn)態(tài)。茶堿的有效濃度最低值一般為堿的有效濃度最低值一般為7g/ml，因此設(shè)，因此設(shè)C=8g/ml，原劑量，原劑量D=1003，測得血藥濃度，測得血藥濃度C4.0g/ml

35、。代入上式得：。代入上式得： D=1003 （8 / 4.0） = 600 mg 若按每日若按每日3次給藥，則每次劑量為次給藥，則每次劑量為200mg。即每。即每次劑量由原次劑量由原100mg，調(diào)整為每次劑量，調(diào)整為每次劑量200mg。 重復(fù)一點法重復(fù)一點法 對于一些藥代動力學(xué)參數(shù)偏離正常值或群體參數(shù)對于一些藥代動力學(xué)參數(shù)偏離正常值或群體參數(shù)較大的病人，往往需要根據(jù)其個體參數(shù)值來設(shè)計較大的病人，往往需要根據(jù)其個體參數(shù)值來設(shè)計給藥方案。給藥方案。 RitschelRitschel在在7070年代末提出了簡便的方法，重復(fù)一年代末提出了簡便的方法，重復(fù)一點法。利用此方法只需采血兩次，即可求算出與點法

36、。利用此方法只需采血兩次，即可求算出與給藥方案相關(guān)的兩個重要參數(shù)，消除速率常數(shù)給藥方案相關(guān)的兩個重要參數(shù)，消除速率常數(shù)(K)(K)和表觀分布容積和表觀分布容積(V)(V)。 具體方法：具體方法：給與病人兩次試驗劑量，每次給藥給與病人兩次試驗劑量，每次給藥后采血一次，采血時間須在消除相的同一時間。后采血一次，采血時間須在消除相的同一時間。準(zhǔn)確測定兩次血樣的濃度，按下述公式求算準(zhǔn)確測定兩次血樣的濃度，按下述公式求算K K和和V V。K=ln(CK=ln(C1 1/(C/(C2 2-C-C1 1)/T)/TV=DeV=De-KT-KT/C/C1 1 其中其中C Cl l和和C C2 2分別為第一次和第二次所測血藥濃度分別為第一次和第二