心血管藥物相互作用與聯(lián)合應(yīng)用

1、心血管藥物相互作用心血管藥物相互作用與聯(lián)合應(yīng)用與聯(lián)合應(yīng)用中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 心血管病研究所心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院阜外心血管病醫(yī)院康連鳴康連鳴 藥物相互作用是指兩種或兩種以上藥物同時作用，或者一定時間內(nèi)先后序貫應(yīng)用時，一種藥物的作用為其它種藥物所干擾，引起藥物的作用和藥效發(fā)生變化，稱為藥物的相互作用。 藥物相互作用概念及發(fā)生情況： 藥物相互作用（drug interaction），廣義上講，藥物相互作用是指同時或相隔一定時間內(nèi)使用兩種或兩種以上藥物，其中一種藥物的作用受另一種藥物的影響。 從狹義上講，通常是指兩種或兩種以上藥物在病人體內(nèi)共同存

2、在時而產(chǎn)生的一種不良影響，可以是藥效降低或失效，也可以是毒性增加，這種不良影響是單獨應(yīng)用一種藥物時所沒有的。 以兩種藥物開始治療的一個明顯的缺點是：即使是小劑量，患者可能服用了一種不必要的藥物。 以兩種藥物開始治療的好處是：（1）通過使用兩種機制不同的藥物，更可能控制病情及其并發(fā)癥（2）聯(lián)合用藥時兩種藥物都可使用較小的劑量，更可能避免副作用（3）有固定的小劑量復(fù)方合劑，可通過一個藥片服用兩種藥，改善了依從性 特殊的藥物種類在某些效果或特殊的患者中會有特殊的藥物種類在某些效果或特殊的患者中會有不同：不同：ACEI在預(yù)防腦卒中方面似乎比-阻滯劑/或常規(guī)治療更有效；特別在左心室肥厚的患者或老年人中噻

3、嗪類利尿劑在預(yù)防充血性心力衰竭方面無論是單用還是聯(lián)合用都比其它藥物更有用ACEI和ARB可延緩糖尿病、非糖尿病、腎病、腎功能惡化的進展ARB逆轉(zhuǎn)左心室肥厚比-阻滯劑更有效在延緩頸動脈粥樣硬化進展方面鈣拮抗劑比利尿劑、-阻滯劑更有效聯(lián)合用藥與藥物相互作用 合理的聯(lián)合用藥可以提高藥物療效、降低毒性反應(yīng)，而不合理的聯(lián)合用藥不僅不能提高藥物的療效，反能引起各種藥物不良反應(yīng)。藥物的相互作用（一）相加作用 是等于各藥單獨應(yīng)用時所產(chǎn)生的作用的總和。如果合并應(yīng)用有相同藥理作用的兩種藥物，其結(jié)果可能相加，藥物的主要作用和副作用均可相加。(如抗高血壓藥物的合理應(yīng)用） （二）增強作用 是藥物合并應(yīng)用的作用大于各藥單

4、獨應(yīng)用所產(chǎn)生的作用的總和。(如雙異丙吡胺與受體阻滯劑合用，兩藥的負性肌力相加，可致竇性心動過緩和傳導(dǎo)阻滯） 將兩種作用相似，但作用部位或作用機制不同的藥物合用時，所產(chǎn)生的作用等于各單藥用的總和，稱為總和作用。（如雙氫氯噻嗪作為基礎(chǔ)降壓藥與其它類降壓藥合用，既可增強各藥的療效，減少各藥的劑量，又能對抗某些藥物引起的水鈉潴留的副作用。） （三）拮抗作用 是指兩藥聯(lián)合應(yīng)用時所產(chǎn)生的效應(yīng)小于單獨應(yīng)用其中一種藥物的效應(yīng)。合用藥物種類與不良發(fā)生率合理藥物種類 用藥人數(shù) 不良反應(yīng) 不良反應(yīng) 人數(shù) 發(fā)生率 05 4009 142 3.5% 610 3861 397 10% 1115 1713 487 28%

5、1620 641 347 54%藥物相互作用的類型（一）藥劑學(xué)的相互作用： 是指藥物合用時由于制劑不合理，可發(fā)生直接的物理或化學(xué)反應(yīng)。此類型作用多發(fā)生于液體制劑。 （如肝素與胺碘酮在注射器內(nèi)混合時5-10分鐘可以出沉淀）（二）藥代動力學(xué)的相互作用： 是指一種藥物使另一種合用的藥物發(fā)生藥物動力學(xué)的改變，從而使后一種藥物的血漿濃度發(fā)生改變。它主要受到藥物解離度、胃排空速度，腸蠕動及胃腸環(huán)境的影響。 酶促和酶抑作用（一）酶促作用： 藥物反復(fù)應(yīng)用時可誘導(dǎo)肝微粒體酶活動增加，使該藥和其它藥物（主要脂溶性藥物）的代謝轉(zhuǎn)化加速，導(dǎo)致藥效減弱，酶促作用多在用藥后2-3周后產(chǎn)生。（二）酶抑作用： 藥物抑制肝微粒

6、體酶活性，使藥效增強，藥物作用時間延長，有可能導(dǎo)致中毒。常見肝微粒酶活動藥物：酶促作用：巴比妥類、乙醇（長期飲用）、苯妥英鈉、利福平、吸煙等酶抑作用：氯酶素、安定（西地泮）、螺內(nèi)酯、紅酶素、華法令等（三）藥效動力學(xué)的相互作用： 主要指影響藥物與受體作用的各種因素，一種藥物可以改變另一種藥物的藥理效應(yīng)，但對該藥的血漿濃度無影響。 受體阻滯劑（一） 名稱：阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾等 主要作用于1 2 受體 聯(lián)合應(yīng)用注意事項：兩種受體阻滯劑不應(yīng)聯(lián)合使用與維拉帕米/地爾硫莘聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)注意其對心肌的抑制作用可能會對增強胰島素/口服降糖藥的作用，而使對血糖的癥狀和體 征(心動加速)被掩蓋或減弱 受

7、體阻滯劑（二） 名稱:卡維地洛、阿羅洛爾（阿爾瑪爾） 作用于、受體聯(lián)合應(yīng)用注意事項：卡維地洛與地高辛全用時，可使地高辛的穩(wěn)態(tài)谷濃度增加16%；在應(yīng)用時應(yīng)加強對地高辛血藥濃度監(jiān)測卡維地洛與強心苷聯(lián)合使用，可能延長房室傳導(dǎo)時間 I類：選擇性作用于L-型通道型 Ia：二氫吡啶類 Ib：地爾硫莘類 Ic：苯烷胺類（維拉帕米） II類：選擇性作用于T、N、P通道等 III類：非選擇性通道藥 鈣拮抗劑（一） 鈣拮抗劑（二）二氫比啶類鈣通道拮抗劑 具有抑制鈣離子內(nèi)流的作用，能直接松馳血管平滑肌，擴張冠狀動脈，擴張周圍小動脈、降低外周管血管阻力 與其它降壓藥合用，可增加降壓效果 與地高辛或茶堿同時使用，會增加

8、地高辛或茶堿血藥濃度。 鈣拮抗劑（三）非二氫比啶類鈣通道拮抗劑（地爾硫莘、維拉帕米）與受體阻滯劑合用有發(fā)生/加重房室傳導(dǎo)阻滯的可能與地高辛合用，可增加地高辛血濃度在伴有心力衰竭的情況下，應(yīng)避免與受體阻滯劑合用 利尿劑（一） 噻嗪類利尿劑：作用于腎臟遠曲小管近端及髓袢升支粗段；抑制腎小管對鈉、氯及水的重吸收使鈉、氯及尿量排出增多袢利尿劑：作用髓袢升支粗段、影響鈉、氯主動轉(zhuǎn)運，抑制其吸收保鉀利尿劑：作用于腎遠曲小管和集合管的皮質(zhì)段上皮細胞與醛固酮競爭結(jié)合醛固酮受體，促進鉀、鈉交換，使鈉排出增多，引起利尿作用 利尿劑（二） 噻嗪類利尿劑與腎上腺皮質(zhì)激素合用，可使血鉀降低噻嗪類利尿劑可增加洋地黃對心肌

9、的毒性反應(yīng)噻嗪類利尿劑與口服抗凝劑合用時，抗凝的作用會減低 利尿劑（三） 噻嗪類利尿劑與受體阻滯劑合用時，對血脂、血糖、尿酸的影響增強噻嗪類利尿劑與消炎痛配伍時，其排鈉、排鉀作用減弱，易出現(xiàn)鈉潴留噻嗪類利尿劑可使奎尼丁的離解度下降，腎小管重吸收增加，排泄減慢，血藥濃度增加，易導(dǎo)致心律失常 利尿劑（四） 噻嗪類/速尿可導(dǎo)致高尿酸血癥而誘發(fā)痛風(fēng)與有腎毒性作用的抗生素（如慶大霉素）合用時可加劇腎毒性及耳毒性的危險與胺碘酮、奎尼丁、索他洛爾合用時，易引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)室速與茶堿等藥物合用，可使茶堿的半衰期延長藥名 結(jié)合基團 前體藥 達峰時間 半衰期 主要清除器官 （h） （h）第一代ACEI 硫基-SH 卡

10、托普利 是 1h 12h 腎第二代ACEI 羧基-COO 依那普利 是 11h 61%經(jīng)尿、 33%經(jīng)糞便苯那普利 是 0.5 0.7h 17.3 腎和膽汁培多普利 是 3 4h 25h 腎喹那普利 是 2h 3h 腎血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（一）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（一）ACEI的分類和藥理學(xué)特性藥名 結(jié)合基團 前體藥 達峰時間 半衰期 主要清除器官 （h） （h）賴諾普利 不是 68h 12h 30經(jīng)尿， 60%由糞便西拉普利 是 2h 9h 腎雷米普利 是 1h 17h 60%經(jīng)尿、 40%經(jīng)糞便咪達普利 是 2h 8h 腎第三代ACEI 膦酸基-POO 福辛普利 是 3h 11.5h

11、腎續(xù)表 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（二） 與其它降壓藥合用能進一步增加降壓效果 在與保鉀利尿劑或補鉀劑合用時，注意血鉀的監(jiān)測 血管緊張素II受體拮抗劑 血管緊張素受體拮抗劑的藥動學(xué)特性 前體藥物 拮抗方式 生物利用度 蛋白結(jié)合率 （%） （%）氯沙坦 是 競爭性 33 98.7纈沙坦 不是 競爭性 25 95坎地沙坦 是 非競爭性 3456 99.5伊貝沙坦 是 非競爭性 6080 90依普沙坦 是 競爭性 1315 98替米沙坦 是 非競爭性 3060 98 主要清除途徑 半衰期 可用劑型 推薦的起始劑量 （h） (mg) (mg)氯沙坦 膽汁70% 2 25，50 2550纈沙坦 膽汁70%

12、6 80，160 80 坎地沙坦 腎60% 6 80，160 80 伊貝沙坦 膽汁75% 1115 75，150，300 150依普沙坦 腎臟90% 57 200，300，400 400 替米沙坦 糞便 97 % 24 40，80 40續(xù)表不同種類抗高血壓藥可能的聯(lián)用方式利尿劑AT1受體阻滯劑-阻滯劑-阻滯劑ACEI鈣拮抗劑以下所示的兩種藥物的搭配是有效且能良好的耐受：利尿劑和-阻滯劑利尿劑和ACEI/ARB鈣拮抗劑（雙氫吡啶類）和-阻滯劑鈣拮抗劑和ACEI/ARB鈣拮抗劑和利尿劑-阻滯劑和-阻滯劑 正性肌力藥（一）洋地黃毒苷的作用機制其正性肌力作用是由于Na+-K+ATP酶的抑制；阻抑Na+和K+的主動轉(zhuǎn)運，鈉泵失活，使細胞內(nèi)Na+增加， K+減少，細胞內(nèi)Na+-Ca2+交換增多。細胞內(nèi)Ca2+增加，從而產(chǎn)生正性肌力作用。降低竇房結(jié)的自律性，使房室結(jié)傳導(dǎo)時間和不應(yīng)期延長。作用自主神經(jīng)系統(tǒng)，具有擬迷走和擬交感神經(jīng)作用。 正性肌力藥（二）與利